Kombineeritud T- ja B-rakkude immuunpuudulikkuse sümptomid

Inimestel raske kombineeritud immuunpuudulikkus kirjeldati esmakordselt 1950. Aastal Šveitsis paar imikute lümfopeenia, sureb infektsioonid esimesel eluaastal. Sellepärast kirjanduses oli aastaid väljend "Šveitsi tüüp TKIN". Järgnevatel aastatel on leitud, et Raske kombineeritud immuunpuudulikkus sisaldab arvukaid sündroomid erineva päriliku olemus ja erinevat tüüpi pärilikkuse (X-enchained 46% juhtudest ja autosoomne retsessiivne 54%). SCID üldine sagedus on 1:50 000 vastsündinu. Praegu tuntud geneetilise milline umbes 15 vormid SCID et erinevuste põhjal immunoloogilise fenotüüpi võib jagada 5 rühma: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- ja T -B-NK-.

Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse peamised kliinilised ilmingud on geneetilistest defektidest praktiliselt sõltumatud. Patsientidel, kellel SCID iseloomustab varakult, esimeste nädalate ja kuude elu alguses kliiniliste ilmingute haiguse vormis hüpoplastilise lümfoidkoest, püsiva kõhulahtisuse malabsorbtsiooni, infektsioonid naha ja limaskestade, progressiivne hävitamine hingamisteed. Nakkushaigused on bakterid, viirused, seened, oportunistlikud mikroorganismid (peamiselt Pneumocyctis carini). Tsütomegaloviiruse infektsioon esineb interstitsiaalse pneumoonia, hepatiidi, enteroviiruste ja adenoviiruse kujul, põhjustades meningoencefaliti. Väga osa leidub limaskestade ja naha kandidoosi, onühhomükoosi. Iseloomulik on pärast vaktsineerimist piirkondlik ja / või üldine BCG infektsioon. Raskekujuliste infektsioonide taustal on füüsiline ja motooriline areng mahajäämus. Tuleb meeles pidada, et isegi juuresolekul Raske kombineeritud immuunpuudulikkus imikutel ei ole kohe välja kõik eespool sümptomid ja 2-3 kuud nad saavad kasvada ja areneda peaaegu normaalselt, eriti kui BCG vaktsineerimine ei tehtud. Transplatsentaarset edastada ema lümfotsüüdi reaktsioon võib põhjustada sümptomeid "transplantaat peremehe" (GVHD), sel juhul nimetatakse emalt lootele GVHD. See avaldub peamiselt naha erütematoosse või papulaarse lööbe ja maksakahjustusega.

Laboratoorsetes uuringutes esines enamikul juhtudel märgatav lümfopeenia, hüpogammaglubulineemia ja lümfotsüütide proliferatiivse aktiivsuse vähenemine. Lümfotsüütide transplatsentaarne ülekandmine emalt võib olla lümfotsüütide normaalse arvu lähedane. Nagu eespool märgitud, T-lümfotsüüdid on märgatavalt vähenenud igasuguse Raske kombineeritud immuunpuudulikkus, kuid arvu ja funktsiooni B lümfotsüüdid ja NK-rakud sõltub geneetiline defekt aluseks SCID. Harvadel juhtudel on täheldatud immunoglobuliinide normaalset kontsentratsiooni, kuid nende ebapiisav spetsiifika viib humoraalse seose täieliku ebaefektiivsuse juurde. Järgnevalt käsitleme raske kombineeritud immuunpuudulikkuse erinevate vormide patogeneesi mõningaid tunnuseid.

Raske kombineeritud immuunpuudulikkuse erinevate vormide molekulaargeneetilised tunnused

T-B- NK-TKIN

• Retikulaarne düsgenees

Retikulaarne düsgenees on haruldane raske kombineeritud immuunpuudulikkus, mida iseloomustab lümfoidsete ja müeloidsete eellasrakkude nõrgenemine luuüdis toimuvate varajastes staadiumides. Arvatakse, et autosomaalne retsessiivne pärand on olemas, kuid haiguse harulduse tõttu ei ole see tõestatud. Haiguse molekulaargeneetiline alus ei ole teada. Seda haigust iseloomustab tõsine lümfopeenia, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, raskekujulised infektsioonid, mis põhjustavad patsientide varase surma.

