Mis põhjustab hepatotsellulaarset kartsinoomi?

Eksperimendis on loomadel tuumorites palju kantserogeene, kuid nende roll kasvajate arengus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Sellisteks kantserogeenideks on beta- dimetüülaminoasobenseen (kollane värv), nitrosoamiinid, aflatoksiin ja ragwort'i alkaloidid.

Kantserogeneesi protsess alates ravi algusest kuni progresseerumiseni ja kliiniliste ilmingute arenemiseni on palju astmeid. Kantserogeen seondub DNA-ga kovalentsete sidemetega. Vähi areng sõltub peremeesrakkude võimest DNA-d parandada või kantserogeneesi taluvusest.

Seos maksa tsirroosiga

Tsüanoos, sõltumata etioloogiast, võib pidada prantsuse seisundiks. Ninatõve hüperplaasia ulatub vähki. Düsplaasia hepatotsüütidel mis avaldub suurendades nende suurusest, tuuma- polümorfismi ja manulusel multinukleaarsed rakud, mõjutab kogu rakkude rühma või sõlmede ja võib olla vaheetapp kasvaja arengut. Düsplaasia esineb 60% -l tsirroosiga maksarakulise kartsinoomi ja ainult 10% -l hemoglobulaarse kartsinoomiga patsientidest, kellel puudub tsirroos. Maksatsirroosi korral, kus hepatotsüütide kõrge proliferatiivne aktiivsus on, on suurem maksavähi tekkimise oht. Lisaks võib kartsinogeneesi seostada konkreetse rakkude klooni geneetiliste defektidega.

Primaarsed maksakasvajad

	Healoomuline	Pahaloomuline
Hepatotsellulaarne	Adenoom	Hepatotsellulaarne kartsinoom Fibrolamellaarne kartsinoom Hepatoblastoom
Bilari	Adenoom Cystadenoma Papillomatoos	Holangiokartsinoom Segatud hepatokolangioksellulaarne kartsinoom Cystadenokartsinoom
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarkoom (hemangiendotelioom) Epiteelioidne hemangiendotelioom Sarkoma
Muu	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibroos

Primaarse maksavähi esinemissagedus maailmas

Geograafiline piirkond	Sagedus 100 000 mehe kohta aastas
1. Rühm
Mosambiik	98,2
Hiina	17,0
Lõuna-Aafrika	14.2
Hawaii	7.2
Nigeeria	5.9
Singapur	5.5
Uganda	5.5

2. Rühm
Jaapan	4.6
Taani	3.4
3. Rühm
Inglismaal ja Walesis	3.0
USA	2.7
Tšiili	2.6
Rootsi	2.6
Island	2.5
Jamaica	2.3
Puerto Rico	2.1
Colombia	2.0
Jugoslaavia	1.9

Ühes uuringus, milles osales 1073 hepatotsellulist kartsinoomi, oli 658 (61,3%) tsirroos. Kuid 30% A-hepatiidiga patsiendil, kellel oli hepatiit B seotud hepatotsellulaarne kartsinoom, ei esinenud tsirroosi. Ühendkuningriigis oli ligikaudu 30% hepatotsellulist kartsinoomiga patsientidest tsirroos; selle grupi patsientide oodatav eluiga oli suhteliselt kõrge.

Maksa tsirroosiga patsientidel esineb vähktõve korral märkimisväärseid geograafilisi erinevusi. Eriti kõrge sagedus seda kombinatsiooni Lõuna-Aafrika ja Indoneesia, kus vähk areneb rohkem kui 30% patsientidest maksatsirroosi ning Indias, Suurbritannias ja Põhja-Ameerikas, sageduse kombinatsiooni tsirroosi ja maksavähki on umbes 10-20%.

