Sepsis lastel

Praeguseks on laste sepsis endiselt laste haiglas suremuse peamine põhjus.

Viimase 10 aasta jooksul on laste sepsise definitsiooni kasutatud samamoodi nagu täiskasvanutel, erinevate SIRS-i kriitiliste läviväärtustega. Samal ajal on teada, et kaasuvate haigustega (sh immuunhäiretega) laste osakaal raske sepsisega haigete laste seas ületab täiskasvanute osakaalu.

Praegu mõistetakse sepsise all süsteemset põletikulist reaktsiooni, mille puhul kahtlustatakse või on tõestatud infektsioon (bakteriaalne, viiruslik, seen- või riketsiaalne päritolu).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Raske sepsis on alla 1-aastaste laste surmapõhjuste seas neljas ja 1–14-aastaste laste surmapõhjuste seas teine. 1995. aastal registreeriti Ameerika Ühendriikides üle 42 000 bakteriaalse või seensepsise juhtumi lastel, mille suremus oli 10,3% (st umbes 4300 patsienti, mis moodustab 7% kogu laste suremusest). Laste sepsise ravi maksumus Ameerika Ühendriikides on 1,97 miljardit dollarit aastas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Sepsise klassifikatsioon

Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom – vähemalt kahe järgmise nelja kriteeriumi olemasolu, millest üks peab olema ebanormaalne temperatuur või leukotsüütide arv.

1. kesktemperatuur >38,5 °C või <36,0 °C,
2. tahhükardia, mis on defineeritud kui keskmine südame löögisagedus, mis ületab kaks ruuthälvet vanuse normist (väliste ja valulike stiimulite puudumisel, pikaajalise ravimite tarvitamise korral) kauem kui 30 minutit, alla 1-aastastel lastel - bradükardia, mis on defineeritud kui keskmine südame löögisagedus, mis on alla 10. vanuseprotsendi (välise vagaalse stiimuli puudumisel, beetablokaatorite või kaasasündinud südamerikete kasutamisel) ja kestab kauem kui 30 minutit,
3. keskmine hingamissagedus, mis ületab kahe ruuthälbe vanuse normist või vajadus mehaanilise ventilatsiooni järele ägeda haiguse korral, mis ei ole seotud üldanesteesia või neuromuskulaarsete haigustega,
4. leukotsüütide arv on suurem või väiksem kui vanusenorm (mitte keemiaravi põhjustatud sekundaarne leukopeenia) või üle 10% on ebaküpseid neutrofiile.

Nakkus – oletatav või tõestatud (bakterikultuur, infektsiooni histoloogiline kinnitus või positiivne PCR), mille on põhjustanud mis tahes patogeenne mikroorganism või kliinilised sündroomid, mis on seotud suure infektsioonitõenäosusega. Nakkustõendite hulka kuuluvad positiivsed leiud või kliiniline seletus pildiuuringutel või laborikatsetel (leukotsüüdid steriilsetes kehavedelikes ja õõnsustes, petehhiaalne või purpurne lööve või äge purpura, kopsuinfiltraadid röntgenülesvõtetel, sooleperforatsioon).

Sepsis - SIRS kahtlustatava või tõestatud infektsiooni olemasolul või tagajärjel.

Raske sepsis on sepsis pluss üks järgmistest: kardiovaskulaarsete organite düsfunktsioon ehk ARDS või kaks või enam teiste organite ja süsteemide (hingamisteede, neerude, neuroloogiliste, hematoloogiliste, hepatobiliaarsete) düsfunktsiooni.

Septiline šokk - sepsis ja kardiovaskulaarsete organite talitlushäired.

Laste sepsise definitsioon ja klassifikatsioon põhinesid SIRS-i kriteeriumidel, mida kasutati ENHANCE kliinilises uuringus, milles uuriti rekombinantset inimese aktiveeritud valku C raske sepsise korral lastel. Eksperdid võtsid arvesse, et lastel on tahhükardia ja tahhüpnoe paljude patoloogiliste protsesside mittespetsiifilised sümptomid. Sellega seoses on täiskasvanute ja laste SIRS-i definitsiooni peamised erinevused selles, et laste SIRS-i diagnoosimiseks on vaja kas kehatemperatuuri muutusi või leukotsüütide arvu muutusi (lapse SIRS-i ei saa diagnoosida ainult düspnoe ja tahhükardia põhjal). Lisaks tuleks mõningaid kriteeriume muuta, võttes arvesse lapse vanust. Eelkõige võib vastsündinutel ja imikutel SIRS-i tunnuseks olla bradükardia, samas kui vanematel lastel on haruldane südame löögisagedus preterminaalse seisundi tunnus. Hüpotermia (kehatemperatuur alla 36 °C) võib samuti viidata tõsisele infektsioonile, eriti imikutel.

