Krooniline lümfoleukeemia (krooniline lümfotsütaarne leukeemia)

Läänes kõige levinum leukeemia tüüp on krooniline lümfotsütaarne leukeemia, mida iseloomustavad küpsed, ebanormaalsed neoplastilised lümfotsüüdid, millel on ebanormaalselt pikk eluiga. Leukeemilist infiltratsiooni on näha luuüdis, põrnas ja lümfisõlmedes.

Sümptomid võivad puududa või hõlmata lümfadenopaatiat, splenomegaaliat, hepatomegaaliat ja aneemiast tingitud mittespetsiifilisi sümptomeid (väsimus, halb enesetunne). Diagnoos põhineb perifeerse vere äigepreparaadil ja luuüdi aspiraadil. Ravi ei alustata enne sümptomite tekkimist ning selle eesmärk on pikendada elulemust ja vähendada sümptomeid. Ravi hõlmab klorambutsiili või fludarabiini, prednisolooni, tsüklofosfamiidi ja/või doksorubitsiini. Üha enam kasutatakse monoklonaalseid antikehi, nagu alemtuzumab ja rituksimab. Palliatiivset kiiritusravi kasutatakse patsientidel, kellel lümfadenopaatia või splenomegaalia kahjustab teiste organite funktsiooni.

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia esinemissagedus suureneb vanusega; 75% kõigist juhtudest diagnoositakse üle 60-aastastel patsientidel. Haigus on meestel kaks korda sagedasem. Kuigi haiguse põhjus on teadmata, on mõnel juhul haiguse perekondlik anamnees. Krooniline lümfotsütaarne leukeemia on Jaapanis ja Hiinas haruldane ning esinemissagedus ei näi olevat suurenenud ka Ameerika Ühendriikides elavate välismaalaste seas, mis viitab geneetilisele tegurile. Krooniline lümfotsütaarne leukeemia on levinud Ida-Euroopa juutide seas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia patofüsioloogia

Ligikaudu 98% juhtudest toimub CD4 ⁺ B-rakkude pahaloomuline transformatsioon, mille käigus lümfotsüüdid esialgu akumuleeruvad luuüdis ja levivad seejärel lümfisõlmedesse ja teistesse lümfoidkoesse, mis lõpuks viib splenomegaalia ja hepatomegaalia tekkeni. Haiguse progresseerumisel viib ebanormaalne vereloome aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia ja immunoglobuliinide sünteesi vähenemiseni. Paljudel patsientidel tekib hüpogammaglobulineemia ja antikehade moodustumise häire, mis võib olla tingitud T-supressorite suurenenud aktiivsusest. Patsientidel on suurenenud eelsoodumus autoimmuunhaiguste, näiteks autoimmuunse hemolüütilise aneemia (tavaliselt Coombsi-positiivne) või trombotsütopeenia tekkeks, ning veidi suurenenud risk teiste onkoloogiliste haiguste tekkeks.

2-3% juhtudest areneb T-raku tüüpi klonaalne laienemine ja isegi selle rühma sees eristatakse mitmeid alatüüpe (näiteks suured granuleeritud lümfotsüüdid tsütopeeniaga). Lisaks hõlmab krooniline lümfotsütaarne leukeemia ka teisi kroonilisi leukemoidseid patoloogiaid: prolümfotsütaarne leukeemia, naha T-rakulise lümfoomi leukeemiline faas (Sezary sündroom), karvrakkude leukeemia ja lümfomatoosne leukeemia (leukeemilised muutused laialt levinud pahaloomulise lümfoomi korral). Nende alatüüpide eristamine tüüpilisest kroonilisest lümfotsütaarsest leukeemiast ei ole tavaliselt keeruline.