Suhtlemine viirustega

Viiruse maksakahjustuse korral tekib hepatotsellulaarne kartsinoom kroonilise hepatiidi ja tsirroosiga seotud taustal. Peaaegu kõikidel patsientidel, kellel on viirusega seotud hepatotsellulaarne kartsinoom, on samaaegne tsirroos. Hepatotsüütide nekroos ja tõhustatud mitootiline aktiivsus soodustavad regeneratsioonialade arengut, mis teatavatel tingimustel põhjustab hepatotsüütide düsplaasiat ja vähi arengut. Kuigi enamikul juhtudel on vähiks eelnev sõlmeregeneratsioon ja tsirroos, võib kasvaja tekkida ka ilma samaaegse tsirroosita. Sellistel juhtudel on kärbeste kroonilise hepatiidi (mille põhjustab B-hepatiidi lähedal asuva hepadnaviiruse perekonna esindaja) analüüsi põhjal nekroos ja põletik, mis on vähktõve arengu vajalik tingimus.

Suhtlus B-hepatiidi viirusega

Vastavalt maailma statistikale on HBV kandeveo esinemissagedus korrelatsioonis hepatotsellulaarse kartsinoomiga. Suurima hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissageduse esinemissagedus on täheldatud riikides, kus on kõige rohkem HBV kandjaid. Näidati, et hepatotsellulaarse kartsinoomi risk HBV-kandjatel on suurem kui populatsioonis. Hepatotsellulaarse kartsinoomi arengus on tõestatud hepadnaviiruste perekonna teiste esindajate etioloogiline roll, näiteks hemolüütiliste hepatiidiviiruste viirus. HBV DNA leitakse hepatotsellulaarse kartsinoomi koes.

Kartsinogenees on mitmeastmeline protsess, milles nii viirus kui ka peremehe keha mängivad rolli. Selle protsessi lõpptulemus on hepatotsüütide DNA desorptsioon ja reorganiseerimine. B-hepatiidi korral integreeritakse viirus peremeesorganismi kromosomaalsesse DNA-sse, kuid HBV-kantserogeense toime molekulaarne mehhanism jääb ebaselgeks. Integratsiooniga kaasnevad kromosomaalsed deletsioonid ja translokatsioonid, mis mõjutavad rakkude kasvu ja diferentseerumist (sisestamise mutagenees). Kuid deletsioonid ei vasta viiruse DNA sisestamise kohtadele ja 15% juhtudest ei ole avastatud viiruse genoomi järjestuse vähk kasvajakoes. On näidatud, et HBV-DNA integreerumine peremehe genoomi ei kaasne audio üleekspresseerivate mingeid konkreetseid onkogeeni või deletsioonid konkreetses piirkonnas genoomi kes võimaliku anti-onkogeense. Peremeesraku genoomi integreerumise olemus ei ole konstantne ja erinevate patsientide viiruslik genoom võib integreerida kasvajarakkude DNA erinevatesse osadesse.

X-antigeeni HBV loetakse transaktivaatoriks, mis suurendab onkogeenide transkriptsiooni kiirust.

HBV katte eel-S valk võib akumuleeruda tuumori arengus piisavates toksilistes kogustes. Pre-S-valgu HBV suurenenud moodustumine transgeensetes hiirtes toob kaasa raske maksapõletiku ja regeneratsiooni, millele järgneb kasvajate areng. HBV membraanivalgu ekspressiooni häirete reguleerimine võib tuleneda peremeesraku DNA integreerimisest.

Integratsiooni HBV-DNA viib translokatsiooni tuumorsupressorvalkude geenid kromosoomis 17. Seega kasvaja supressorgeenid, näiteks p53 onkogeense 17. Kromosoomis võib mängida olulist rolli HBV-sõltuva gepatokantcerogeneze. Ja kasvaja kasvufaktori (TGF-a) tugevalt väljendatud 80% patsientidest hepatotsellulaarse kartsinoomi. Võibolla ta mängib kofaktori rolli. Histokeemiline uuringud on näidanud, et TGF-a on lokaliseeritud sama hepatotsüütides ja et HBsAg, kuid mitte kasvajarakkudes.

Preecksatiivse seisundi suurim väärtus on krooniline B-hepatiit, mille tulemuseks on tsirroos. HBV põhjustab vähktõbe integreerumise, transaktivatsiooni, kasvaja supressioongeenide mutatsioonide ja TGF-a taseme tõusu kaudu.

