Krooniline müeloleukeemia

Krooniline müeloidne leukeemia (krooniline granulotsütaarne leukeemia, krooniline müeloidne leukeemia, krooniline müeloidleukeemia) tekib siis, kui pluripotentsete tüvirakkude pahaloomulise transformatsiooni ja klonaalse müeloproliferatsiooni tagajärjel algab ebaküpsete granulotsüütide märkimisväärne hüperproduktsioon.

Haigus on esialgu asümptomaatiline. Kroonilise müeloidse leukeemia progresseerumine kulgeb latentselt mittespetsiifilise, "healoomulise" staadiumiga (halb enesetunne, isutus, kaalulangus), liikudes järk-järgult kiirendusfaasi ja kriisi, kus esinevad haiguse väljendunumad sümptomid, nagu splenomegaalia, kahvatus, verejooks, kalduvus nahaalustele verejooksudele, palavik, lümfadenopaatia ja naha muutused. Diagnoosi seadmiseks on vaja uurida perifeerse vere äigepreparaati, luuüdi aspiratsiooni ja määrata Philadelphia kromosoom. Imatiniibi kasutamine on oluliselt parandanud ravivastust ja patsientide elulemust. Praegu uuritakse imatiniibi võimet põhjustada tervenemist. Raviks kasutatakse ka müelosupressiivseid ravimeid (nt hüdroksüuurea), tüvirakkude siirdamist ja interferoon a-d.

Krooniline müeloidne leukeemia moodustab ligikaudu 15% kõigist täiskasvanute leukeemiatest. See esineb igas vanuses, kuid harva enne 10. eluaastat, diagnoosimise mediaanvanus on 45–55 aastat. See on võrdselt levinud nii meestel kui ka naistel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia patofüsioloogia

Enamik kroonilise müeloidse leukeemia juhtumeid on ilmselt põhjustatud translokatsioonist, mida tuntakse Philadelphia kromosoomina ja mida leidub 95%-l patsientidest. See on retsiprookne translokatsioon t(9;22), mille puhul osa 9. kromosoomist, mis sisaldab c-abl onkogeeni, translokeeritakse 22. kromosoomi ja sulandub BCR geeniga. Sulandunud ABL-BCR geen mängib olulist rolli kroonilise müeloidse leukeemia patogeneesis ja selle tulemuseks on spetsiifilise türosiinkinaasi tootmine. Krooniline müeloidne leukeemia tekib granulotsüütide hüperproduktsioonist ebanormaalse pluripotentse hematopoeetilise raku poolt, algul luuüdis ja seejärel ekstramedullaarselt (nt maksas, põrnas). Kuigi granulotsüütide tootmine on domineeriv, hõlmab neoplastiline kloon ka erütrotsüüte, megakarüotsüüte, monotsüüte ja isegi mõningaid T- ja B-lümfotsüüte. Normaalsed tüvirakud säilivad ja võivad olla aktiivsed pärast kroonilise müeloidse leukeemia klooni ravimiga inhibeerimist.

Krooniline müeloidne leukeemia avaldub esialgu inaktiivse kroonilise faasina, mis võib kesta mitu kuud kuni mitu aastat. Mõnel juhul tekib seejärel aktseleratsioonifaas, mis avaldub ravi ebaefektiivsuses, süveneva aneemia ja progresseeruva trombotsütopeenia vormis, millele järgneb terminaalne faas, blastne kriis, kui blastse kasvaja rakud arenevad ekstramedullaarsetes piirkondades (nt luudes, kesknärvisüsteemis, lümfisõlmedes, nahas). Haiguse progresseerumine, nagu ka ägeda leukeemia korral, viib tüsistuste, sealhulgas sepsise ja hemorraagia kiire arenguni. Mõnedel patsientidel läheb krooniline faas otse üle blastse kriisi faasi.

Kroonilise müeloidse leukeemia sümptomid

Haigus on alguses sageli salakaval, järk-järgult arenevad mittespetsiifilised sümptomid (nt väsimus, nõrkus, isutus, kaalulangus, palavik, öine higistamine, täiskõhutunne), mis võivad ajendada uuringuid tegema. Kahvatus, verejooks, kergesti tekkivad nahaalused verejooksud ja lümfadenopaatia ei ole haiguse alguses tüüpilised, kuid mõõdukas kuni raske splenomegaalia on sage (esineb 60–70% patsientidest). Haiguse progresseerumisel võib splenomegaalia süveneda, tekkida kahvatus ja verejooks. Palavik, märgatav lümfadenopaatia ja nahalööve on pahaendelised eelkäijad.

Kroonilise müeloidse leukeemia diagnoosimine

Kroonilist müeloidset leukeemiat diagnoositakse sageli juhuslikult või splenomegaalia uurimise käigus saadud täieliku vereanalüüsi põhjal. Granulotsüütide arv on kõrgenenud, tavaliselt asümptomaatilistel patsientidel alla 50 000/μL ja sümptomaatilistel patsientidel 200 000–1 000 000/μL; trombotsüütide arv on normaalne või veidi kõrgenenud; hemoglobiini tase on tavaliselt üle 100 g/L.

Perifeerse vere äigepreparaat võib aidata eristada kroonilist müeloidleukeemiat teiste etioloogiate leukotsütoosist. Kroonilise müeloidleukeemia korral näitab äigepreparaat valdavalt ebaküpseid granulotsüüte, absoluutset eosinofiiliat ja basofiiliat, kuigi patsientidel, kelle leukotsüütide arv on alla 50 000/μl, võib ebaküpsete granulotsüütide arv olla väike. Müelofibroosiga patsientidel kaasneb leukotsütoosiga tavaliselt tuumaliste punaste vereliblede, pisarakujulise punaste vereliblede, aneemia ja trombotsütopeenia olemasolu. Vähi või infektsioonide põhjustatud leukemoidsete müeloidsete reaktsioonidega kaasneb harva absoluutne eosinofiilia ja basofiilia.

