Zidovudiin

Zidovudiin on vahetu toimega viirusevastane ravim. See kuulub nukleotiidi rühma, samuti revertaasi nukleosiidi inhibiitorid.

Näidustused Zidovudina

See on näidustatud kombinatsioonravi ajal teiste HIV-ravimeid kasutavatel retroviirusevastastel ravimitel täiskasvanutele ja lastele.

Seda kasutatakse ka HIV-positiivse raseduse katse ajal (14 + nädala jooksul), et vältida haigusseisundi ülekandumist lootele ja tagada vastsündinu haiguse esmane ennetus.

[1]

Vabastav vorm

Valmistatud kapslite kujul mahuga 100 või 250 mg. Blister - 10 kapslit. Pakendis - 10 plaati (100 mg kapslite kogus) või 4 plaati (250 mg kapslite maht).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodünaamika

Zidovudiin on viiruse DNA replikatsiooni selektiivne inhibiitor.

Pärast rakku (nakatunud kas vigastamata) rakku abiga elemente nagu tümidiinkinaasiga ja tümidülaadi aktiivsuse suurenemist ja ka kinaasi mittespetsiifilise foforilirovaniya protsess toimub, milles moodustuvad mono-, di- ja trifosfaat ühendeid.

Zidovudiin-trifosfaadi aine on viiruse revertaasi substraat. See mõjutab kaudselt DNA viiruse moodustumist zidovudiini DNA kandjas maatriksis. Aine sarnaneb struktuuriga tümidiini trifosfaadiga, see on selle konkurendi sünteesiks ensüümiga. See komponent on sisse ehitatud viirusliku DNA proviirsüsteemi ahelasse, blokeerides selle edasise kasvu. See suurendab ka T4 rakkude arvu ja suurendab organismi immuunvastust infektsiooniprotsessidele.

Zidovudiini viivitatud omadused võrreldes HIV-revertatsega on ligikaudu 100-300 korda suuremad kui inimese DNA polümeraasi inhibeerivad omadused.

Test in vitro on näidatud, et kasutada 3-vesinikkloriidhappe kombinatsioone nukleosiidianaloogide PS või 2-nukleosiidanalooge proteaasi inhibiitor inhibeerib efektiivselt HIV-indutseeritud tsütopaatilise omadused kui monoteraapia või kombinatsioon 2 narkootikume.

[6], [7], [8],

Farmakokineetika

Toimeaine imendub seedetraktist hästi, biosaadavuse indikaator on 60-70%. Plasmaindeksite tipp pärast kapsli 5 mg / kg manustamist iga 4 tunni järel on 1,9 μg / l. Seerumi maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kulub ravim 0,5-1,5 tundi.

Aine läbib BBB-d ja selle keskmised väärtused CSF-i sees on ligikaudu 24% plasmakontsentratsioonist. See läbib ka platsentat ja seda täheldatakse loote ja amniootilise vedeliku veres. Valgu süntees on 30-38%.

Maksa sees teostatakse konjugatsiooniprotsess glükuroonhappe osalusel. Peamine lagunemise produkt on 5-glükuronüülidotümidiin, mis eritub neerude kaudu ja millel ei ole viirusevastaseid omadusi. Zidovudiini eritumine toimub neerude kaudu - 30% ainest eemaldatakse muutumatul kujul ja umbes 50-80% - glükuroniidide kujul.

Poolväärtusaeg toimeainet seerumist tervele subjektile Neerufunktsioonile on umbes 1 tund (täiskasvanule) ning tingimusel häire neerus (for astendaja CC alla 30 ml / min) - on 1,4-2,9 tundi. 2-nädalaste / 13-aastaste laste puhul on see periood umbes 1-1,8 tundi ja 13-14-aastastel noorukitel umbes 3 tundi. Vastsündinutel, kelle emad võtsid narkootikume, on see arv umbes 13 tundi.

Ravim ei kumuleeru kehas. Inimestel, kellel on maksa puudulikkus või tsirroos, võib kumulatsiooni täheldada sünteesiprotsessi intensiivsuse vähenemise tõttu glükuroonhappega. Neerupuudulikkusega patsientidel võivad akumuleeruda lagunenud tooted (konjugaadid koos glükuroonhappega), mis suurendab toksilise toime tekkimise tõenäosust.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Annustamine ja manustamine

Ravi peab jälgima arst, kellel on kogemus HIV-ravi valdkonnas.