HDV-ga nakatatud HBsAg kandjatel on hepatotsellulaarne kartsinoom vähem levinud, võib-olla tõenäoliselt HDV inhibeeriva toime tõttu.

Suhtlus C-hepatiidi viirusega

HCV-nakkuse esinemissageduse ja hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissageduse vahel on selge seos. Jaapanis on enamikul hepatotsellulaarsete kartsinoomidega patsientidest seerumis avastatud HCV-vastased antikehad ja ligikaudu pooled juhtudest sisaldavad teavet anamneesis vereülekande kohta. Samuti on täheldatud selget korrelatsiooni hepatotsellulaarse kartsinoomi ja HCV esinemissageduse vahel Itaalias, Hispaanias, Lõuna-Aafrikas ja Ameerika Ühendriikides. HCV olulisus hepatotsellulaarse kartsinoomi arengus on väike HBV-nakkusega endeemsetel piirkondadel, näiteks Hong Kongis. Epidemioloogiliste uuringute tulemusi mõjutasid HCV-nakkuse diagnoosimise täpsemad meetodid praktikas kui esimesel põlvkonnal. Seega ei olnud Lõuna-Aafrika hepatotsellulaarse kartsinoomi HCV-infektsiooni esinemissagedus 46,1%, vaid 19,5%. Ameerika Ühendriikides diagnoositakse hepatotsellulaarse kartsinoomi (HBsAg-negatiivse) patsientidel seerumi ja maksa teise põlvkonna katsesüsteemidega või HCV-RNAga anti-HCV-d. HCV näib olevat oluliselt etioloogiline roll hepatotsellulaarse kartsinoomi kujunemisel kui HBV. Hepatokulaarse kartsinoomi esinemissagedus HCV-vastaste patsientide seas on 4 korda kõrgem kui HBsAg kandjatel. Hepatotsellulaarse kartsinoomi areng HCV infektsioonis ei sõltu viiruse genotüübist.

HCV-ga seotud hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus Ameerika Ühendriikides võrreldes Jaapaniga on seotud patsientide vanusega. Hepatotsellulaarne kartsinoom areneb alles 10-29 aastat pärast nakatumist. Jaapanis esines tõenäoliselt HCV nakkus peamiselt varases lapsepõlves, kui süstiti mittesteriilsete süstalde abil. Ameeriklased olid nakatunud peamiselt täiskasvanueas (narkomaania, vereülekanne), ja maksarakuline kartsinoom ei olnud nende eluea jooksul areneda.

Erinevalt HBV-st on HCV RNA-d sisaldav viirus, sellel puudub pöördtranskriptaasi ensüüm ja ta ei suuda integreeruda peremeesraku genoomi. Maksarakkude kartsinoomi areng on ebaselge; ilmselt toimub see maksa tsirroosse transformatsiooni taustal. Kuid nende patsientide kasvajas ja nende ümbritsevas maksakoes võib HCV genoomi tuvastada.

Ehk interaktsiooni HBV ja HCV arengus maksarakuline vähk samuti patsientidel HCV ja HBV liitnakkus (HBsAg-positiivne) maksarakuline vähk areneb sagedamini kui patsientidel juuresolekul ainult anti-HCV.

HCV kandjaid samuti kandjad HBV, tuleb regulaarselt sõelutakse HCC ultraheliga (US) ja taseme määramiseks alfafetoproteiinile (alfa-FP) vereseerumis.

Seos alkoholi tarbimisega

Põhja-Euroopas ja Põhja-Ameerikas on primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkimise oht neli korda kõrgem alkoholismiga patsientide, eriti eakate patsientide hulgas. Nad esinevad alati tsirroosi märke ja alkohol ise ei ole maksarakk.

Alkohol võib olla HBV kookartsinogeen. Patsientidel, kellel on alkohoolne tsirroos komplitseeris maksarakuline vähk, sageli selgitada markerid hepatiit B stimuleeritud alkoholi ensüümiinduktsioon võib suurendada muundamise kokantserogenov viiakse kantserogeenid. Alkohol võib ka immuunsuse pärssimise tõttu stimuleerida kantserogeneesi. Alkohol aeglustab DNA alküülimist, mida vahendavad kantserogeenid.

