Chernogubov-Ehlers-Danlos'i sündroom (hüperelastiline nahk): põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Tšernogubov-Ehlers-Danlose sündroom (sün. hüperelastne nahk) on heterogeenne pärilike sidekoehaiguste rühm, mida iseloomustab hulk ühiseid kliinilisi tunnuseid ja sarnaseid morfoloogilisi muutusi. Peamised kliinilised ilmingud on naha liigne plastilisus, suurenenud liigeste liikuvus, sagedased subluksatsioonid, suurenenud naha haavatavus, veresoonte haprus koos hemorraagiate tekkega, hematoomid väikseima trauma korral.

See sündroom hõlmab 10 haigustüüpi, mis erinevad pärilikkuse, geneetilise defekti ja kliinilise pildi poolest: I - klassikaline raske; II - kerge; III - healoomuline hüpermobiilne; IV - ekhümootiline (geeni lookus 2q31); V - X-kromosoomiga retsessiivne; VI okulaarne (geeni lookus 1p36.3-p36.2); VII - kaasasündinud mitmekordne artrokalaas - geeni lookus 7q22.10; VIII - parodontoosiga; IX - Tšernogubov-Ehlers-Danlose sündroomi klassifikatsioonist välja jäetud, mida nimetatakse lõtva naha X-kromosoomiga variandiks; X - düsfibronektineemia; XI - perekondlik liigeste ebastabiilsus. Mõnes haigusvormis kahtlustatakse või tuvastatakse primaarne biokeemiline defekt: I tüübi puhul - fibroblastide aktiivsuse vähenemine, nende proteoglükaanide sünteesi suurenemine, normaalse kollageeni sünteesi kontrollivate ensüümide võimalik puudumine; IV tüübi puhul - III tüüpi kollageeni ebapiisav tootmine; VI tüübi puhul - lüsüülhüdroksülaasi puudulikkus; VII tüübi puhul - I tüüpi prokollageeni kollageeniks muundumise patoloogiline muutus; IX tüübi puhul - lüsüülhüdroksülaasi puudulikkus vase ainevahetuse häire tõttu; X tüübi puhul - plasma fibronektiini patoloogiline funktsioon. Võimalik hüaluroonhappe/proteoglükaani suhte häire koos hüaluroonhappe sisalduse olulise suurenemisega. Suurenenud verejooksu seletatakse veresoonte kollageeni muutuste ja trombotsüütide funktsionaalse seisundi häirega.

Patomorfoloogia. Kõigi Tšernogubov-Ehlers-Danlose sündroomi tüüpide histoloogiline pilt on sarnane. Peamine histoloogiline tunnus on dermise hõrenemine. Samal ajal näevad kollageenkiud normaalsed välja ega kaota oma tinctoriaalseid omadusi. Elastsete kiudude arv on suhteliselt suurenenud. Mõnikord on veresoonte arv suurenenud ja nende valendikud on laienenud, neid ümbritsevad fibroblastide ja histiotsüütide klastrid.

I tüüpi sündroom – klassikaline raske – on kõige levinum, moodustades kuni 43% kõigist juhtudest. Kõik eespool nimetatud haiguse tunnused on hästi väljendunud, kuid eriti naha hüperelastsus. Naha venivus on normiga võrreldes suurenenud 100–150%. Pärilikkuse tüüp on autosoom-dominantne, kuigi on kirjeldatud ka retsessiivse pärandumise juhtumeid. Suurenenud liigeste liikuvus on üldistatud, sageli tekivad lihasluukonna deformatsioonid, vigastuskohas on iseloomulik armistumine, eriti märgatav otsmikul, küünarnukkidel, põlvedel ja pahkluudel. Täheldatakse rasket nahahaavatavust koos kalduvusega veritsemisele, halba haavade paranemist. Esineb nahaaluseid kasvajalaadseid elemente, peamiselt sääre piirkonnas, molluskilaadseid pseudotuumoreid ja veenilaiendeid. Selle haigusega rasedatel on sageli enneaegne sünnitus lootekestade rebenemise tagajärjel.

