Fanconi aneemia: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Fanconi aneemiat kirjeldas esmakordselt 1927. Aastal Šveitsi pediaatrist Guido Fanconi, kes teatas 3 tütrega ventrilt, kellel olid pantsütopeenia ja füüsilised puudused. 1931. Aastal tegi Negeli ettepaneku mõiste "Fanconi aneemia", viidates Fanconi perekonna aneemia ja kaasasündinud füüsikaliste väärarengute kombinatsioonile. Täna Fanconi aneemia diagnoosimise kindlakstegemiseks ei ole vaja, et ei esineks mitte malformatsioone ega Fanconi aneemiat per se. Fanconi aneemia on haruldane autosoomne retsessiivne haigus, selle sagedus on 1 360 000 lapse puhul, kelle poiste arv on 1,1: 1.

Nüüd on teada rohkem kui 1200 juhul Fanconi aneemia ja nende arv kasvab kiiresti tänu kehtestamine laboratoorsete meetoditega luua haiguse diagnoosimiseks õdedel-vendadel patsientide aneemia Fancon'i enne ilming aplastiline aneemia, samuti patsientidel iseloomulik väärarenguid, kuid puudub hematoloogiline anomaaliad.

[1], [2], [3], [4]

Aneemia Fanconi põhjused

Fanconi aneemia on autosoomne retsessiivne haigus, millel on muutuv penetrance ja geneetiline heterogeensus. Heterosügootne vedu toimub sagedusega 1: 300. Fanconi aneemiaga patsientide lümfotsüütide ja fibroblastide karüotüpiseerimisel tuvastatakse suurel hulgal juhtudest kromosoomide kõrvalekaldeid. Arvatakse, et defektsed geenid, mis vastutavad organismi reparatiivsete omaduste vähendamise eest, asuvad 22. Ja 20. Kromosoomides.

[5], [6]

Fanconi aneemia patogenees

Luuüdis esineb vähenenud rakulusus, hemopoeesi kõikide mikroobe (erüroid, müeloid, megakarüotsüüt), rasvkoe proliferatsioon. Defektiline hemopoeesia Fanconi aneemias lokaliseeritakse tüvirakkude tasemel. Hemopoeetilistel rakkudel on suurenenud valmimisaeg. Fanconi aneemiaga laste erütrotsüütide eluiga on oluliselt vähenenud (2,5-3 korda).

Aneemia Fanconi sümptomid

Fanconi aneemia keskmine vanus on poistele 7,9 aastat ja tüdrukute puhul 9, kellel diagnoositi Fanconi aneemia 75% -l 3-14-aastastel meestel. Valvsus Fanconi aneemia igal juhul ei tohiks olla piiratud vanusevahemik: variatsioonid aastastel patsientidel, kus diagnoosi loodi, väga lai - alates sünnist kuni 48 aastat, alates sünnist kuni 32 aastat ja naistel isastel.

Classic välimust patsiendi Fancon'i aneemia - aeglase kasvu, mikrotsefaalia mikroftalmia, tume nahatooni ( "konstantse punakaspruuni") portsjoni hüper- ja hüpopigmentatsiooni naha ja limaskestade ja kole I sõrmi. Fanconi aneemia puhul mõjutavad mitmesugused elundid ja süsteemid ebavõrdselt kaasasündinud väärarenguid ja arenguhäireid. Umbes 6% -l patsientidest pole üldse mingeid kõrvalekaldeid. Varem Sellistel juhtudel on kirjeldatud kirjanduses aneemia Oestrich-Dameshek - nimel sponsorid, kes 1947. Aastal kirjeldas 2 perekonna põhiseaduslike aplastiline aneemia ilma väärarenguid. Diagnoos Fancon'i aneemia tuleb tingimata kindlaks testidega ülitundlikkuse kromosoomid, eriti kuna anomaalia võib olla tavaline Fancon'i aneemia ja teiste pärilike aplastiline anemias näiteks kaasasündinud dyskeratosis. Raskust väärarenguid väga varieeruv isegi sama pere: teame paljudel juhtudel Fanconi aneemia õdede-vendade hulgas, kellest üks oli väärarenguid, ja teine oli.