T-B + NK-TKIN

• X-seotud raske kombineeritud immuunpuudulikkus

X-seotud TKIN või g-defitsiit on kõige sagedasem vorm (üle 50% kõigist raske kombineeritud immuunpuudulikkuse vormidest). See areneb interleukiiniretseptorite 2, 4, 7, 9, 15 ahela (CD132) mutatsiooni tulemusena. Ahela muutus põhjustab retseptorite blokeerimist, mille tulemusena sihtrakud ei suuda reageerida vastavate interleukiinide toimel. Nendel patsientidel tekkivate immuunhäirete iseloomustab T-rakkude ja NK-rakkude puudumine ja B-rakkude arvu suurenemine. T-raku regulatsiooni puudumise tõttu vähendatakse B-rakkude poolt immunoglobuliinide tootmist järsult.

• Jak3 puudus

Janus-Jak3 perekonna türosiini kinaas on kohustatud aktiveerimissignaali üle kandma IL2, 4, 7, 9, 15 kogu sidemega raku tuumale. Jaak 3 puudujääk põhjustab T ja NK-raku diferentseerimise samu sügavaid rikkumisi kui üldine puudus. Jak3 puudulikkusega patsientide immunoloogilised kõrvalekalded ja kliinilised ilmingud on sarnased X-seotud SCID-ga patsientidega.

• Puudujääk CD45

Antigeensete T- ja B-raku retseptorite signaalide edastamiseks on vaja transmembraanset valku türosiini kinaasi CD45, mis on spetsiifiline hematopoeetiliste rakkude jaoks. CD45 geeni mutatsioonid viivad SCID-i arengusse, mida iseloomustab T-rakkude arvu järsk vähenemine, normaalne B-rakkude sisaldus ja seerumi immunoglobuliini kontsentratsiooni progresseeruv vähenemine. NK-lümfotsüütide arv on vähenenud, kuid mitte täielikult.

T-B- NK + TKIN

• RAG1 / RAG2 puudujääk kokku

Rekombinatsioone aktiveerivate geenide (RAG1 ja RAG2) valgusaadused käivitavad B- ja T-rakkude diferentseerimiseks vajalike immunoglobuliinide ja T-raku retseptorite moodustumise. Seega põhjustavad RAG geenide mutatsioonid raske kombineeritud immuunpuudulikkuse tekkimist. Sellise immuunpuudulikkuse vormis puuduvad T-ja B-rakud, NK-rakkude arv on normaalne. Seerumi immunoglobuliinide kogus väheneb järsult.

• Radi sensitiivne TKIN (artemiidi puudulikkus)

Aastal 1998 godu patsientidel T-B-NK + Raske kombineeritud immuunpuudulikkus, millel puudub mutatsioon geenis RAG1 / RAG, mida iseloomustab suur tundlikkus ioniseeriva kiirguse ja kellel on tervisehäired taastumist kaheahelaline DNA katkestusi (DNA kaheahelaliste katkete remont) tuvastati, T- ja B lümfotsüüdid tunnevad ära antigeenid, mis kasutavad T-raku retseptori molekule (TCR-sid) ja immunoglobuliine. Nende retseptorite antigeenispetsiifilised piirkonnad koosnevad kolmest segmendist: V- (muutuv), D (sort) ja J (ühendamine). TCR-i ja immunoglobuliinide antigeenispetsiifiliste piirkondade polümorfism tuleneb somaatilise re-arangemise ja V (D) J-rekombinatsiooni protsessist. Immunoglobuliini ja TCR-i RAG-i geenide rekombinatsiooni protsessis indutseerivad valgud kaheahelalise DNA purunemise. Kiirguse indutseeritud ja spontaanse DNA purunemise taastamine nõuab mitmete proteiinkinaaside ja värskelt identifitseeritud faktori nimetamist artemiidiks. Artemiid on vajalik DNA-kahjustuse korral rakutsükli peatamiseks.

