Zidovudin

Zidovudiin on otsese toimega viirusevastane ravim, mis kuulub nukleotiid- ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite rühma.

Näidustused Zidovudina

Näidustatud kombinatsioonraviks teiste HIV-ravis kasutatavate retroviirusevastaste ravimitega täiskasvanutel ja lastel.

Seda kasutatakse ka raseda naise HIV-positiivse testi korral (14+ nädalal) – patoloogia lootele ülekandumise vältimiseks ja haiguse esmase ennetamise tagamiseks vastsündinul.

[ 1 ]

Vabastav vorm

Saadaval 100 või 250 mg kapslitena. Blisterpakend sisaldab 10 kapslit. Pakend sisaldab 10 riba (kapsli maht 100 mg) või 4 riba (kapsli maht 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodünaamika

Zidovudiin on viiruse DNA replikatsiooniprotsesside selektiivne inhibiitor.

Pärast rakku sisenemist (nakatunud või kahjustamata) selliste elementide nagu tümidülaatkinaas ja tümidiinkinaas, aga ka mittespetsiifilise kinaasi osalusel toimub fosforüülimise protsess, mille tulemusel moodustuvad nii mono- kui ka di- ja trifosfaatühendid.

Zidovudiintrifosfaat on viirusliku pöördtranskriptaasi substraat. See mõjutab kaudselt viirusliku DNA moodustumist zidovudiini DNA kandja maatriksis. Aine struktuur sarnaneb tümidiintrifosfaadiga ja konkureerib selle ensüümiga sünteesis. See komponent integreerub viirusliku DNA proviiruse ahelasse, blokeerides seeläbi selle edasist kasvu. Samuti suurendab see T4-rakkude arvu ja tugevdab organismi immuunvastust nakkusprotsessidele.

Zidovudiini inhibeeriv toime HIV pöördtranskriptaasi suhtes on ligikaudu 100–300 korda suurem kui selle inhibeeriv toime inimese DNA polümeraasi suhtes.

In vitro testid on näidanud, et kolme ravimi nukleosiidanaloogide kombinatsiooni või kahe nukleosiidanaloogi kombinatsioon koos proteaasi inhibiitoriga on HIV-i põhjustatud tsütopaatiliste omaduste pärssimisel efektiivsem kui monoteraapia või kahe ravimi kombinatsioon.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokineetika

Toimeaine imendub seedetraktist hästi, biosaadavus on 60–70%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon pärast 5 mg/kg kapsli võtmist iga 4 tunni järel on 1,9 μg/l. Ravimi maksimaalse seerumikontsentratsiooni saavutamiseks kulub 0,5–1,5 tundi.

Aine läbib BBB-d ja selle keskmised väärtused tserebrospinaalvedelikus moodustavad ligikaudu 24% plasmakontsentratsioonist. See läbib ka platsentat ning seda on täheldatud loote veres ja lootevees. Valkudega süntees on 30–38%.

Glükuroonhappega konjugeerimise protsess toimub maksas. Peamine lagunemisprodukt on 5-glükuronüülasidotümidiin, mis eritub neerude kaudu ja millel puuduvad viirusevastased omadused. Zidovudiin eritub neerude kaudu - 30% ainest eritub muutumatul kujul ja veel 50–80% glükuroniidide kujul.

Toimeaine poolväärtusaeg seerumist terve neerufunktsiooni korral on umbes 1 tund (täiskasvanutel) ja neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) 1,4–2,9 tundi. 2 nädala/13-aastastel lastel on see periood umbes 1–1,8 tundi ja 13–14-aastastel noorukitel umbes 3 tundi. Vastsündinutel, kelle emad seda ravimit võtsid, on see arv umbes 13 tundi.

Ravim ei akumuleeru organismis. Maksapuudulikkuse või tsirroosiga inimestel võib akumuleerumine toimuda glükuroonhappe sünteesiprotsessi intensiivsuse vähenemise tõttu. Neerupuudulikkusega patsientidel võivad akumuleeruda lagunemisproduktid (glükuroonhappe konjugaadid), mis suurendab toksilise toime tekkimise tõenäosust.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Annustamine ja manustamine

Ravikuuri peaks jälgima HIV-ravis kogenud arst.