Aneemia laboratoorsed tunnused Fanconi

Trohrostkovaya aplaasia teenib kõige tüüpilisem ilming Fancon'i aneemia, kuid vaatlus puutumata esialgu hematologically homozygotes ilmnes, et sageli trombotsito- või leukopeenia eelneda arengut pantsütopeenia. Esimese hematoloogiline kõrvalekalded Fancon'i aneemia looduslikult avastavad pärast hingamisteede viirusnakkuste, vaktsineerimised, hepatiit mõnikord - nagu on tüüpiline idiopaatiline aplastiline aneemia. Suhe Fancon'i aneemia isegi faasi doanemicheskuyu tüüpiline väljendunud makrotsütoos kaasneb märkimisväärne suurenemine taset lootehemoglobiini. Luuüdi punktkeratopaatia tavaliselt on ühtne hematopoeetiliseks rakulised elemendid ülekaalus lümfotsüüdid, plasma esine, nuumrakud ja stroomarakkude elemendid - kliiniline pilt eristamatu idiopaatiline aplastiline aneemia. Sageli luuüdi ja avastada dismielopoez dizeritropoez eriti megaloblastoidnost mille Fanconi aneemia nimetatakse seda "pernitsioziformnoy". Luuüdi biopsia proovides näitavad haiguse varajastes staadiumides aktiivse jääkheemokseesi hüper-rakulisi piirkondi, mis haiguse progresseerumisel kaduvad.

Üks peamisi nähtusi iseloomulik vererakud patsientidel Fancon'i aneemia, - see on nende kalduvust teket spetsiifiliste kromosomaalse anomaalia - mittejärjepidevused imetavad vahetused endoreduplikatsioon rakkude kultiveerimisega in vitro. Inkubatsiooniperiood PHA-stimuleeritud lümfotsüüdid patsientide Fancon'i aneemia Bifunktsionaalsete alküülimisagentidega mis põhjustavad ristsidumine DNA vahel guanidiin alused paiknevad nii ühel ning kaks täiendavat ahelaga - Lämmastik-sinep, plaatina narkootikumid, mitomütsiin C ja eriti diepoksübutaan - suurenda palju aberratsioone. Seda nähtust nimetatakse klastogeensest toimest, on alus kaasaegse diagnoosiks ja eristusdiagnoosiks aneemia Fancon'i kuna spontaanse aberratsiooni saab nii puududa patsientidel Fancon'i aneemia ja patsientidel esinevat muud sündroomid, eelkõige Nijmegen sündroom. Mõjul bifunctional alküülimisagentidega aeglustub rakutsükli: patsientidele Fancon'i aneemia rakud peatu G2 faasis mitoositsükli, mis oli aluseks arendamiseks Järgmises diagnostilist testi Fancon'i aneemia läbivoolu fluoromeetriaga.

Vanus Esimesel pilgul Fanconi aneemia sama perekonna sageli haakuva, kuid võib oluliselt varieeruda, sealhulgas identsed kaksikud. Varem puudumisel vastavat ravi (androgeenide või luuüdi siirdamine) ja läbiviimisel ainult vereülekande haiguse pidevalt arenenud 80% patsientidest suri komplikatsioonide pantsütopeenia 2 aasta jooksul pärast diagnoosimist aplastiline aneemia ja peaaegu kõik patsiendid surid pärast 4 aastat. Tuleb mainida, et number registreeritud juhtumid spontaanne paranemine või isegi täielik taastumine hematoloogiliste parameetrite.

Teine kõige levinum hematoloogiline esitlemise Fancon'i aneemia on äge leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide raviks. Ligikaudu 10% Fanconi aneemia patsientidest, kelle kliinilisi juhtumeid on kirjanduses kirjeldatud, on hiljem välja arenenud äge leukeemia. Kõikidel juhtudel, välja arvatud 2 korral, olid leukeemiad müeloidid. Paljudel aastatel pärast edukat AML kemoteraapiat on jäänud tsütopeeniaga patsiendil isegi Fanconi aneemia diagnoosimise juhtumid. Veidi vähem seotud müelodüsplastilised sündroomid - umbes 5%, vaid 1/5 neist patsientidest ajas kaugemale areng MDS et AML ja mõned patsiendid, kellel MDS elanud rohkem kui 10 aastat. Vastavalt teadusuuringute Rahvusvahelise Fanconi aneemia registris riski AML või MDS patsientidel Fanconi aneemia on 52% kuni 40 aastat. Sageli tuvastasime ebanormaalsed karüotüübid (monosoomiana 7 trisoomia 21, kustutamise 1), mis võimaldavad saada AML ja MDS patsientidel Fancon'i aneemiat teisejärguline. On huvitav, et kuigi oht MDS / AML patsientidel kromosoomanomaaliad on umbes 10 korda suurem kui ilma, juuresolekul kromosoomimutatsioone ei tähenda tingimata MDS. Anomaaliat kandvad kloonid võivad iseeneslikult kaduda või vaheldumisi.