Mutatsioonid Artemis geeni juhtima arengut autosoomne retsessiivne raske kombineeritud immuunpuudulikkuse suurenenud radiotundlikkuse, mida iseloomustab see, et puuduvad T- ja B-lümfotsüüdid ja kromosomaalse ebastabiilsus. Kliiniliste ilmingute eripära on lisaks sellele, mis on iseloomulikud scex SCID-le, suu limaskesta nome-sarnaste kahjustuste ja teiste lokaliseerumiste esinemine.

T-B + NK + TKIH

• IL-7R defitsiit

T- ja B-rakkude eellasjad ekspresseerivad funktsionaalset IL7R, mis koosneb ahelast ja ühisest ahelast. Selle retseptori ekspresseerimine on T-lümfotsüütide küpsemise jaoks kriitiline, kuid mitte B-lümfotsüütide arengu seisukohast kriitiline. Alfa-IL-7R geeni mutatsioonid viivad SCID-i arengusse koos TB-NK + fenotüübiga ja seerumi kontsentratsioonide märkimisväärse vähenemisega; immunoglobuliinid.

T + B + NK- SCID

2001. Aastal esimest korda Gilmour KC et al. Kirjeldas patsienti, kellel oli T-lümfotsüütide väike absoluutarv, tavaline arv B-rakke ja NK-rakkude täielik puudumine. Kuigi ahela või JAK3-ga seotud mutatsioonide mutatsiooni ei leitud, näitasid funktsionaalsed uuringud, et JAK3 fosforüülimine laguneb läbi IL2R-i kompleksi. Järgnev tsütomeetriline analüüs näitas IL15 retseptori (IL15Rbeta) beeta-ahela ekspressiooni märkimisväärset langust. Siiski ei suudetud tuvastada IL15Rbeta geeni mutatsioone, mis viitab sellele, et esines transkriptsiooni defekte, mis olid vastutavad IL15Rbeta ahela ekspressiooni puudumise eest.

• Puriini metaboolsete ensüümide defitsiit

Puudus kahe ensüümid, mis katalüüsivad puriinide metabolismi - adenosiindeaminaasi (ADA) ja purinnukleozidfosfarilazy (PNP), seostatakse arengut Ühendatud immuunpuudulikkusega. Puudumise tõttu nende ensüümide toksiliste toodete koguda rakud - deeoksiadenozin ja deoksüguanosiinderivaatide, osaliselt fosforüülitud lümfoidrakkudes, muundada vastavaks deoksünukleosiidtrifosfaadi. Mürgisust neid tooteid on eriti oluline kiiresti jagunevad rakud ja seisneb DNA sünteesi pärssimine, apoptoosi ning muud lahendada metülatsiooni. Mõlemad tingimused on heterogeensed kliinilised nähud sõltuvalt asukohast mutatsioon geenide kogu selle tulemusel kannatavad funktsiooni vastava ensüümi.

• Adenosiindeaminaasi defitsiit (ADA)

Adenosiindeaminaasi defitsiit on üks esimesi identifitseeritud nakkusekandjate vorme. Geenisisene adenosiini deaminaas on 20qllllll. ADA geenis on rohkem kui 50 varianti mutatsioonidest. Seos on adenosiindeaminaasi geneetiliselt määratud jääkade aktiivsuse ja metaboolse ja kliinilise fenotüübi vahel. ADA ekspresseeritakse erinevates kudedes, eriti selle ekspressioonis ebaküpsetes tümotsüütides ja lümfotsüütides, kuna rakud küpsevad, ADA ekspressioon väheneb. Adenosiini deaminaaside puudulikkusega rakkudes koguneb deoksüadenosiintrifosfaat ja S-adenosüüli homotsüsteiin. Need metaboliidid inhibeerivad TT ja B lümfotsüütide proliferatsiooni.

Enamikul adenosiini deaminaaside puudulikkusega patsientidel ilmnevad kõik SCID-i nähud varases eas. See on tavaliselt patsient, kellel on kõige väiksem lümfotsüütide arv ja kõige varem esinenud ja kõige tõsisemad ilmingud. Neil patsientidel ei ole emalike lümfotsüütide hoogustumist. Lisaks immunoloogilisele, puri ainevahetuse rikkumine võib põhjustada skeletihäireid. Seega röntgenuuringuga laienevad luu-kondilised liigesed (nagu varitaatides), ribi otste laiendamine, vaagnapiirkonna düsplaasia. Patsiendid kirjeldasid ka järgmisi neuroloogilisi muutusi: nüstagm, sensoorne kurtus, spastilised häired, psühhomotoorse arengu häired (olenemata nakkustest). Sagedane adenosiini deaminaasidefitsiidi märk on transaminaaside tõus, mis tõenäoliselt viitab toksilise hepatiidi esinemisele.