Aluselise fosfataasi tase on kroonilise müeloidleukeemia korral tavaliselt madal ja leukemoidsete reaktsioonide korral kõrgenenud. Karüotüübi, rakkude arvu (tavaliselt kõrgenenud) ja müelofibroosi ulatuse hindamiseks tuleks teha luuüdi uuring.

Diagnoosi kinnitab Ph-kromosoomi tuvastamine tsütogeneetilise või molekulaarse analüüsi abil, kuigi see puudub 5% patsientidest.

Kiirendusfaasis tekivad tavaliselt aneemia ja trombotsütopeenia. Basofiilide tase võib suureneda ja granulotsüütide küpsemine võib olla häiritud. Ebaküpsete rakkude osakaal ja leukotsüütide aluselise fosfataasi tase suurenevad. Luuüdis võib tekkida müelofibroos ja mikroskoopial võib näha sideroblaste. Neoplastilise klooni evolutsiooniga võib kaasneda uute ebanormaalsete karüotüüpide teke, sageli tuvastatakse täiendav 8. kromosoom või 17. isokromosoom.

Edasine progresseerumine võib viia blastkriisi tekkeni, mille käigus tekivad müeloblastid (60% patsientidest), lümfoblastid (30%) ja megakarüoblastid (10%). Täiendavaid kromosomaalseid kõrvalekaldeid avastatakse 80% patsientidest.

[ 6 ], [ 7 ]

Kroonilise müeloidse leukeemia ravi

Välja arvatud mõned juhud, kus tüvirakkude siirdamine on edukas, ei ole ravi küll tervendav, kuid imatiniibiga võib elulemust pikendada.

Imatiniib inhibeerib spetsiifilist türosiinkinaasi, mida sünteesib BCR-ABL geen. Ravim on väga efektiivne täieliku kliinilise ja tsütogeneetilise remissiooni saavutamisel Ph-positiivse kroonilise müeloidse leukeemia korral ning on efektiivsem kui teised raviskeemid (nt interferoon ± tsütosiinarabinosiid). Imatiniib on parem ka teistest ravimeetoditest aktseleratsioonifaasis ja blastses kriisis. Kemoteraapia kombinatsioonid imatiniibiga blastses kriisis on iseloomulikud suuremale ravivastusele kui iga ravimeetodi eraldi kasutamisel. Ravi on suurepäraselt talutav. Täieliku remissiooni pikk kestus imatiniibiraviga lubab meil loota selle haiguse ravimise võimalusele.

Vanemaid keemiaravi raviskeeme kasutatakse BCR-ABL-negatiivsete patsientide raviks, kellel tekkis pärast imatiniibiravi retsidiiv, ja patsientide puhul, kellel on võimlemishäire. Ravi alustaladeks on busulfaan, hüdroksüuurea ja interferoon. Hüdroksüuurea ravi on kõige lihtsamini jälgitav ja sellel on vähe kõrvaltoimeid. Algannus on tavaliselt 500 kuni 1000 mg suu kaudu kaks korda päevas. Täielikku vereanalüüsi jälgitakse iga 1 või 2 nädala järel ja annust kohandatakse vastavalt. Busulfaan põhjustab sageli ettearvamatut süsteemset müelosupressiooni ja interferoon põhjustab gripilaadset sündroomi, mida patsiendid sageli halvasti taluvad. Nende ravimite peamised eelised on splenomegaalia ja adenopatia vähenemine ning kasvajakoormuse kontrollimine, mis viib massiivse kasvajalüüsi ja podagra tõenäosuse vähenemiseni. Ükski neist ravimitest ei suurenda keskmist elulemust üle 1 aasta võrreldes ravimata patsientidega. Seega on sümptomite leevendamine ravi peamine eesmärk ja ravi ei jätkata olulise toksilisuse korral.

Kuigi põrna kiiritamist kasutatakse harva, võib see olla kasulik ravile allumatu kroonilise müeloidleukeemia korral või haiguse lõppstaadiumis raske splenomegaaliaga patsientidel. Koguannus on tavaliselt vahemikus 6–10 Gy, jagatuna 0,25–2 Gy päevasteks osadeks. Ravi tuleb alustada väga väikeste annustega ja hoolikalt jälgida leukotsüütide arvu. Efektiivsus on tavaliselt madal.

Splenektoomia võib leevendada ebamugavustunnet kõhus, vähendada trombotsütopeeniat ja vähendada vereülekannete vajadust, kui splenomegaaliat ei saa keemiaravi või kiiritusraviga kontrolli all hoida. Splenektoomial on oluline roll kroonilise müeloidleukeemia kroonilises faasis.

Kroonilise müeloidse leukeemia prognoos

Enne imatiniibi suri 5–10% patsientidest 2 aasta jooksul pärast diagnoosi; 10–15% patsientidest suri igal järgneval aastal. Keskmine elulemus oli 4–7 aastat. Enamik patsiente sureb blastse kriisi või aktseleratsioonifaasi ajal. Keskmine elulemus pärast blastset kriisi on 3–6 kuud, kuid remissiooni saavutamisel võib see pikeneda 12 kuuni.

Ph-negatiivsel kroonilisel müeloidleukeemial ja kroonilisel müeloidleukeemial on ebasoodsam prognoos kui Ph-positiivsel kroonilisel müeloidleukeemial. Nende kliinilised tunnused on sarnased müelodüsplastilise sündroomiga.