Zemplar

Zemplar on kaltsiumi ja fosfori ainevahetusprotsesside regulaator.

Näidustused Zemplar

See on näidustatud hüperparatüreoidismi sekundaarse vormi raviks ja ennetamiseks, mis tekib 3. või 4. astme neerupatoloogiate (krooniline vorm) korral, samuti 5. astme krooniliste neerupatoloogiate korral patsientidel, kes läbivad peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi protseduure.

[ 1 ], [ 2 ]

Vabastav vorm

Saadaval kapslite kujul. Üks blister sisaldab 7 kapslit. Üks pakend sisaldab 4 blisterriba.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodünaamika

Parikaltsitool on bioaktiivse kaltsiferooli – kaltsitrooli – kunstlik analoog. Selle struktuur sisaldab A-tüüpi tsükli (19-nor) ja D2-tüüpi külgahela modifikatsioone, mis põhjustavad aine organite ja kudede selektiivsust. Parikaltsitool aktiveerib selektiivselt kaltsiferooli retseptoreid (PBD) kõrvalkilpnäärmetes, suurendamata PBD soolestiku aktiivsust, ega mõjuta aktiivselt luukoe resorptsiooniprotsessi.

Lisaks aktiveerib toimeaine kõrvalkilpnäärmetes kaltsiumiretseptoreid, mis omakorda vähendab PTH taset (pärssides kõrvalkilpnäärmerakkude proliferatsiooni ning nõrgendades PTH sekretsiooni ja sidumist). Sellel on fosfori ja kaltsiumi tasemele vähene mõju, kuid see mõjutab otseselt luukoe sees olevaid rakke. See stabiliseerib kaltsiumi-fosfori homöostaasi ja korrigeerib patoloogilist PTH taset – see võimaldab parikaltsitoolil ennetada luukoe haiguste (mis tekivad krooniliste neerupatoloogiate korral esinevate ainevahetushäirete tõttu) teket ja neid ravida.

Hüperparatüreoidismi sekundaarse vormi korral täheldatakse PTH väärtuste suurenemist kaltsiferooli aktiivse vormi ebapiisava taseme tõttu. See vitamiin sünteesitakse naha sees ja siseneb organismi toiduga. Kaltsiferool läbib neerudes ja maksas järjestikuse hüdroksüülimise, mille järel see muundatakse aktiivseks vormiks, mis interakteerub kaltsiferooli retseptoritega. Selle aktiivne vorm on 1,25 (OH) 2D3. See aktiveerib selle vitamiini retseptorite funktsiooni soolestikus koos kõrvalkilpnäärmetega ja lisaks sellele ka luukoes neerudes (kõik see võimaldab tal säilitada kõrvalkilpnäärmete tööd, samuti kaltsiumi-fosfori homöostaasi protsesse), samuti paljudes teistes kudedes, sealhulgas immuunrakkudes endoteelis ja eesnäärmes. Retseptorid tuleb aktiveerida, et luukoe moodustumine oleks piisav. Neerupatoloogiate korral on kaltsiferooli aktiveerimine pärsitud, mille tulemuseks on PTH taseme tõus, fosfori ja kaltsiumi homöostaasi häire ning hüperparatüreoidismi sekundaarse vormi teke.

Kroonilise neerupatoloogia algstaadiumis ilmneb 1,25(OH)2D3 indikaatori langus. See sümptom koos PTH indikaatorite aktiivsuse suurenemisega (need muutuvad sageli fosfori ja kaltsiumi näitajate muutuste eelkäijateks seerumis) kutsub esile luu ainevahetuse kiiruse muutuse ja võib põhjustada neerude osteodüstroofia ilmnemist.

Krooniliste neerupatoloogiatega inimestel on PTH väärtuste langusel positiivne mõju luu ALP toimimisele, samuti fibroossele düsplaasiale ja luu ainevahetusele. Samal ajal võib aktiivse kaltsiferooliga ravi koos kaltsiumiga suurendada fosfori väärtusi. Toimeaine selektiivne toime kaltsiferooli retseptorite suhtes võimaldab PTH väärtusi tõhusalt vähendada ja luu ainevahetust stabiliseerida. Selle tulemusena ennetatakse kaltsiferooli retseptorite funktsiooni ebapiisava aktiveerimise tagajärgi, ilma et fosfori ja kaltsiumi väärtusi oluliselt mõjutataks.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokineetika

Parikaltsitool imendub hästi: kui terved vabatahtlikud võtsid ravimit suu kaudu annuses 0,24 mcg/kg, oli keskmine absoluutne biosaadavus ligikaudu 72% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon 0,63 ng/ml, mis saabus 3 tunni pärast. AUC0-∞ väärtus on 5,25 ng h/ml.