Kehatemperatuur üle 38,5 °C suurendab spetsiifilisust ja mõjutab intensiivravi iseloomu. Varbalt oimu- või kaenlaaluse juurdepääsu kaudu mõõdetud temperatuuri ei saa pidada piisavalt täpseks. Tsentraalset temperatuuri tuleks mõõta pärasoole-, põie- või tsentraalse kateetri (kopsuarteris) kaudu.

Täiskasvanutel ja väikelastel on septilise šoki diagnostilised kriteeriumid oluliselt erinevad. Lastepraktikas defineeritakse šokki kui tahhükardiat (hüpertomia korral võib see puududa) koos perfusiooni languse sümptomitega (perifeerse pulsi nõrgenemine võrreldes tsentraalsega, selle täituvuse muutused, kapillaaride täitumise aja pikenemine 2 sekundini või rohkem, marmorjas ja külm jäsemed, diureesi vähenemine). Tuleb meeles pidada, et lastel on arteriaalne hüpotensioon šoki hiline märk, vereringesüsteemi dekompensatsiooni ilming, st lapsel võib šokk tekkida juba ammu enne arteriaalse hüpotensiooni teket.

Tuleb märkida, et ülaltoodud punktide kohta puudub tõendusbaas, seega põhineb esitatud teave ekspertarvamustel ja meditsiinikirjanduse andmetel.

On vaja arvestada patsientide vanuseliste iseärasustega, kuna SIRS-i ja elundipuudulikkuse kliinilised erinevused sõltuvad suuresti füsioloogilistest muutustest, mis lapse kehas suureks saades toimuvad. Sel põhjusel sõltub lapse sepsise määratlus nii bioloogilisest kui ka tegelikust vanusest ja laboratoorsetest andmetest. Võttes arvesse sepsise kulgu, pakutakse välja 6 kliiniliselt ja füsioloogiliselt olulist vanuserühma ning SIRS-i tunnuste diagnostilised läviväärtused.

Laste vanuserühmad seoses raske sepsise definitsiooniga

Vastsündinud	0–7 elupäeva
Vastsündinud	1 nädal - 1 kuu
Beebid	1 kuu - 1 aasta
Eelkooliealised lapsed	2–5 aastat
Koolilapsed	6–12 aastat
Teismelised	13–18-aastased

Need vanuserühmad määrati, võttes arvesse invasiivsete infektsioonide võimaliku riski iseärasusi, vanuse spetsiifilisust, antibiootikumravi ja vanusega seotud kardiorespiratoorseid füsioloogilisi muutusi. Vanuselise gradatsiooni oluline tunnus on vastsündinute jagamine kahte rühma kuni 7 päeva ja 7 päevast kuni 1 kuuni.

[ 12 ]

Raske sepsisega laste organite talitlushäirete diagnostilised kriteeriumid

Kardiovaskulaarne düsfunktsioon - arteriaalne hüpotensioon vaatamata 40 ml/kg intravenoossele vedeliku manustamisele 2 tunni jooksul (süstoolne vererõhk langes kahe ruuthälbe võrra vanusespetsiifilisest normaalväärtusest) või vajadus vasopressorite järele vererõhu hoidmiseks normi piires (dopamiin või dobutamiin üle 5 mcg/kg minutis või mis tahes annus adrenaliini või norepinefriini) või kaks järgmistest viiest sümptomist:

1. metaboolne atsidoos (aluse defitsiit üle 5 mmol/l),
2. laktatsideemia üle 4 mmol/l,
3. oliguuria (diurees <0,5 ml/kg tunnis, vastsündinutel <1 ml/kg tunnis),
4. kapillaaride täitumise aja pikenemine rohkem kui 5 sekundi võrra,
5. naha ja pärasoole temperatuuri gradient üle 3 °C.