Patomorfoloogia. Dermise hõrenemine on väljendunud (umbes poole võrra). Kollageenkiudude kimpude suurused on ebaühtlased, nende orientatsioon on häiritud kiudude lõdva paigutuse tõttu kimpudes, nende murdumine läbivas valguses on vähenenud. Skanneeriv elektronmikroskoopia näitas nende orientatsiooni häireid, vilditaolist põimumist, struktuuri kompaktsuse kadu, paksenemist. Läbilaskvusmikroskoopia näitas kollageenkiudude keskmise läbimõõdu suurenemist, fibrillide suuruse ja kuju ebaühtlust ristlõigetes, üksikute hiiglaslike fibrillide olemasolu, mis mõnikord on jagunenud üksikuteks mikrofibrillideks. Kiud on sageli telje suhtes keerdunud, kuid normaalne perioodilisus säilib. Fibroblastides täheldatakse düstroofilisi muutusi, mis avalduvad nende suuruse vähenemises, tsütoplasmaatiliste väljakasvude arvus, endoplasmaatilise retiikulumi kehvas arengus ja tsütoplasma vakuolisatsioonis. Sellised kollageenkiudude muutused põhjustavad naha liigset venivust. Arvatakse, et fibrillide struktuuri häire toimub nende agregatsiooni ja ristseotuste moodustumise staadiumis, mis võib olla tingitud nii fibriini sünteesi ensümaatilise regulatsiooni häirest kui ka dermise põhiaine komponentide koostise muutustest, mis moduleerivad sünteesi.

II tüüpi sündroomi - nn kerget tüüpi - iseloomustavad samad tunnused kui rasket tüüpi, kuid oluliselt vähem väljendunud. Naha venivus on normiga võrreldes suurenenud vaid 30%. Suurenenud liikuvust võib täheldada ainult käte ja jalgade liigestes, armide teke ja verejooksu kalduvus on nõrgalt väljendunud.

Patomorfoloogia. Dermise paksus on normilähedane. Skanneeriv elektronmikroskoopia näitas kollageenikiudude paksuse vähenemist ja transmissioonmikroskoopia näitas märkimisväärse arvu katkiste otstega kollageenikiudude olemasolu, kuigi nende struktuur tundub normaalne, tuvastatakse üksikud suure läbimõõduga fibrillid.

III tüüpi sündroom - healoomuline hüpermobiilsus, mis pärandub ka autosomaalselt dominantselt. Peamine kliiniline tunnus on suurenenud liigeste liikuvus, mis on generaliseerunud ("madumees"), mille tõttu on sagedased ortopeedilised tüsistused ja skeleti deformatsioonid. Naha hüperelastsus on nõrgalt väljendunud, armide teke ja suurenenud veresoonte haprus on minimaalselt väljendunud.

Patomorfoloogia. Naha histoloogiline pilt on normaalsele lähedane, elektronmikroskoopia näitas muutusi, mis sarnanevad sündroomi I ja II tüübi muutustega, kuid on vähem väljendunud - hiiglaslikud kollageenikiud puuduvad ja fibrillide muutusi leitakse harva.

Esitatud andmed näitavad Tšernogubov-Ehlers-Danlose sündroomi esimese kolme tüübi kliiniliste ja morfoloogiliste parameetrite sarnasust, mis võimaldab meil nõustuda arvamusega nende ühise olemuse kohta.