Lapsed, kes kaaluvad üle 30 kg, nagu ka täiskasvanud, peavad võtma 500–600 mg (kahes annuses) ravimit päevas. Ravimit tuleb kombineerida teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Ravimi kogu annuse manustamiseks tuleb kapsel tervelt alla neelata, ilma närimise või avamiseta. Kui patsient ei suuda tervet kapslit alla neelata, võib selle avada ja seejärel sisu toidu või vedelikuga segada (see osa tuleb kohe pärast kapsli avamist ära süüa/juua).

Lastele kaaluga 21–30 kg on annus 200 mg kaks korda päevas (ka kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega).

14–21 kg kaaluvatele lastele on annus 100 mg hommikul ja seejärel 200 mg enne magamaminekut.

8–14 kg kaaluvatele lastele on ette nähtud 100 mg ravimit kaks korda päevas.

Alla 8 kg kaaluvatele lastele, kes ei suuda tervet kapslit alla neelata, määratakse ravim suukaudse lahuse kujul.

Viiruse ülekandumise vältimiseks emalt lootele - rasedatele (üle 14 nädala) on päevane annus 500 mg (100 mg 5 korda päevas) ravimit suu kaudu (ravi selles režiimis kestab kuni sünnituseni). Sünnituse ajal manustatakse zidovudiini infusioonilahuse kujul kiirusega 2 mg/kg 1 tunni jooksul ja seejärel kiirusega 1 mg/kg/tunnis kogu aeg kuni nabanööri läbilõikamise hetkeni.

Vastsündinutele määratakse ravim suukaudse lahusena koguses 2 mg/kg iga 6 tunni järel (alustatakse 12 tundi pärast sündi ja jätkatakse kuni lapse 6. elunädalani). Kui ravimi suukaudne manustamine on võimatu, manustatakse lapsele poole tunni jooksul intravenoosselt infusioonilahust - 1,5 mg/kg iga 6 tunni järel.

Kui keisrilõige on planeeritud, tuleb infusioon alustada 4 tundi enne operatsiooni. Kui algab valesünnitus, tuleb ravimi infusioon lõpetada.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Kasutamine Zidovudina raseduse ajal

On näidatud, et ravim on võimeline tungima läbi inimese platsenta. Kuna zidovudiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud teave, on seda lubatud võtta raseduse ajal kuni 14 nädalat ainult siis, kui potentsiaalne kasu naisele kaalub üles lootele tekkivate kahjulike mõjude tõenäosuse.

On teateid mõõdukast mööduvast seerumi laktaaditaseme tõusust. See võib olla tingitud mitokondriaalsest düsfunktsioonist, mis tekib imikutel ja vastsündinutel, kes on emakas või sündides kokku puutunud nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Selle leiu kliinilise olulisuse kohta aga andmed puuduvad.

Samuti on üksikuid andmeid arengupeetuse ja mitmesuguste neuroloogiliste patoloogiate kohta. Siiski ei ole kindlaks tehtud seost nende häirete ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite toime vahel emakasisese arengu või sünnituse ajal. See teave ei mõjuta praeguseid soovitusi retroviirusevastaste ravimite kasutamiseks rasedatel naistel (HIV-nakkuse vertikaalse ülekande vältimiseks).

Vastunäidustused

Ravimi vastunäidustuste hulgas:

• ülitundlikkus zidovudiini või ravimi teiste komponentide suhtes;
• liiga madal neutrofiilide arv (alla 0,75 x 109/l) või ebanormaalselt madal hemoglobiinisisaldus veres (alla 7,5 g/dl või 4,65 mmol/l);
• hüperbilirubineemia esinemine vastsündinul, mis nõuab lisaks fototeraapiale ka muid ravimeetodeid või kui transaminaaside tase tõuseb normist 5+ korda.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kõrvalmõjud Zidovudina

Ravimi kasutamise tulemusena võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:

