Divare

Divara on dementsuses kasutatav ravim; aeglustab koliinesteraasi aktiivsust.

Näidustused Divare

Seda kasutatakse Alzheimeri tõve tunnuste kõrvaldamiseks mõõduka või kerge vormis.

[1], [2], [3], [4]

Vabastav vorm

Ravimi vabanemine viiakse ellu tableti kujul, koguses 14 tükki rakuplaadil. Pakendis - 1 või 2 sellist kirjet.

Farmakodünaamika

Aine on inhibiitor, millel on atsetüülkoliinesteraasi aktiivsuse suhtes pöörduvad selektiivsed omadused (peamine koliinesteraasi tüüp aju sees). Aegade koliinesteraasi toime aeglustamisega takistab komponent donepesiil atsetüülkoliini lagunemist, mis teisendab närvi ergastusimpulsse kesknärvisüsteemile. Donepesiil aeglustab atsetüülkoliinesteraasi palju rohkem (rohkem kui 1000 korda) kui pseudokoliinesteraas, mis paiknevad struktuurides, peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.

Kui 5 või 10 mg annustes kasutatakse 1 annust donepesiili, mõjutab atsetüülkoliinesteraasi toime pärssimise raskus erütrotsüütide seinu ja on vastavalt 63,6% ja 77,3%.

Atsetüülkoliinesteraasi aeglustumine erütrotsüütides narkootikumide mõju all korreleerub ADAS-cog skaala näitajate muutustega.

[5], [6]

Farmakokineetika

Plasma väärtused Cmax registreeritakse 3-4 tunni möödumisel ravimi kasutamise hetkest. Plasma väärtuste ja AUC taseme tõus on proportsionaalne annuse suurenemisega. Poolväärtusaeg on umbes 70 tundi, mistõttu ravimi 1-kordse manustamise korral määratakse selle tasakaalu väärtused üks kord päevas (see juhtub 3 nädalat pärast ravi alustamist). Donepesiili tasakaalu näitajad vereplasmas ja selle farmakodünaamika muutuvad kogu päeva jooksul tähtsusetuks. Toit ei mõjuta ravimite imendumist.

Donepesiili ja valgu intraplasmiline süntees on 95%. Komponendi jaotusaktiivsus mitmesugustes kudedes on halvasti mõistetav. Teoreetiliselt võib ainet, mille ainevahetusprodukt on, säilitada kehas kuni 10 päeva.

Ravimi eritumine muutumatul kujul toimub uriiniga; ainet transformeeritakse hemoproteiin P450 süsteemi mõjul, mille käigus tekivad paljud metaboolsed tooted, millest osa ei ole võimalik kindlaks määrata.

5 mg elemendiga 14C märgistatud ravimi ühekordne kasutamine näitab järgmisi indikaatoreid:

• muutumatu toimeaine komponent vereplasmas - 30% portsjonist;
• 6-O-desmetüüldonepesiil on 11% (see on ainus ainevahetusprodukt, mille aktiivsus sarnaneb donepesiiliga);
• donepesiil-cis-N-oksiid - võrdne 9%;
• 5-O-desmetüüldonepesiil - 7%;
• 5-O-desmetüüldonepeedi komponendi glükuroonkonjugaat on 3%.

Umbes 57% kasutatavast annusest registreeritakse uriini sees (17% - muutumatul kujul) ja veel 14,5% - väljaheite sees. See asjaolu näitab, et ravimi eritumise esialgsed teed on muundumine ja eritumine uriiniga. Puudub teave toimeaine või selle metaboolsete toodete enterovaskulaarse ringlussevõtu kohta. Donepesiili plasma näitajate vähenemine toimub poolväärtusaegiga umbes 70 tundi.