Lastega, kelle kehakaal on 30+ kg, aga ka täiskasvanutel, tuleb võtta päevas 500-600 mg päevas (kahe joogi kohta). Ravimit tuleb kombineerida teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Et tagada ravimite ühekordse annuse kasutamine, peate kapslit tervelt alla neelama, mitte närima ja mitte avama. Kui patsient ei suuda kogu kapslit alla neelata, on sellel võimalik avada ja seejärel segada sisu koos toiduga või vedelatega (süüa / jooma see osa kohe pärast kapsli avamist).

Lastele, kes kaaluvad 21-30 kg, on annus 200 mg kaks korda ööpäevas (ka kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega).

Laste puhul, kelle kehakaal on 14 ... 21 kg, on annus 100 mg hommikul, seejärel 200 mg enne magamaminekut.

Lastele, kes kaaluvad 8-14 kg, määratakse 100 mg ravimit kaks korda päevas.

Lapsed, kelle kehakaal on alla 8 kg, ei suuda kogu kapslit alla neelata, antakse suukaudse lahuse kujul ravim.

Takistades liikumist viiruse emalt lootele - rasedatele (mis hõlmas rohkem kui 14 nädalat) päevane annus on 500 mg (100 mg 5 korda päevas) suuliselt ravis (selles olekus kestab kuni sünnituseni). Sünnihetkel Zidovudiinil nagu Infusioonilahused kasutusele kiirusega 2 mg / kg 1 tunni jooksul ja seejärel kiirusega 1 mg / kg / h kogu aeg enne lõikamist nabanööri.

Vastsündinutele manustatakse ravimit suukaudse lahusena 2 mg / kg iga 6 tunni järel (alates 12 tundi pärast sündi ja jätkub kuni lapse 6-nädalaseks saamiseni). Kui suu kaudu manustatav ravimit ei ole võimalik manustada, süstitakse imiku infusioonilahus 1,5 tunni jooksul / iga 6 tunni järel pool tundi pärast seda.

Kui kavandatakse keisrilõike, tuleb infusiooni alustada 4 tundi enne operatsiooni. Kui vale sünnitus on alanud, peate ravimi infusiooni tühistama.

[23], [24], [25], [26]

Kasutamine Zidovudina raseduse ajal

On kindlaks tehtud, et ravim suudab tungida inimese platsentasse. Kuna zidovudiini kasutamine rasedatel on piiratud, on seda võimalik võtta kuni 14 nädalat ainult juhul, kui naiste võimalik kasu ületab negatiivsete märkide tõenäosust loote puhul.

On tõendeid seerumi laktaadi taseme mõõduka mööduva suurenemise kohta. Selle põhjuseks võib olla mitokondriaalne düsfunktsioon, mis esineb imikutel ja vastsündinutel, keda on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega nakatuda emakasisese arengu ajal või sünnituse ajal. Kuid puuduvad andmed selle fakti kliinilise tähtsuse kohta.

Samuti on olemas üksikud andmed arengu hilinemise ja mitmesuguste neuroloogiliste patoloogiate kohta. Kuid nende häirete ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite mõju emakasisese arengu või sünnituse ajal ei olnud kindlaks tehtud. See teave ei mõjuta praeguseid soovitusi retroviirusevastaste ravimite kasutamise kohta rasedatel naistel (HIV-nakkuse vertikaalse edastamise vältimiseks).

Vastunäidustused

Ravimite vastunäidustuste seas:

• ülitundlikkus zidovudiini või ravimi teiste elementide suhtes;
• liiga väike neutrofiilide arv (vähem kui 0,75 × 10 9 / L) või ebanormaalselt madal hemoglobiin veres (alla 7,5 g / dl või 4,65 mmol / l);
• juuresolekul hüperbili vastsündinul lisakulutusi nõudvas ravimeetodeid va meetodi valgusravi või tõusuga transaminaaside taseme 5+ korda tavalisest kõrgem.