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia sümptomid

Haiguse algus on tavaliselt asümptomaatiline; krooniline lümfotsütaarne leukeemia diagnoositakse sageli juhuslikult tavapäraste vereanalüüside või asümptomaatilise lümfadenopaatia uuringute käigus. Spetsiifilised sümptomid tavaliselt puuduvad, patsiendid kurdavad nõrkust, isutust, kaalulangust, õhupuudust pingutusel, täiskõhutunnet maos (koos põrna suurenemisega). Üldine lümfadenopaatia, kerge kuni mõõdukas hepatomegaalia ja splenomegaalia avastatakse tavaliselt uuringu käigus. Haiguse progresseerumisel tekib kahvatus aneemia tekke tõttu. Naha infiltratsioon, makulopapuloosne või difuusne, on tavaliselt täheldatav T-rakulise kroonilise lümfotsütaarse leukeemia korral. Hüpogammaglobulineemia ja granulotsütopeenia kroonilise lümfotsütaarse leukeemia hilisemas staadiumis võivad soodustada bakteriaalsete, viiruslike või seeninfektsioonide, eriti kopsupõletiku teket. Sageli tekib vöötohatis, mille levik on tavaliselt dermatomaalne.

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia kliiniline staadium

Klassifikatsioon ja etapp

Kirjeldus

Rai

0. etapp	Absoluutne lümfotsütoos veres > 10 000/μl ja 30% luuüdis (nõutav I-IV staadiumi korral)
I etapp	Lisaks suurenenud lümfisõlmed
II etapp	Lisaks hepatomegaaliale või splenomegaaliale
III etapp	Lisaks aneemia hemoglobiiniga < 110 g/l
IV etapp	Lisaks trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga <100 000/µl

Binet

A-etapp	Absoluutne lümfotsütoos veres > 10 000/μl ja 30% luuüdis; hemoglobiin 100 g/l, trombotsüüdid > 100 000/μl, < 2 kaasatud kahjustust
B-etapp	Nagu A-staadiumis, aga 3–5 kaasatud kahjustust
C-etapp	Nagu A- või B-staadiumis, aga trombotsüüte < 100 000/µL

Mõjutatud piirkonnad: kael, kaenlaalused, kubemepiirkond, maks, põrn, lümfisõlmed.

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia diagnoosimine

Kroonilist lümfotsütaarset leukeemiat kinnitatakse perifeerse vere ja luuüdi määrdproovide uuringuga; diagnostilisteks kriteeriumideks on pikaajaline perifeerse vere absoluutne lümfotsütoos (> 5000/μl) ja lümfotsüütide arvu suurenemine luuüdis (> 30%). Diferentsiaaldiagnoos tehakse immunofenotüüpimise abil. Muude diagnostiliste tunnuste hulka kuuluvad hüpogammaglobulineemia (< 15% juhtudest), harvemini laktaatdehüdrogenaasi taseme tõus. Mõõdukat aneemiat (tavaliselt immunohemolüütilist) ja/või trombotsütopeeniat täheldatakse 10% juhtudest. 2–4% juhtudest võib leukeemiarakkude pinnal esineda monoklonaalset seerumi immunoglobuliini.

Kliinilist staadiumi määramist kasutatakse prognoosimiseks ja raviks. Kõige levinumad staadiumisüsteemid on Rai ja Binet' süsteemid, mis põhinevad peamiselt hematoloogilistel muutustel ja kahjustuse mahul.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia ravi

Spetsiifiline ravi hõlmab keemiaravi, glükokortikoide, monoklonaalseid antikehi ja kiiritusravi. Need ained võivad leevendada sümptomeid, kuid ei ole näidanud, et need parandaksid elulemust. Üleravimine on ohtlikum kui alaravimine.

Keemiaravi

Keemiaravi manustatakse vastusena haigussümptomite tekkele, sealhulgas süsteemsed sümptomid (palavik, öine higistamine, tugev nõrkus, kaalulangus), märkimisväärne hepatomegaalia, splenomegaalia ja/või lümfadenopaatia; lümfotsütoos üle 100 000/μl; aneemia, neutropeenia ja/või trombotsütopeeniaga seotud infektsioonid. Alküülivad ained, eriti klorambutsiil üksi või kombinatsioonis glükokortikoididega, on pikka aega olnud B-rakulise kroonilise lümfotsütaarse leukeemia peamiseks ravimeetodiks, kuid fludarabiin on efektiivsem. See tagab pikema remissiooniperioodi kui teised ained, kuigi elulemuse suurenemist ei ole tõestatud. Interferoon a, deoksükoformütsiin ja 2-klorodeoksüadenosiin on osutunud karvrakkude leukeemia ravis väga efektiivseks. Prolümfotsütaarse leukeemia ja lümfomatoosse leukeemiaga patsiendid vajavad tavaliselt kombineeritud keemiaravi raviskeeme ja neil on sageli ainult osaline ravivastus.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glükokortikoidravi