Maksarakulise kartsinoomi korral on alkohoolse tsirroosiga patsientidel mõnikord degenereeritud hepatotsüütide HBV-DNA sisseehitatud DNA. Kuid hepatotsellulaarne kartsinoom võib tekkida patsientidel, kes põevad alkoholismi puudumisel HBV-infektsiooni (praegune või varem üle).

Mükotoksiinid

Mükotoksiinide kõrgeim väärtus on Aflatoksiin, mida toodab hallitusseente Aspergillus flavis. See annab märke kantserogeense toimega vikerforellil, hiirtel, meriseatel ja ahvidel. Aflatoksiini kantserogeense toimega tundlikkuse suhtes on erinevusi erinevates liikides. Aflatoksiin ja muud vormis leiduvad mürgised ained võivad kergesti sattuda toidule, eriti maapähklidesse ja teraviljadesse, eriti troopilistes tingimustes.

Aafrika erinevates osades täheldati aflatoksiini toidu sisalduse ja hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemise vahel positiivset korrelatsiooni. Aflatoksiin võib viirusliku hepatiit B korral olla kaaskantserogeeniks.

Uuringud Mosambiigis, Lõuna-Aafrikas ja Hiinas on tuvastanud muteerumised p53 kasvaja supressiooni geenis, mis oli seotud aflatoksiini sisalduse suurenemisega toidus. Ühendkuningriigis, kus aflatoksiini sisaldus toidus on väike, on need mutatsioonid haruldased maliigsete maksakahjudega patsientidel.

Rass ja sugu

Tõendid geneetiliste eelsoodumuste rolli kohta hepatotsellulaarse kartsinoomi arengus.

Maailmas on hepatotsellulaarne kartsinoom meestel 3 korda sagedamini kui naistel. Seda võib osaliselt seletada HBV vankri sagedusega meestel. On võimalik suurendada androgeeni retseptorite ekspressiooni ja suppresserida östrogeeni retseptoreid kasvajarakkudes. Selle nähtuse bioloogiline tähtsus ei ole teada.

Muude tegurite roll

Hepatotsellulaarne kartsinoom harva raskendab autoimmuunse kroonilise hepatiidi ja maksa tsirroosikõnet.

Aflatoksiini tarbimine ja hepatotsellulaarse kartsinoomi sagedus

Riik	Maastik	Aflatoksiini tarbimine, ng / kg päevas	HCC sagedus 100 tuhande inimese kohta aastas
Kenya	Highlands	3.5	1.2
Tai	Sonkla	5.0	2.0
Svaasimaa	Steppe (kõrgusel merepinnast)	5.1	2.2
Kenya	Keskmise pikkusega mäed	5.9	2.5
Svaasimaa	Steppe (keskmine kõrgus merepinnast)	8.9	3.8
Kenya	Madalad mäed	10.0	4.0
Svaasimaa	Lebombo kõrgustik	15.4	4.3
Tai	Ratburi	45,6	6.0
Svaasimaa	Steppe (madalam merepinnast)	43.1	9.2
Mosambiik	Inhambane linn	222,4	13,0

Wilsoni tõve ja primaarse biliaarse tsirroosiga on hepatotsellulaarne kartsinoom samuti väga haruldane.

Hemotsromatoosiga patsientidel on hepatotsellulaarne kartsinoom tavaline surma põhjustaja. Tihti toimub puudust alfa ₁ antitrüpsiin, glükogenoos I tüüpi ja porfüüria cutanea tarda.

Heksakulaarne kartsinoom võib olla massiivse immunosupressiivse ravi komplikatsioon siirdatud neeruga patsientidel.

Klonoroos võib olla keeruline hepatotsellulaarse kartsinoomi ja kolangionakulise kartsinoomi poolt.

Skistosomiasi ja maksavähi seost ei ole tõestatud.

Aafrikas ja Jaapanis on hepatotsellulaarne kartsinoom ühendatud madalama vena-cava membraanilise obstruktsiooniga.