[15], [16], [17], [18], [19]

Kõrvalmõjud Zidovudina

Ravimite kasutamise tõttu on võimalik selliseid kõrvaltoimeid välja arendada:

• kardiovaskulaarsüsteemi elundid: rinnakuvalu, tugev südametegevus ja kardiomüopaatia areng;
• lümfi- ja hematopoeetiliste süsteemide organid: trombotsüütide, leuko-, neutropa- või pantsütopeenia (luuüdi hüpoplaasia) areng;
• Rahvusassamblee organid: peapööritus koos peavaluga, unisuse tunne või vastupidi - unetus, vaimse aktiivsuse kahjustus, krampide areng, paresteesia või värisemine. Pealegi on hallutsinatsioonide ilmnemine, segadus, psühhomotoorne agitatsioon ja diktsiooni probleemid, entsefalopaatia või ataksia areng, samuti kooma;
• vaimuhaigused: depressiooni või ärevuse areng;
• ristluu organid koos kõhukinnisus ja hingamisteede süsteem: köha või hingeldus;
• Seedetrakti organid: kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine ja puhitus. Lisaks sellele esinevad düspepsia, suu limaskesta pigmentatsioon, neelamisprobleemid, maitsemishäirete häired ja gastriidi või pankreatiidi areng;
• elundite seedesüsteemi: mööduvat suurenemist maksaensüümides, kollatõbi areng, hüperbili, hepatiit, ja lisaks maksatalitluse häire (näiteks rasket vormi hepatomegaaliat rasvastumuse);
• urineerimissüsteemi elundid: kreatiniini ja karbamiidi kontsentratsiooni suurenemine veres ning lisaks sagedane urineerimine;
• ODA ja sidekoe organid: müopaatia või müalgia areng;
• ainevahetusprotsessid: anoreksia, laktatsidoosi või hüperlakteemia tekke ja lisaks rasvavarude keha kogunemisele / ümberjaotumisele;
• piimanäärmed ja reproduktiivsüsteemi elundid: günekomastia areng;
• organite immuunsüsteemi, nahaaluskoe ja nahale sattumine: sallimatust väljendavate - sügelus, lööve, angioödeem, alopeetsia, valgustundlikkus ja punetus, lööve ja lisaks raske higistamine ja pigmentatsiooni küünte ja naha;
• Muu: suurenenud väsimus, halb enesetunne, palavik, külmavärinad, asteenia ja lisaks gripilaadne sündroom ja tavaline valu.

[20], [21], [22]

Üleannustamine

Uimastite üleannustamise konkreetseid ilminguid ei esine - see ilmneb tavaliselt kõrvaltoimete sümptomiteks (peavalu, tugev väsimus, oksendamine ja mõnikord hematoloogilised muutused). On teavet ravimite kasutamise kohta teadmata koguses, kus vere toimeaine ületas vajaliku terapeutilise kontsentratsiooni 16+ korda, kuid see ei põhjustanud mingeid biokeemilisi, meditsiinilisi ega hematoloogilisi tüsistusi.

Kui ravimi üleannustamine nõuab patsiendi põhjalikku uurimist mürgituse võimalike sümptomite kindlakstegemiseks ja seejärel vajaliku toetava ravi määramiseks.

Peritoneaaldialüüsi ja hemodialüüsi protseduuridel on vähene mõju zidovudiini eritumisele, kuid samal ajal suurendab selle glükuroniidide lagunemisprodukti eritumist.

[27], [28], [29],

Koostoimed teiste ravimitega

Zidovudiini eritumine toimub peamiselt konjugatsiooni käigus maksa sees, muutes selle inaktiivseks glükuroniidi lagunemisproduktiks. Aktiivsed komponendid, mis metaboliseeruvad maksas metaboliseeruvate protsesside abil, võivad inhibeerida zidovudiini metabolismi.

Puuduvad andmed toime AZT farmakokineetilisi omadusi atovakuoon, kuid tuleb silmas pidada, et viimane on võimeline vähendama kiirust zidovidina metabolismi võrreldes selle glucuronide lagunemise produkt (AUC komponendi kasvas 33%, kuid maksimaalne plasma glucuronide kontsentratsioon langes 19%). Pakub atovakuoon päevases annuses 500 mg või 600 perioodil laekunud 3 nädalase akuutse vormid kopsupõletik vallandas pneumotsüstoosi, ühe- suurenenud kõrvaltoimete esinemissagedus. See on tingitud suurenenud zidovudiinist vereplasmas. Pikaajalise ravikuuri Atovakvooni on vaja hoolikalt jälgida patsiendi seisundit.