• kardiovaskulaarsüsteem: valu rinnus, tugev südamelöök ja kardiomüopaatia areng;
• lümfi- ja vereloomesüsteemi organid: trombotsütopeenia, leukopeenia, neutro- või pantsütopeenia (luuüdi hüpoplaasiaga) teke;
• Närvisüsteemi organid: pearinglus koos peavaludega, unisustunne või vastupidi, unetus, vaimse aktiivsuse halvenemine, krampide teke, paresteesia või treemor. Lisaks võivad esineda hallutsinatsioonid, segasus, psühhomotoorne agitatsioon ja diktsioon, entsefalopaatia või ataksia teke, samuti kooma;
• vaimsed häired: depressiooni või ärevuse teke;
• rinnaku organid koos mediastiinumi ja hingamissüsteemiga: köha või õhupuuduse ilmnemine;
• Seedetrakti organid: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine ja puhitus. Lisaks võivad esineda düspeptilised sümptomid, suu limaskesta pigmentatsioon, neelamisprobleemid, maitsetundlikkuse häired ja gastriidi või pankreatiidi teke.
• seedesüsteemi organid: maksaensüümide aktiivsuse mööduv suurenemine, kollatõbi, hüperbilirubineemia, hepatiit ja ka maksafunktsiooni häired (näiteks raske hepatomegaalia koos steatoosiga);
• kuseteede organid: kreatiniini ja uurea kontsentratsiooni suurenemine veres ning lisaks suurenenud urineerimine;
• lihasluukonna ja sidekoe kahjustused: müopaatia või müalgia teke;
• ainevahetusprotsessid: anoreksia, laktatsidoosi või hüperlaktateemia teke ning lisaks rasvavarude kogunemine/ümberjaotumine organismis;
• piimanäärmed ja reproduktiivsüsteemi organid: günekomastia areng;
• immuunsüsteemi organid, nahaalune kude ja nahk: talumatuse ilmingud - sügelus, lööve, angioödeem, kiilaspäisus, hüpereemia ja valgustundlikkus, samuti urtikaaria, tugev higistamine, samuti küünte ja naha pigmentatsioon;
• muu: suurenenud väsimus, halb enesetunne, palaviku, külmavärinate, asteenia ja lisaks gripilaadse sündroomi teke, samuti üldise valu ilmnemine.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Üleannustamine

Ravimi üledoosi spetsiifilised ilmingud puuduvad - see avaldub tavaliselt kõrvaltoime sümptomite kujul (peavalud, tugev väsimus, oksendamine; mõnikord esinevad hematoloogilised muutused). On teavet ravimite kasutamise kohta teadmata kogustes, mille puhul toimeaine tase veres ületas nõutavat terapeutilist kontsentratsiooni 16+ korda, kuid see ei põhjustanud biokeemilisi, meditsiinilisi ega hematoloogilisi tüsistusi.

Üleannustamise korral on vaja patsiendi põhjalikku uurimist, et teha kindlaks mürgistuse võimalikud sümptomid ja seejärel määrata vajalik toetav ravi.

Peritoneaaldialüüsi ja hemodialüüsi protseduuridel on zidovudiini eritumisele vähe mõju, kuid need suurendavad selle glükuroniidide lagunemisprodukti eritumist.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Zidovudiini eritumine toimub peamiselt maksas toimuva konjugatsiooniprotsessi kaudu, mille käigus see muutub inaktiivseks glükuroniidide lagunemisproduktiks. Maksa kaudu erituvad aktiivsed komponendid on võimelised zidovudiini metabolismi pärssima.

Puuduvad andmed zidovudiini mõju kohta atovakvooni farmakokineetilistele omadustele, kuid tuleb arvestada, et viimane suudab vähendada zidovudiini metabolismi kiirust võrreldes selle glükuroniidi lagunemisproduktiga (komponendi AUC suureneb 33%, kuid glükuroniidi maksimaalne plasmakontsentratsioon väheneb 19%). Atovakvooni ööpäevase annuse 500 või 600 mg manustamisel 3 nädala jooksul Pneumocystis carinii põhjustatud ägeda kopsupõletiku ravis suureneb kõrvaltoimete esinemissagedus individuaalselt. See on tingitud zidovudiini taseme tõusust vereplasmas. Pikaajalise atovakvooniravi korral on vaja patsiendi seisundit hoolikalt jälgida.

Klaritromütsiin võib vähendada zidovudiini imendumist, mistõttu nende ravimite võtmise vahel on vaja 2-tunnist intervalli.