Viimastel aastatel on variante kirjeldatud ADA puuduse "hilinemisega" ja tuvastatakse isegi tervetel isikutel, kellel on ensüümi osaline defitsiit.

ADA raskekujuliste nähtudega patsientide ravi on praktiliselt sama, mis teiste ADID-de puhul. Kuid eksperimentaalne meetod on asendusrakkude intramuskulaarne ravi PEG-ADA ensüümiga annuses 15-30 mg / kg / nädalas. Puuduste korrigeerimiseks on vaja pikka ja pidevat ravi. T-lümfotsüütide arv ja funktsioon üldiselt paraneb kuni 6-12 ravinädalani, kuid isegi pärast pikaajalist ravi (10 aastat) säilib enamus patsientidel lümfopeenia ja mitogeenset vastust.

• Puriini-nukleosondfosforülaasi defitsiit (PNP)

PNP geen asub 14ql3 juures. Erinevalt ADA-st suureneb puriini nukleosünfosforülaasi aktiivsus T-lümfotsüütide küpsemisega. PNP vähesus rakkudes akumuleerib deoksüguanosiini trifosfaati, mis inhibeerib T-lümfotsüütide proliferatsiooni.

Nagu adenosiindeaminaas defitsiit, enamus patsiente defitsiit puriin-nukleozndfosforilazy kliinilisi ilminguid SCID arendada lapseeas, kuid mõningatel juhtudel kirjeldatakse hiljem alustada. PNP defitsiidiga kaasnevad sündroomid on urütermia ja uricuria. Sageli patsientidel puudust puriin-nukleozndfosforilazy täheldatud autoimmuunne (hemolüütiline aneemia, neytroleniya, süsteemne erütematoosluupus) ja neuroloogilised (plegia, parees, ataksia, treemor, vaimne alaareng) sümptomeid. Vähese kalduvusega patsiendid. Laboratooriumis Antud uuring on järsk langus T lümfotsüüdid ja üldiselt normaalset arvu B-lümfotsüüdid. Ilming regulatsioonihäirega B-lümfotsüüdid taseme tõusule immunoglobuliinide gammapaatia, autoantikehade.

• MHC II puudus

Sündroom "paljaste lümfotsüüdi" kaasasündinud immuunpuudulikkus, arendades puudumise tõttu pinnaekspressiooniraamatukogusid II klassi molekulid koesobivusantigeeniga rakud (MHC II). Selle haiguse tõttu defektide kontrollivate geenide MHC II, no ekspressiooni toimub selle molekulid vajalikud diferentseerumise ja CD4 + rakkudes, purustatud valiku T-rakud tüümuses ja arendab raskekujulise immuunpuudulikkusega. Kahjustatud geenid kodeerivad neli väga spetsiifilist transkriptsioonifaktorit (RFXANK, RFX5, RFXAP ja SITA), mis reguleerivad MHC II ekspressiooni. Esimesed kolm on RFX (Regulatory Factor X), trimeerset DNA-siduvat kompleksi, mis reguleerib kõiki MHC II promootoreid, allühikud. CIITA {Class II Trans aktivaator) on mittesiduv DNA koaksaktiveerija, mis kontrollib MHC II ekspressiooni.

Seda haigust iseloomustavad SCID tüüpilised kliinilised tunnused, mis siiski kergemini edasi liikuvad. Seega oli 9 haigestumata haigestumata patsientide rühmas keskmine eeldatav eluiga 7 aastat.

Laboratoorsetes uuringutes oli CD4 + lümfotsüütide normaalne normaalne CD8 + lümfotsüütide arv märkimisväärselt vähenenud. Mõnedel patsientidel ei eksponeerita mitte ainult MHC II molekule, vaid ka MHC I. Üldiselt on T-rakulise vastuse täpne puudulikkus, samuti on järsult vähenenud immunoglobuliinide tootmine.