Toimeaine keskmine absoluutne biosaadavus peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi saavatel patsientidel on vastavalt 86% ja 79%. Vabatahtlikel uuriti ka toidu mõju ülaltoodud näitajatele - märgiti, et need jäävad muutumatuks, mis võimaldab ravimit võtta olenemata söögikordadest.

Vabatahtlikel suurenesid ravimi maksimaalse kontsentratsiooni ja AUC0-∞ väärtused proportsionaalselt annustes 0,06–0,48 μg/kg. Korduval igapäevasel või kolm korda nädalas toimuval manustamisel saavutatakse tasakaalukontsentratsiooni väärtus 7 päeva pärast ja seejärel see ei muutu. Samal ajal väheneb AUC0-∞ väärtus IV staadiumi kroonilise neerupatoloogiaga inimestel korduva igapäevase manustamise korral veidi võrreldes ravimi ühekordse annusega.

Toimeaine sünteesitakse aktiivselt plasmavalkudega (>99%). Pärast 0,24 mcg/kg annuse võtmist oli testitud vabatahtlikel jaotusruumala 34 liitrit. Kroonilise neeruhaigusega inimestel on ravimi võtmisel 4 mcg (3. staadium) ja 3 mcg (4. staadium) annustes keskmine väärtus ligikaudu 44–46 liitrit.

Pärast 0,48 mcg/kg annuse suukaudset manustamist metaboliseerub suurem osa ainest ja ainult 2% eritub muutumatul kujul soolestiku kaudu. Uriinis ravimijääke ei täheldata. Ligikaudu 70% laguproduktidest eritub soolestiku kaudu ja veel 18% neerude kaudu.

Süsteemne toime on suuresti tingitud lähteravimist. Plasmas leidub kahte parikaltsitooli vähemtähtsat lagunemisprodukti (24(R)-hüdroksüparikaltsitool ja üks, mida ei õnnestunud tuvastada). 24(R)-hüdroksüparikaltsitooli komponent ei ole PTH supressioonis nii aktiivne kui parikaltsitool.

In vitro testid näitavad, et parikaltsitooli metaboliseerivad arvukad ekstrahepaatilised ja maksaensüümid, sh mitokondriaalne CYP24, ning ka CYP3A4 elemendid koos UGT1A4-ga. Tuvastatud lagunemissaadused on ained, mis tekivad pärast 24(R)-hüdroksüülimist, samuti otsest glükuronisatsiooni ning 24,26- ja 24,28-dihüdroksüülimist.

Toimeaine eritub tavaliselt hepatobiliaarse eritumise teel. Vabatahtlikel oli ravimi keskmine poolväärtusaeg 5-7 tundi annuses 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Annustamine ja manustamine

Võtke suu kaudu, olenemata toidu tarbimisest.

Krooniliste neerupatoloogiate korral 3. või 4. staadiumis.

Ravimit tuleb võtta üks kord päevas või kolm korda nädalas.

Ravimi kolm korda nädalas kasutamisel tuleb seda juua mitte rohkem kui ülepäeviti. Keskmiselt on iganädalaste annuste suurus ravimi iga päev või kolm korda nädalas kasutamisel sama. Kuigi manustamisrežiimid on oma toimeprofiililt väga sarnased, on igapäevane raviskeem siiski eelistatav, kuna see sobib patsientidele paremini - see vähendab arsti määratud raviskeemi tahtmatu rikkumise ohtu.

Neerupatoloogiate (kroonilise vormi) 5. staadiumi korral.

Retsept: kolm korda päevas 7 päeva jooksul – 1 kapsel iga päev.

Kasutamine Zemplar raseduse ajal

Ravimi kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad uuringud. Samuti puudub teave toimeaine eritumise kohta rinnapiima.

Raseduse ajal on ravimite kasutamine lubatud ainult olukordades, kus ravist saadav potentsiaalne kasu kaalub üles lootele tekkivate kõrvaltoimete tekkimise võimaluse.

Kui ravimi võtmine imetamise ajal on vajalik, tuleb imetamine ravi ajaks lõpetada.

Vastunäidustused

Ravimi vastunäidustuste hulgas:

• talumatus ravimi mis tahes komponendi suhtes;
• patsiendil on D-hüpervitaminoos;
• hüperkaltseemia;
• kombineeritud kasutamine fosfaatide või D-vitamiini derivaatidega;
• alla 18-aastased lapsed (kuna ülalmainitud patsientide kategoorias kasutamise kogemus puudub).

Südameglükosiididega kombineerimisel tuleb olla ettevaatlik.

[ 13 ]

Kõrvalmõjud Zemplar

3. või 4. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel on kõige sagedasem ravimi kõrvaltoime nahalööve.