Klaritromütsiin on võimeline vähendama zidovudiini imendumist, mis nõuab nende ravimite võtmist 2-tunnise intervalliga.

Kombinatsioonis lamivudiiniga on zidovudiini tipptaseme mõõdukas suurenemine (28%), kuid märkimisväärseid AUC muutusi ei täheldatud. Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini farmakokineetilisi omadusi.

Individuaalsete fenütoiiniga patsientide veres (koos zidovudiiniga) on veresuhkru taseme tõus, kuigi on olemas ka teave, et üks patsient oli vastupidi reguleeritud. Seetõttu on nende ravimite üheaegse manustamise korral vaja fenütoiini indeksite hoolikat jälgimist.

Koos metadooniga, valproehappe või flukonasooliga suureneb zidovudiini AUC koos vastava kliirensi määra vähenemisega. Kuna teave on piiratud, ei ole selle fakti kliiniline tähtsus teada. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, et viivitamatult avastada zidovudiini toksiliste toimete sümptomid.

Kui kasutatakse kompositsiooni Ühendatud zidovudiini HIV täheldati sümptomite ägenemise aneemia, mida seostatakse ribaviriini kasutamine (kuid täpne mehhanism sellest ei ole veel selge). Seetõttu ei ole soovitatav neid ravimeid kombineerida. Arst peab zidovudiini asemel kasutama kombineeritud retroviirusevastase ravi jaoks teist analoogi (kui see on juba alanud). Eelkõige on see meede tähtis inimestel, kellel on zidovudiiniga esile kutsutud aneemia anamnees.

Piiratud tõendusmaterjal näitab, et probenetsiid suudab pikendada poolväärtusaega, samuti zidovudiini AUC indeksit ja lisaks nõrgendada glükuronisatsiooni. Probenetsiid vähendab glükuroniidi eritumist neerude kaudu (ka võimalikult zidovudiin).

Piiratud andmete kohaselt vähendab kombinatsioon rifampitsiiniga zidovudiini AUC ligikaudu 48% ± 34% võrra, kuid selle faktiline kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Stavudiiniga kombineerimisel on selle aine fosforüleerimise rõhumine rakkudes võimalik. Seetõttu ei ole soovitatav neid ravimeid kombineerida.

Teised koostoimed: paljude toimeainete (mille hulka morfiin, kodeiin ja metadoon, ketoprofeeni, aspiriini ja naprokseen, indometatsiin, ja pealegi lorasepaam, dapsoon oksasepaam klofibraati tsimetidiin koos izoprinozin (ja teiste uimastite)) suudavad mõjutada protsessi zidovudiini metabolismi lehe konkureeriva inhibeerimise glükuronidatsiooni protsessi kas otsene inhibeerimine mikrosomaalsetel maksas. Sellepärast tuleb arvestada võimaliku mõju kombineeritud kasutamine ravimite andmed, eriti pideva ravi.

Kombineeritud kasutamine (enamasti ägeda juhtu) müelosupressiivse või neerutoksiliste ravimite (näiteks dapsoon Biseptolum ja süsteemse pentamidiin, ja pealegi flukütosiin, interferooni ja amfoteritsiin vinkristiini ja gantsükloviiri ja doksorubitsiini vinblastiini) võib põhjustada amplifikatsiooni negatiivsed omadused zidovudiini. Kui kasutate neid ravimeid vaja samaaegselt vajavad hoolikat jälgida neerufunktsiooni ja hematoloogilised parameetrid. Kui tuleb löysentämään annust nii narkootikumide kas üks neist.

Kuna zidovudiiniga patsientidel võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid, on neil mõnikord ette nähtud profülaktikaks antimikroobsed ravimid. See nimekiri sisaldab pürimetamiini, co-trimoksasooli ja atsükloviiri koos pentamidiiniga (aerosoolina). Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud teave näitab, et nende ravimite kombineerimisel ei suurene zidovudiini kõrvaltoimete esinemissagedus.

[30], [31], [32]

Ladustamistingimused

Ravimit tuleb hoida sobivates tingimustes lastele kättesaamatute ravimite jaoks. Temperatuur ei tohi ületada 25 ^aasta S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Säilitusaeg

Zidovudiini võib kasutada 2 aasta jooksul alates ravimi vabanemise kuupäevast.

[38]