• TAP puudus

TAP {Transporter Associated Protein) on vajalik antigeensete peptiidide transportimiseks endosomaatilise retikulumini ja nende kinnitamiseks MHC I klassi molekulidesse. Avastati TAPi (TAP1 ja TAP2) 1 ja 2 allüksuse defektid. Tüüpilised laboratoorsete ilmingute patsientidel puudust TAP on: vähene MHC I klassi normilähedasena tasemed immunoglobuliinid (mõnedel patsientidel oli selektiivne IgM defitsiit), vähene antikeha vastus polüsahhariididest. Erinevatel patsientidel oli normaalne või progresseeruvalt vähene CD8 T-lümfotsüütide hulk, teised lümfotsüütide subpopulatsioonid olid tavaliselt normaalsed. Selle CIN-i vormiga on kõrge tundlikkus limaskesta hingamisteede bakteriaalsete infektsioonide suhtes, iseloomulikud on granulomatoossed nahakahjustused. Intratsellulaarsete patogeenide põhjustatud viirusinfektsioonid ja infektsioonid on haruldased. Üksikutel patsientidel on kirjeldatud asümptomaatilist muutust ja immuunpuudulikkuse kliiniliste ilmingute hilinemist.

• Puudujääk CD25

Mutatsioonid geenis alfaahela IL-2 retseptori (IL2Rct) {CD25) arenes CIN koos arvu vähenemine ja rikutud vohamist perifeersete T-rakud ja normaalsetes B-rakkude tekke. Diferentseerumist tümotsüütides ei puruneks, kuid sellest hoolimata normaalset ekspressiooni CD2, CD3, CD4 ja CD8, CD25, ajukoore tümotsüütides ei väljenda CD1. Patsientidel on suurenenud vastuvõtlikkus viirusinfektsioonid (CMV jt.), Ja varases eas kannatavad korduvad bakteriaalsed ja seeninfektsioonid, krooniline kõhulahtisus, patsientide näitab ka lümfoproliferatsiooniga, mis sarnaneb ALPS. Eeldatakse, et see põhineb häiretel proteoomide apoptoosi reguleerimisel, mis põhjustab autoreaktiivsete kloonide laienemist erinevates kudedes.

• CBZ ja CD3e puudus

T-rakkude antigeeni äratundvate retseptorite kompleks koosneb T-raku retseptorist (TCR) ja CD3 molekulist. TCR-i tüüpi on kaks, millest igaüks koosneb kahest peptiidi ahelast - ab ja yv. TCR-i peamine ülesanne on antigeense peptiidi sidumine peamise histoloogilise kokkusobivuskompleksi toodetega ja CD3 on antigeeni signaali ülekandmine rakule. CD3 sisaldab 4-5 tüüpi molekule. Kompleksse CD3 (y, v, e, £, t) kõik ahelad on transmembraanvalgud. Mutatsioonid geenide ahelates y, v või £ põhjustavad madala TCR-i ekspressiooni küpsete T-rakkude arvu vähenemist. Keti e geeni muundumised põhjustavad tüübotsüütide diferentseerumise rikkumist CD4-CD8- tasemel. Inimestel puudusi CD3 vähendas CD8 + T-lümfotsüütide ja CD4 + CD45RA +, sisu CD4 + CD45R0 +, B- ja NK-rakkude ja kontsentratsioon seerumis immunoglobuliinide - normaalne. CD3y ja CD3e puudulikkusega kliiniline fenotüüp muutub isegi ühe perekonna liikmete seas ilmingutest üsna kerge haigusjuhtumi suunas.

• Puudus ZAP70

ZAP70 / Syk perekonna proteiini türosiini kinaasid mängivad olulist rolli antigeeni äratundva retseptori signaaliülekandes, mis on vajalik T-lümfotsüütide normaalseks arenguks. Ab T-lümfotsüütide diferentseerumiseks on vajalik ZAP70. ZAP70 puuduse korral areneb CD8 + rakkude selektiivne puudulikkus. CD4 + tsirkuleerivate rakkude arv on normaalne, kuid neil on ilmnenud häired IL-2 tootmise ja proliferatiivse aktiivsuse puudumise vormis. Seerumi immunoglobuliinide kontsentratsioonid vähenevad.