Hingamisfunktsiooni häire paO2/FiO2 <300 tsüanootilise kaasasündinud südamehaiguse või sellega seotud kopsupatoloogia puudumisel või paCO2 >60 mmHg või 20 mmHg üle normaalse paCO2 või vajadus FiO2 >0,5 järele SaO2 >92% säilitamiseks või vajadus mehaanilise ventilatsiooni järele.

Neuroloogiline düsfunktsioon Glasgow kooma skaala skoor <11 punkti või äge vaimse seisundi muutus koos Glasgow kooma skaala skoori langusega 3 punkti võrra.

Hematoloogiline düsfunktsioon - trombotsüütide arv <80x109 ^/ l või 50% langus kõrgeimast arvust viimase 3 päeva jooksul (krooniliste onkohematoloogiliste patsientide puhul).

Neerufunktsiooni häire - plasma kreatiniini tase on 2 korda kõrgem kui vanuse norm või on suurenenud 2 korda võrreldes algväärtusega.

Maksa talitlushäire:

• bilirubiini üldkontsentratsioon >68,4 μmol/l (välja arvatud vastsündinud),
• ALT aktiivsus on 2 korda kõrgem kui vanuse norm

Sepsise mikrobioloogiline diagnostika hõlmab tõenäolise nakkusallika ja perifeerse vere uurimist. Kui sama patogeenne mikroorganism isoleeritakse mõlemast lookusest, loetakse selle etioloogiline roll tõestatuks. Kui nakkusallikast ja perifeersest verest isoleeritakse erinevad patogeenid, tuleb hinnata igaühe etioloogilist tähtsust. Tuleb meeles pidada, et baktereemia (mikroorganismi olemasolu süsteemses vereringes) ei ole sepsise patognoomiline tunnus. Mikroorganismide tuvastamist ilma SIRS-i kliinilise ja laboratoorse kinnituseta ei tuleks käsitleda sepsisena, vaid mööduva baktereemiana.

Tüüpiliste patogeensete mikroorganismide (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, seened) isoleerimisel piisab diagnoosi panemiseks ühest positiivsest tulemusest. Naha saprofüütide isoleerimisel on baktereemia kinnitamiseks vaja kahte verekultuuri.

Mõned eksperdid soovitavad raske sepsise ja septilise šokiga laste varajast agressiivset ravi, et vähendada suremust järgmise 5 aasta jooksul 25%. Laste sepsise põhjalik intensiivravi peaks hõlmama allika kontrolli (koostöös kirurgidega), piisavat antibakteriaalset ravi, mitmekomponendilist samaaegset intensiivravi ja kaasnevate organite talitlushäirete ennetamist.

[ 13 ]

Sepsise ravi lastel

Antibakteriaalne ravi

Sepsise intensiivravi kõige olulisem komponent on antibiootikumid, kuna varajane ja piisav empiiriline antibakteriaalne ravi sepsise korral aitab vähendada suremust ja tüsistuste sagedust. Seetõttu tuleks sepsise antibiootikumid määrata kohe pärast nosoloogilise diagnoosi seadmist ja enne bakterioloogilise uuringu tulemuste saamist. Pärast bakterioloogilise uuringu tulemuste saamist saab antibiootikumravi režiimi muuta, võttes arvesse isoleeritud mikrofloora tundlikkust.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Antibiootikumide annused (ühekordsed) laste sepsise raviks

Penitsilliinid

Amoksitsilliin/klavulanaat	30 mg/kg amoksitsilliini 2 korda päevas	30–40 mg/kg amoksitsilliini 3 korda päevas
Ampitsilliin	50 mg/kg 3 korda päevas	50 mg/kg 4 korda päevas
Oksatsilliin	50 mg/kg 3 korda päevas	50 mg/kg 4 korda päevas
Tikartsilliin/klavulanaat	80 mg/kg 2 korda päevas	80 mg/kg 3 korda päevas