Lisaks hematoloogilistele kõrvalekalletele iseloomustab Fanconi aneemiat kasvajate arenemise tendents. Fanconi aneemiaga patsientidel tekib pahaloomuliste kasvajate tekke risk 10%, millest 5% langeb maksakasvajatele ja 5% muude kasvajate korral. Kasvajad lastel levivad harvemini - keskmine vanus maksaensüümide diagnoosimiseks on 16 aastat ja ülejäänud kasvajad - 23 aastat. Maksatuumorid (. Maksarakuline vähk, hepatoomi, adenoomid jne) ja peliosis ( "vere järvede") esineb sagedamini meestel (suhe 1,6: 1), kasutades androgeenide suurendab riski nende esinemist. Samal ajal on ekstrahepaatilised kasvajad naistel sagedasemad (suhe 3: 1) isegi pärast günekoloogiliste kasvajate väljajätmist. Kõige sagedasemad vähivormid Fanconi aneemia - cheshuychatokletochnye keele kartsinoomi ja söögitoru vähk, mis moodustab rohkem kui 30% ekstrahepaatilistest kasvajate Fanconi aneemia, ülejäänud kasvajad on 5-7 korda vähem.

Fanconi aneemia ravi

Nagu juba mainitud, pole Fanconi aneemia aplastilise aneemia sümptomaatiline ravi oluliselt muutnud haiguse prognoosi. Fanconi aneemia lühiajalise ja keskmise pikkusega prognoosi parandav esimene ja ainus ajakirjandusgrupp on androgeenid. Esmakordselt nad on edukalt kasutatud raviks Fancon'i aneemia Shahidi ja Diamond 1959, kõige populaarsem West androgeeni vastuvõetava kõrvaltoimeid suhtes olla oksimetalon (annuse 2-5 mg / kg), Ukrainas endiselt kasutades methandrostenolone (annus 0 2-0,4 mg / kg). Androgeenide ravis saavutatakse ligikaudu 50% patsientidest erineva kvaliteediga hematoloogiline reaktsioon. Mõju androgeenide avaldub pärast 1-2 kuud, ja siis tõuseb tekib tasandil leukotsüütide ja viimase omakorda suurendab vereliistakute arvu püsides saavutada trombotsüütide vastus eeldab sageli 6-12 kuud. Tühistamise androgeenide peaaegu kõik patsiendid on retsidiiv ei ägenemiste pärast lõpetamist pantsütopeenia androgeenide kirjeldatud ainult väike arv patsiente ja reeglina, seda on seostatud puberteedi algust. Sellepärast, pärast maksimaalse hematoloogilise paranemise saavutamist tuleb androgeenide annust hoolikalt vähendada, mitte kaotada täielikult. Application androgeenidel suureneb märgatavalt eluiga reageerivate patsientide raviks: keskmine elulemus 9 aastat pärast diagnoosimist vs 2,5 aastat vastavalt neile patsientidele, kelle androgeenide töötlemine ei olnud efektiivne. Varem et vältida viivitusi sulgemist kasvu tsoonid koos androgeenide prednisolooni manustatakse annuses 5,10 mg ülepäeviti, kuid iseseisev väärtus ravis Fancon'i aneemia glükokortikosteroidid pole.

Fanconi aneemia hematoloogilise sündroomi lõplikuks raviks on praegu vaid hematopoeetiliste tüvirakkude allogeenne siirdamine (TSCC). Kokku on Fanconi aneemia jaoks läbi viidud üle 250 hemopoeetilise rakkude siirdamise.

Erilisi raskusi probleemi leukeemiate ja müelodüsplastiliste sündroomide patsientidel Fancon'i aneemia, sest suurenenud tundlikkus kudedes neist patsientidest paljudele kemoterapeutilised ained ja vähenenud luuüdi reserv eelsoodumuse arengule tugeva vistseraalse ning hematoloogilised toksilisust. Praeguseks on suures enamuses enam kui 100 Fanconi aneemia leukeemiat ja müelodüsplastilisi sündroome põdeva patsiendi surma saanud. Tavaliselt surm saabub 2 kuu jooksul pärast asutamist diagnoosi leukeemia, kuigi juhtumeid Fanconi aneemia diagnoosimiseks aastaid pärast edukat ravi ägeda leukeemia rääkida vähemalt teoreetiline võimalus edukas keemiaravi. Rohkem optimistlikum on prognoos AML-i ja MDS-iga patsientidel, kellel oli eelnevalt kemoteraapia allogeenne TSCT.

Milline on Fanconi aneemia prognoos?

Eduka luuüdi siirdamise korral on Fanconi aneemia tõsine prognoos. Samal ajal põevad patsiendid rohkem ja surevad sagedamini mitte aneemia, vaid oportunistlike infektsioonide tõttu, mis on tingitud neutropeeniatest ja puutumatuse defektist või trombotsütopeenia tekke suurenenud verejooksu tõttu. Fanconi aneemiaga lastel on suurenenud risk mitte-lümfoidse leukeemia tekkeks (5-10%).