Immunohemolüütiline aneemia ja trombotsütopeenia on glükokortikoidravi näidustused. Prednisoloon 1 mg/kg suukaudselt üks kord päevas dissemineerunud kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidele põhjustab mõnikord dramaatilist ja kiiret paranemist, kuigi toime kestus on sageli lühike. Ainevahetuslikud tüsistused ning infektsioonide sageduse ja raskusastme suurenemine nõuavad ettevaatusabinõusid prednisolooni pikaajalisel kasutamisel. Prednisoloon koos fludarabiiniga suurendab Pneumocystis jiroveci (varem P. carinii) ja Listeria põhjustatud infektsioonide riski.

Monoklonaalsete antikehade ravi

Rituksimab on esimene monoklonaalne antikeha, mida on edukalt kasutatud lümfoidsete pahaloomuliste kasvajate raviks. Osaline ravivastuse määr kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel on standardannuste korral 10–15%. Varem ravimata patsientidel on ravivastuse määr 75% ja täielik remissioon 20%. Varem ravimata patsientidel, kes ei ole fludarabiinile allunud, on alemtuzumabi ravivastuse määr 75% ja varem ravimata patsientidel 75–80%. Immuunsupressiooniga seotud probleemid on alemtuzumabi puhul sagedasemad kui rituksimabi puhul. Rituksimabi kasutatakse kombinatsioonis fludarabiiniga või fludarabiini ja tsüklofosfamiidiga; need kombinatsioonid suurendavad oluliselt täieliku remissiooni määra nii varem ravitud kui ka ravi mittesaanud patsientidel. Praegu kasutatakse alemtuzumabi kombinatsioonis rituksimabi ja keemiaraviga minimaalse jääkhaiguse raviks, mis viib leukeemiliste rakkude luuüdi infiltratsiooni tõhusa kõrvaldamiseni. Alemtuzumabi kasutamisel tekib tsütomegaloviiruse ja teiste oportunistlike infektsioonide taasaktiveerumine.

Kiiritusravi

Haigussümptomite lühiajaliseks leevendamiseks saab lümfadenopaatiaga piirkondade, maksa ja põrna raviks kasutada lokaalset kiiritusravi. Mõnikord on efektiivne ka väikese doosiga kogu keha kiiritamine.

Kroonilise lümfotsütaarse leukeemia prognoos

B-rakulise kroonilise lümfotsütaarse leukeemia või selle tüsistustega patsientide keskmine elulemus on ligikaudu 7–10 aastat. Ravimata elulemus 0. ja II. staadiumi diagnoosimise ajal patsientidel on 5–20 aastat. III või IV staadiumi patsiendid surevad 3–4 aasta jooksul pärast diagnoosi. Luuüdi puudulikkuse progresseerumisega kaasneb tavaliselt lühike eluiga. Kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga patsientidel on suur risk sekundaarsete vähivormide, eriti nahavähi tekkeks.

Vaatamata kroonilise lümfotsütaarse leukeemia progresseerumisele jäävad mõned patsiendid mitu aastat asümptomaatiliseks; ravi ei ole näidustatud enne, kui haigus progresseerub või sümptomid tekivad. Ravi ei ole tavaliselt saavutatav ning ravi eesmärk on leevendada sümptomeid ja pikendada elulemust. Toetav ravi hõlmab punaste vereliblede või erütropoetiini ülekannet aneemia korral; trombotsüütide ülekannet trombotsütopeeniast tingitud verejooksu korral; ja antimikroobseid aineid bakteriaalsete, seen- või viirusinfektsioonide korral. Kuna neutropeenia ja agammaglobulineemia vähendavad peremeesorganismi kaitsevõimet bakterite vastu, peab antibiootikumravi olema bakteritsiidne. Hüpogammaglobulineemia ja korduvate või refraktaarsete infektsioonidega patsientidel või profülaktiliselt, kui 6 kuu jooksul tekib rohkem kui kaks rasket infektsiooni, tuleks kaaluda terapeutilisi immunoglobuliini infusioone.