Lamivudiiniga kombineerimisel suureneb zidovudiini maksimaalne kontsentratsioon mõõdukalt (28%), kuid AUC väärtustes olulisi muutusi ei toimu. Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini farmakokineetilisi omadusi.

Üksikutel patsientidel on teatatud fenütoiini taseme langusest veres (kui seda kasutatakse koos zidovudiiniga), kuigi on ka teavet, et ühel patsiendil oli vastupidiselt väärtused suurenenud. Seetõttu on nende ravimite samaaegse manustamise korral vaja fenütoiini väärtusi hoolikalt jälgida.

Metadooni, valproehappe või flukonasooliga kombineerimisel suureneb zidovudiini AUC koos vastava kliirensikoefitsiendi vähenemisega. Kuna andmed on piiratud, ei ole selle fakti kliiniline tähtsus teada. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, et zidovudiini toksilisuse sümptomeid kiiresti avastada.

Kui zidovudiini kasutatakse HIV-i kombineeritud ravi osana, on täheldatud aneemia sümptomite süvenemist, mis on seotud ribaviriini kasutamisega (kuigi selle fakti täpne mehhanism on siiani ebaselge). Seetõttu ei ole soovitatav neid ravimeid kombineerida. Arst peab zidovudiini asemel määrama kombineeritud retroviirusevastase ravi alternatiivse analoogi (kui see on juba alustatud). See meede on eriti oluline inimestele, kellel on anamneesis zidovudiini võtmisest tingitud aneemia.

Piiratud andmed näitavad, et probenetsiid võib pikendada zidovudiini poolväärtusaega ja AUC-d ning vähendada glükuronisatsiooni. Probenetsiid vähendab glükuroniidi (ja võimalik, et ka zidovudiini) eritumist neerude kaudu.

Piiratud andmete kohaselt vähendab rifampitsiiniga kombineerimine zidovudiini AUC-d ligikaudu 48% ± 34%, kuid selle fakti kliinilist olulisust ei ole võimalik kindlaks teha.

Stavudiiniga kombineeritult kasutamisel on võimalik selle aine fosforüülimisprotsesside pärssimine rakkudes. Sel põhjusel ei ole soovitatav neid ravimeid koos kasutada.

Muud koostoimed: Paljud toimeained (sh morfiin koos kodeiini ja metadooniga, ketoprofeen, aspiriin ja naprokseen koos indometatsiiniga, samuti lorasepaam, dapsoon, oksasepaam, klofibraat ja tsimetidiin koos isoprinosiiniga (ja teised ravimid)) võivad mõjutada zidovudiini metabolismi, inhibeerides konkureerivalt glükuronisatsiooni või pärssides otseselt mikrosomaalset metabolismi maksas. Seetõttu tuleb arvestada nende ravimite kombineeritud kasutamise võimaliku toimega, eriti kroonilise ravi korral.

Samaaegne kasutamine (peamiselt ägedatel juhtudel) müelosupressiivsete või nefrotoksiliste ravimitega (näiteks dapsoon, biseptool ja süsteemselt manustatav pentamidiin, samuti flutsütosiin, interferoon ja amfoteritsiin koos vinkristiiniga, samuti gantsükloviir ja doksorubitsiin koos vinblastiiniga) võib põhjustada zidovudiini negatiivsete omaduste tugevnemist. Kui neid ravimeid on vaja samaaegselt kasutada, on vaja neerufunktsiooni ja hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida. Vajadusel tuleb mõlema ravimi või ühe neist annust vähendada.

Kuna zidovudiini võtvatel patsientidel võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid, määratakse profülaktikaks mõnikord antimikroobseid ravimeid. Nende hulka kuuluvad pürimetamiin, ko-trimoksasool ja atsükloviir koos pentamidiiniga (aerosooli kujul). Piiratud andmed kliinilistest uuringutest näitavad, et nende ravimite kombinatsioon ei suurenda zidovudiini kõrvaltoimete esinemissagedust.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Ladustamistingimused

Ravimit tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas, ravimitele sobivates tingimustes. Temperatuur ei tohi ületada 25 ^° C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Säilitusaeg

Zidovudiini on lubatud kasutada 2 aastat alates ravimi vabastamise kuupäevast.

[ 38 ]