I-III põlvkonna tsefasoliinid ilma pseudomonaalse toimeta

Tsefasaliin	20 mg/kg 2-3 korda päevas	30 mg/kg 3 korda päevas
Tsefotaksiim	50 mg/kg 3 korda päevas	30–50 mg/kg 3 korda päevas
Tseftriaksoon	50 mg/kg üks kord päevas	50–75 mg/kg üks kord päevas
Tsefuroksiim	50 mg/kg 3 korda päevas	50 mg/kg 3 korda päevas
I-III põlvkonna tsefasoliinid pseudomonaalse toimega
Tsefepiim	30 mg/kg 3 korda päevas	30 mg/kg 3 korda päevas
Tsefoperasoon	30 mg/kg 2 korda päevas	30 mg/kg 3 korda päevas
Tseftasidiim	50 mg/kg 2-3 korda päevas	50 mg/kg 3 korda päevas
Tsefoperasoon/sulbaktaam	20 mg/kg tsefoperasooni 2 korda päevas	20 mg/kg tsefoperasooni 2 korda päevas

Karbapeneemid

Meropeneem	20 mg/kg 3 korda päevas	20 mg/kg 3 korda päevas
Imipeneem/tsilastatiin	| 15 mg/kg 4 korda päevas |	15 mg/kg 4 korda päevas

Aminoglükosiidid

Amikatsiin	7,5–10 mg/kg üks kord päevas	10–15 mg/kg üks kord päevas
Gentamütsiin	2-4 mg/kg 2 korda päevas	4 mg/kg 2 korda päevas
Netilmitsiin	4-6 mg/kg 1 kord päevas	5-7 mg/kg 1 kord päevas

Fluorokinoloonid

Tsiprofloksatsiin

Ei ole kohaldatav

5–10 mg/kg 2 korda päevas

Antianaeroobse toimega ravimid

Metronidasool

3,5 mg/kg 2 korda päevas

7,5 mg/kg 2 korda päevas

Antistafülokokilise toimega ravimid

Vankomütsiin	20 mg/kg 2 korda päevas	20–30 mg/kg 2 korda päevas
Linesoliid	10 mg/kg 2 korda päevas	10 mg/kg 2 korda päevas
Rifampitsiin	5 mg/kg 2 korda päevas	5 mg/kg 2 korda päevas
Fusidiin	20 mg/kg 3 korda päevas	20 mg/kg 3 korda päevas

Seenevastase toimega ravimid

Amfoteritsiin B	0,25–1 mg/kg üks kord päevas	0,25–1 mg/kg üks kord päevas
Vorikonasool	Andmeid pole	8 mg/kg 2 korda esimesel päeval, seejärel 4 mikrogrammi 2 korda päevas
Kaspofungiin	50 mg/m² üks kord päevas	50 mg/m² üks kord päevas
Flukonasool	10–15 mg/kg üks kord päevas	10–15 mg/kg üks kord päevas

Piisava mikrobioloogilise vereanalüüsi läbiviimiseks tuleb järgida järgmisi reegleid:

• Enne antibiootikumide väljakirjutamist tuleks vereproovid võtta. Kui antibakteriaalset ravi juba manustatakse, tuleks verd võtta enne ravimi manustamist. Vereproovide võtmine palaviku haripunktis ei suurenda meetodi tundlikkust.
• Testimiseks kasutatav veri tuleb koguda perifeersest veenist.
• Mikrobioloogiliseks testimiseks tuleks veenikateetrist verd võtta ainult kateetriga seotud sepsise kahtluse korral. Sellisel juhul tuleks teha samaaegselt kvantitatiivne bakterioloogiline uuring nii tervest perifeersest veenist kui ka kahtlustatavast kateetrist saadud verest. Kui mõlemast proovist eraldatakse sama mikroorganism ja kateetri- ja veeniproovide bakterite arvu kvantitatiivne suhe on võrdne või suurem kui 5, on kateeter kõige tõenäolisemalt sepsise allikas ja see tuleks eemaldada.

Perifeerse veeni punktsioonikoha naha hoolikas ettevalmistamine, söötmega pudeli korgi sulgemine ja kaubanduslike verevõtusüsteemide kasutamine adapteriga võivad vähendada proovide saastumisastet 3% või vähem.