IV tüüpi sündroom on ekhümootiline, kõige haruldasem ja raskem. On kindlaks tehtud, et see tüüp on geneetiliselt heterogeenne, on kirjeldatud nii dominantselt kui ka retsessiivselt päritavaid variante. Nahailmingud on kõigis variantides sarnased. Naha hüperelastsus võib olla minimaalne. Patsiendi välimus on iseloomulik: peened näojooned, suured silmad, õhuke nina, varajane kortsude teke näol ja jäsemetel (akrogeeria). Nahk on õhuke ja kahvatu, poolläbipaistvate nahaaluste veresoontega, pehme ja sametine puudutusega, kätel märgatavalt atroofiline. Luu eendite piirkonnas on nähtavad õhukesed, pigmenteerunud armid, mis eristavad seda tüüpi sündroomi teistest. Liigne liigeste liikuvus piirdub sõrmedega. Selle tüübi peamine kliiniline tunnus on kalduvus verejooksule. Patsientidel tekivad kergesti ekhümoosid, sageli ulatuslikud väikseima vigastusega, ja hematoomid tekivad spontaanselt, eriti jäsemetel ja siseorganites. Mõnel juhul täheldatakse suurte veresoonte, sealhulgas aordi rebendeid. Mõnikord leitakse patsientidel seedetrakti songa, pärasoole prolapsi, õõnesorganite spontaanseid rebendeid.

Sündroomi retsessiivsele variandile on iseloomulikum keeruline kulg, dominantne variant on vähem raske. Kuna on võimalikke tüsistusi, nagu aordi ja õõnesorganite rebendid, mis tekivad tavaliselt elu kolmandal kümnendil ja viivad surmani, on vajalik selle haiguse õigeaegne geneetiline konsultatsioon ja sünnieelne diagnostika.

Patomorfoloogia. Selle sündroomi IV tüübi korral on naha paksus vähenenud 2/3 võrra. Elektronmikroskoopiline uuring näitas, et kollageenikiudude kimbud on normaalsest väiksemad ja killustunud. Kollageenifibrillide paksus on ebaühtlane, sageli normaalsest väiksem, suure hulga fibrillidega, mille läbimõõt on 60 nm. Dermise põhiaines on peeneteraliste ja kiuliste ainete, proteoglükaanide, klastrid. Fibroblastide järsult laienenud endoplasmaatiline retiikulum sisaldab peeneteralisi aineid. Elektroforeetiliste ja peptiidanalüüsi meetodite abil, kasutades kollageeni lõhustamist broomtsüaniidiga, leiti, et III tüüpi kollageeniga patsientide nahas on seda oluliselt vähem kui normis. Naha- ja liigesekahjustused on seotud peamiselt I tüüpi kollageeni sisalduse vähenemisega, mis on neil tavaliselt valdav. IV tüüpi Tšernogubov-Ehlers-Danlose sündroomi eripäraks on III tüüpi kollageeni defekt, mille sisaldus seedetrakti veresoontes ja organites on I tüüpi kollageeni suhtes oluliselt suurem kui nahas.

V tüüpi sündroom - X-kromosoomiga seotud retsessiivne, mida iseloomustab naha väljendunud hüperelastsus võrreldes teiste tüüpidega, samas kui liigeste hüpermobiilsus on kerge. Kalduvus ekhümoosi tekkeks ja naha haprus on mõõdukalt väljendunud.

Patomorfoloogia. Naha elektronmikroskoopiline uuring näitas muutuste sarnasust I tüüpi sündroomiga. Biokeemiliselt tuvastati ühel juhul lüsiinoksüdaasi defekt - ensüüm, mis osaleb kollageeni mikrofibrillide agregatsioonis ja ristsidemete moodustumises, mis ühendavad mikrofibrille ja kollageeni fibrille väljaspool rakku. Teistel juhtudel seda defekti ei tuvastatud.

VI tüüpi sündroom on silmahaigus ja pärandub autosomaalselt retsessiivselt. Seda tüüpi iseloomustab naha hüperelastsus, kalduvus verejooksudele, liigeste liikuvus ja patsientide lühike kasv. Tavaliselt esinevad skeleti deformatsioonid, nagu jalalaba, raske küfoskolioos ja lihasnõrkus. Silmade sidekoe struktuuri defekt põhjustab lühinägelikkust, keratokonust, mikrokorneat, glaukoomi, võrkkesta irdumist, kõvakesta ja sarvkesta haprust koos nende rebenemise võimalusega. On tuvastatud hüdroksüülsiini ebapiisav tootmine ning eeldatakse lüsiinhüdroksülaasi, ensüümi, mis hüdroksüülib lüsiini kollageeni biosünteesi rakusiseses faasis polüpeptiidpro-α-ahelatest kolmikheeliksi moodustumise ajal, defekti või mutatsiooni. On kirjeldatud III ja I tüüpi kollageeni suhte samaaegset vähenemist, mis viitab VI tüüpi sündroomi heterogeensusele.