Kliinilised uuringud on näidanud, et ülaltoodud patsientide rühmal võivad esineda ka järgmised kõrvaltoimed:

• Üldine: Allergiad tekivad harva;
• närvisüsteemi organid: pearinglust esineb harva;
• seedesüsteemi organid: suukuivus, gastriit ja ka düspeptilised sümptomid, kõhukinnisus, maksa transaminaaside taseme tasakaalustamatus esineb harva;
• nahk: sageli esinevad lööbed, harvemini - urtikaaria ja sügelus;
• Lihas-suu süsteem: jalalihaste krampe esineb harva;
• meeleelundid: maitsepungade häired tekivad harva.

3. faasi kliinilised uuringud on näidanud, et 5. staadiumi kroonilise neeruhaigusega inimestel võivad esineda järgmised kõrvaltoimed:

• seedesüsteemi organid: kõhulahtisus, isutus ja lisaks tekivad sageli seedetrakti häired;
• toitumis- ja ainevahetushäired: sageli esineb hüpo- või hüperkaltseemiat;
• nahk: akne ilmub sageli;
• närvisüsteemi organid: sageli esineb pearinglust;
• teised: sageli tekib rinnavalu.

Üleannustamine

Ravimi üledoosi korral võib tekkida hüperkalsiuuria, hüperkaltseemia või hüperfosfateemia ning lisaks PTH sekretsiooni märkimisväärne vähenemine. Fosfori ja kaltsiumi suurte annuste tarbimisel koos parikaltsitooli kasutamisega võivad tekkida sarnased häired.

Juhusliku ägeda üleannustamise korral on vaja erakorralist abi. Kui lühikese aja jooksul võetakse suur annus ravimit, võib esile kutsuda oksendamise või teha maoloputuse – see takistab ravimi toimeaine edasist imendumist. Kui ravim läbib mao, saab selle vaseliiniõli abil soolestikust kiiresti erituda. Lisaks on vaja määrata elektrolüütide kontsentratsiooni seerumis (eriti kaltsiumi) ja kaltsiumi eritumise kiirust uriiniga ning samal ajal jälgida EKG näitude muutusi, kuna need võivad olla tingitud hüperkaltseemiast. Selline jälgimine on äärmiselt vajalik inimestele, kes võtavad digitaalravimeid.

Sellistel juhtudel on vaja lõpetada kaltsiumi sisaldavate toidulisandite kasutamine ja järgida dieeti, mis hõlmab madala kaltsiumisisaldusega toodete tarbimist. Kuna parikaltsitoolil on üsna lühiajaline toime, võivad ülaltoodud meetodid olla piisavad häirest vabanemiseks. Kuid raske hüperkaltseemia vormi kõrvaldamiseks võib vaja minna selliseid ravimeid nagu GCS ja ortofosforhapete soolad ning lisaks - sunnitud diureesi protseduuri.

[ 14 ]

Koostoimed teiste ravimitega

In vitro testide tulemuste kohaselt ei aeglusta ravimi toimeaine kontsentratsiooni kuni 50 nM (21 ng/ml) korral (mis on peaaegu 20 korda suurem kui väärtused, mida täheldati pärast ravimi võtmist maksimaalses uuritud annuses) CYP3A ja CYP1A2 elementide, samuti CYP2A6 aktiivsust koos CYP2B6 ja CYP2C8-ga, samuti CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 või CYP2E1-ga. Värske hepatotsüütide kultuuri testid (väärtused kuni 50 nM) suurendasid CYP2B6 aktiivsust koos CYP2C9-ga, samuti CYP3A aktiivsust ligikaudu kaks korda ning nende isoensüümide indutseerijate mõjul suurenes see 6-19 korda. Seega ei tohiks ravimi toimeaine põhjustada ega pärssida ülalmainitud ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite kliirensit.

Zemplar'i (16 mikrogrammi) ja omeprasooli (40 mg suukaudselt) koostoimete kindlakstegemiseks tervetel vabatahtlikel viidi läbi ristuvkatse. Selle kombinatsiooni puhul ei täheldatud ravimi farmakokineetika muutusi.

Ketokonasooliga kombineeritult kasutamisel ilmnevad vabatahtlikel parikaltsitooli maksimaalse kontsentratsiooni minimaalsed muutused ja AUC0-∞ suureneb ligikaudu 2 korda. Parikaltsitooli keskmine poolväärtusaeg on 9,8 tundi ja ketokonasooliga kombineerimisel 17 tundi. Zemplar'i tuleb selle ravimi ja teiste CYP3A4 elemendi inhibiitoritega kombineerida ettevaatusega.

[ 15 ]

Ladustamistingimused

Ravimit hoitakse ravimitele ettenähtud standardsetes tingimustes, väikelastele kättesaamatus kohas. Külmutamine on keelatud. Temperatuur – vahemikus 15–25 °C.

Säilitusaeg

Zemplar sobib kasutamiseks 2 aasta jooksul alates ravimi vabastamise kuupäevast.