[7], [8],

Annustamine ja manustamine

Ravi algab annusega 5 mg päevas (ühekordne kasutamine). Seda annust tuleb rakendada vähemalt 1 kuu, et tagada võimalikult varane kliiniline vastus hindamisravile ja saada donepesiili tasakaalu. Pärast ravi kliinilise hindamise lõpetamist annusega 5 mg päevas, võib esimese kuu jooksul ravimi annust suurendada 10 mg-ni päevas (1 manustamine).

Päeva jooksul ei ole vaja tarbida rohkem kui 10 mg ainet. Kliinilistes katsetes ei ole uuritud üle 10 mg ööpäevas. Ravimit kasutatakse öösel enne magamaminekut.

Hooldusprotseduure jätkatakse seni, kuni ravimil on toime. Seetõttu tuleb Divara kliinilist mõju pidevalt üle hinnata. Kui puuduvad tõendid meditsiinilise tulemuse kohta, tuleb hinnata ravimi kõrvaldamise võimalust. Ei ole võimalik ennustada isiklikku vastust donepesiilile.

Pärast narkootikumide kaotamist väheneb järk-järgult donepesiili positiivne mõju.

[16]

Kasutamine Divare raseduse ajal

Ärge nimetage Divarat rasedaks.

Puuduvad andmed selle kohta, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima; katseid, milles osalesid imetavad naised. Seetõttu peate ravimi kasutamise ajal imetamisest loobuma.

Vastunäidustused

See on vastunäidustatud, kui ravimit kasutatakse donepesiili, piperidiini derivaatide või teiste ravimite abikomponentide puhul.

[9], [10], [11], [12],

Kõrvalmõjud Divare

Ravimite kasutamine võib põhjustada mõningaid kõrvaltoimeid:

• parasiit- või nakkushaigused: sageli riniit või lihtne külm;
• ainevahetuse või toiteväärtuse häirimine: sageli esineb anoreksiat;
• vaimsed häired: tihti tekib põnevustunne ** või ärevus, agressiivne käitumine ** või hallutsinatsioonid;
• probleeme rahvusassamblee tööga: sageli esineb pearinglust, sünkoopi * või unetust. Mõnikord esineb krampe * või epilepsiahooge. Vahel tekivad ekstrapüramidaalsed nähud. On üks ZNS;
• südamefunktsiooni kahjustus: mõnikord esineb bradükardiat. Sinoatriaalset või AV-blokaati täheldatakse harva;
• seedetrakti tööga seotud häired: peamiselt kõhulahtisus või iiveldus. Sageli esineb ka kõhu ebamugavustunne, oksendamine või düspepsia. Mõnikord on seedetraktis haavandeid või verejookse;
• GIB ja maksa rikkumised: aeg-ajalt ilmneb maksafunktsiooni häire (see hõlmab ka hepatiiti ***);
• nahaaluse kihi ja epidermise kahjustused: sageli esineb sügelus või lööve;
• sidekoe funktsiooni ja ODA-ga seotud probleemid: sageli täheldatakse lihaskrampe;
• kusiti ja neerude häired: sageli ilmneb kusepidamatus;
• süsteemsed häired: peamiselt peavalud. Sageli ilmneb ka valu ja suurenenud väsimus;
• muutused testinäidetes: mõnikord on lihaste CPK seerumiväärtused veidi suurenenud;
• mürgistus, mitmesuguste protseduuride vigastused ja tüsistused: sageli tekivad vigastused.

* Patsiente uuritakse krampide või sünkoopi suhtes, pidades silmas südame blokaadi või pikenenud sinuse pausi ohtu.

** On teada, et väiksema osa või ravimi ärajätmise korral kaovad põnevustunne, hallutsinatsioonid ja agressiivne käitumine.

*** maksatalitluse korral, mida ei saa seletada ilmsete teguritega, on vaja hinnata donepesiili kasutamise katkestamise küsimust.