VII tüüpi sündroom - kaasasündinud mitmekordne artrokalaas, mis pärandub autosomaalselt retsessiivsel ja autosomaalselt dominantsel viisil. Peamine kliiniline ilming on liigeste hüpermobiilsus sagedaste harjumuspäraste nihestuste korral, mis lähendab seda III tüüpi sündroomile. Prokollageeni akumuleerumine avaldub dermises. Leiti prokollageeni peptidaasi defekt - ensüüm, mis lõhustab fibroblastide poolt mikrofibrillide moodustumise ajal sekreteeritavate protofibrillide terminaalseid peptiide.

VIII tüüpi sündroom - raske parodontoosiga, pärandub autosomaalselt dominantselt, kuigi on ka märke autosomaalselt retsessiivsest pärandumisviisist. Nahk on habras, liigeste mõõdukas hüpermobiilsus, kerge ülivenitatavus ja naha suurenenud verejooks, lipoidnekrobioosi tüüpi nahamuutused, raske parodontoosiga kaasnev varajane hammaste väljalangemine.

X tüüpi sündroom pärandub autosomaalselt retsessiivselt. Kliiniliselt esineb mõõdukas hüperelastsus ja liigeste suurenenud liikuvus, naha ribakujuline atroofia (venitusarmid). On tuvastatud trombotsüütide agregatsiooni häire, mis on seotud fibronektiini, võimalik, et trombotsüütides sisalduvate α-graanulite, kvantitatiivse või kvalitatiivse defektiga.

XI tüüpi sündroom pärandub autosomaalselt dominantsel viisil, kliiniliselt iseloomustavad seda korduvad liigesnihestused, peamiselt õlanihestus, sageli on põlvekedra nihestused ja harvemini täheldatakse kaasasündinud puusanihestust. Nahasümptomid on nõrgalt väljendunud. Biokeemiline defekt seisneb plasma fibronektiini funktsiooni rikkumises.

Histogenees. Tšernogubov-Ehlers-Danlose sündroomi kliinilised ilmingud põhinevad kollageeni fibrillide struktuuri häirel. Kiudude venimisvõime on seotud kovalentsete ristsidemete moodustumisega mikrofibrillide vahel ning sõltub ka kiudude kimpude suurusest ja terviklikkusest. Morfoloogilised häired avalduvad üksikute fibrillide lõhenemises, nende läbimõõdu ebaühtluses ja fibrillide tiheduse muutustes kiududes. Ristsidemete moodustumise defekt esineb ilmselt igat tüüpi sündroomi korral. Nende moodustumine on kollageeni biosünteesi viimane etapp ja defekt mis tahes biosünteesi lülis võib viia defektsete kiudude moodustumiseni. Mõned defektid on juba teada - lüsiinoksüdaasi defitsiit V tüübis, lüsiinhüdroksülaasi defitsiit VI tüübis, prokollageenpeptidaasi defitsiit VII tüübis. Ainevahetushäired ei ole alati seotud kollageeni biosünteesi ensüümide defektidega; neid võivad põhjustada mikrokeskkonna tegurid, mille teatud koostis tagab normaalse biosünteesi.

Sündroomi ilmingud on väga mitmekesised ja sündroomi tüüpi ei ole alati võimalik kliiniliselt kindlaks teha. Kliiniline varieeruvus on ilmselt seotud kollageeni heterogeensusega. Seega tuvastati IV tüüpi sündroomi korral III tüüpi kollageeni ebapiisav tootmine ja IV tüübi korral I tüüpi kollageeni morfoloogilised muutused. Teiste kollageenitüüpide (praegu eristatakse 7 erinevat tüüpi) biokeemilist ja morfoloogilist määramist Tšerno-Gubov-Ehlers-Danlose sündroomi korral ei teostatud.