[13], [14], [15]

Üleannustamine

Mürgistus ainetega, mis aeglustavad koliinesteraasi aktiivsust, võivad põhjustada kolinergilist kriisi, kus on täheldatud oksendamist, hüperhüdroosi, rasket iiveldust, hüpersalivatsiooni, hingamisdepressiooni, vererõhu langust ja bradükardiat, krampe või kollapsit. Lihasnõrkus võib võimendada; hingamisteede lihastega seotud häirete esinemise korral on surm võimalik.

Nagu kõigi mürgistuste puhul, tuleks läbi viia ka süsteemide toetamise protseduurid. Antidootide kujul kasutatakse sellistel juhtudel tertsiaarseid antikolinergilisi aineid (näiteks atropiini). Atropiinsulfaadi sisestamisel / manustamisel on vaja annust tiitrida, et saada tulemust: algannus on 1-2 mg, koos täiendavate muudatustega, võttes arvesse kliinilist vastust.

Teiste kolinomimeetikumide kasutamisel koos kvaternaarsete antikolinergiliste elementidega (näiteks glükopürolaat) on tõendeid vererõhu ja südame löögisageduse näitajatega seotud ebatüüpiliste ilmingute kohta.

Puuduvad andmed selle kohta, kas donepesiilvesinikkloriid või selle metaboolsed ravimid võivad erituda dialüüsi ajal (peritoneaalne, samuti hemodialüüs, samuti hemofiltratsioon).

[17]

Koostoimed teiste ravimitega

Donepesiilvesinikkloriid koos metaboolsete ainetega aeglustab varfariini, digoksiini ja teofülliini metaboolseid protsesse tsimetidiiniga.

In vitro testid näitavad, et donepesiili metabolism viiakse läbi, kasutades ensüümi ZA4 hemoproteiini P450, samuti elementi 2D6 (vähem intensiivselt).

Ravimi interaktsioonide testimine in vitro näitas, et kinidiin koos ketokonasooliga (inhibeerib aktiivsust vastavalt vastavalt 2D6 ja CYP3A4) inhibeerivad ravimi metabolismi. Seetõttu võivad need ja teised ravimid, mis aeglustavad CYP3A4 aktiivsust (näiteks erütromütsiin koos itrakonasooliga) ja lisaks sellele, inhibeerides CYP2D6 aktiivsust (näiteks fluoksetiin), aeglustada donepesiili metaboolseid protsesse.

Vabatahtlike testimisel suurendas ketokonasooli komponent donepesiili keskmisi väärtusi ligikaudu 30%.

Ensüümi indutseerivad ained (fenütoiin koos rifampitsiiniga, alkohoolsed joogid ja ka karbamasepiin) on võimelised Divare'i vähendama. Kuna puudub teave indutseeriva või aeglustava toime ulatuse kohta, tuleb neid ravimeid väga hoolikalt kombineerida.

Donepesiilil on potentsiaal suhelda ravimitega, millel on antikolinergiline toime.

Samal ajal on olemas võimalus, et ravimid, nagu näiteks suktsinüülkoliin ja teised ained, mis blokeerivad ravimiga neuromuskulaarset aktiivsust, kombineeritult, ja lisaks kolinomimeetikumidele või β-blokaatoritele, mis võivad mõjutada juhtivust südames.

Ravimi kombinatsioon teiste kolinomimeetikumide ja kvaternaarsete antikolinergiliste ravimitega (näiteks glükopürolaat) viib mõnikord südame löögisageduse ja vererõhu väärtuste ebatüüpilise muutumiseni.

[18]

Ladustamistingimused

Divarat tuleb hoida kohas, mis on suletud väikeste laste tungimise tõttu.

[19],

Säilitusaeg

Divarat võib kasutada 24 kuu jooksul alates terapeutilise toote valmistamise kuupäevast.

[20]

Taotlus lastele

Ärge kasutage ravimit pediaatrias.

[21]

Analoogid

Ravimi analoogideks on Alzamed, Servonex, Arizil ja Alzepil koos Ariceptiga, samuti Almer, Donerum, Aripezil koos Jasnaliga, Palixid-Richter ja Doenza-Sanovel.