Antibakteriaalsete ravimite empiiriline valik juba ravi esimeses etapis määrab piisavalt laia toimespektriga antibiootikumide kasutamise, mõnikord kombinatsioonis, arvestades potentsiaalsete patogeenide ulatuslikku loetelu, millel on erinev tundlikkus. Kui primaarne kahjustus lokaliseerub kõhuõõnes ja orofarünksis, tuleks kahtlustada ka anaeroobsete mikroorganismide osalemist nakkusprotsessis. Teine parameeter, mis määrab sepsise esialgse empiirilise raviprogrammi, on haiguse raskusaste. Raske sepsisega koos MOF-iga on suurem suremus ja terminaalne septiline šokk, seetõttu tuleks raske sepsisega lapsel maksimaalse antibakteriaalse ravirežiimi kasutamine läbi viia ravi varases staadiumis. Tulenevalt asjaolust, et piisava antibakteriaalse ravi varajane kasutamine vähendab surmaohtu, peaks antibiootikumi efektiivsuse tegur domineerima selle maksumuse üle.

Lisaks sõltub sepsise esialgse antibakteriaalse raviskeemi ratsionaalne valik mitte ainult infektsiooniallika (kolde) lokaliseerimisest, vaid ka infektsiooni esinemise tingimustest (kogukonnas omandatud või nosokomiaalne). Samuti on vaja planeerida mitte ainult kõigi potentsiaalsete patogeenide katmist, vaid ka multiresistentsete haiglamikroorganismide tüvede (nn probleemmikroorganismid) osalemise võimalust infektsiooniprotsessis. Nende hulka kuuluvad paljud grampositiivsed (metitsilliiniresistentsed stafülokokid, penitsilliiniresistentsed pneumokokid, multiresistentsed enterokokid) ja gramnegatiivsed (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterid. Sellega seoses on raske nosokomiaalse sepsise empiirilise ravi optimaalne režiim karbapeneemide (meropeneem, imipeneem) kasutamine ravimitena, millel on kõige laiem toimespekter ja madalaim resistentsustase gramnegatiivsete bakterite "probleemsete" tüvede seas. Imipeneemi määramisel lapsele tuleb meeles pidada, et valmistatud lahus tuleb ära kasutada 1 tunni jooksul, vastasel juhul muutub see kasutuskõlbmatuks (st on vastuvõetamatu manustada ravimit ühest pudelist patsiendile 24 tunni jooksul). Lisaks tungib meropeneem paremini ajukoesse ja seetõttu on see meningiidi taustal sepsise korral valitud ravim, samas kui BBB läbilaskvuse häirega imipeneem võib tsilastatiini komponendi toimel põhjustada krampe.

Teadmata primaarse fookusega sepsise antibakteriaalne ravi

Esinemise tingimused	Esimese rea abinõud	Alternatiivsed ravimid
Kogukonnakeskkonnas tekkinud sepsis	Amoksitsilliin/klavulanaat (sulbaktaam) ± aminoglükosiid	Tsiprofloksatsiin + metronidasool
	Ampitsilliin/sulbaktaam + aminoglükosiid
	Tseftriaksoon ± metronidasool
	Tsefotaksiim ± metronidasool
Haiglas omandatud sepsis ilma MODS-ita	Tsefepiim ± metronidasool	Meropeneem
	Tsefoperasoon/sulbaktaam	Imipeneem
		Tseftasidiim ± metronidasool
		Tsiprofloksatsiin + metronidasool
Haiglas tekkinud sepsis, MODS-i esinemine	Meropeneem	Tsefepiim + metronidasool
	Imipeneem	Tsefoperasoon/sulbaktaam
		Tsiprofloksatsiin ± metronidasool

Kui näidustatud raviskeemid on ebaefektiivsed, tuleb hinnata vankomütsiini või linesoliidi, samuti süsteemsete seenevastaste ravimite (flukonasool, kaspofungiin, vorikonasool) täiendava manustamise otstarbekust.

Kui verest või primaarsest nakkusallikast avastatakse etioloogiliselt oluline mikroorganism, on võimalik läbi viia etiotroopne ravi, võttes arvesse tundlikkust, mis suurendab oluliselt ravi efektiivsust.

Soovitused sepsise etiotroopseks raviks

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampositiivsed organismid
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oksatsilliin	Amoksitsilliin/klavulanaat
	Tsefasoliin	Tsefuroksiim
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vankomütsiin	Rifampitsiin + ko-trimoksasool (tsiprofloksatsiin)
	Linesoliid
OP		Fusidiin + ko-trimoksasool (tsiprofloksatsiin)
Ampitsilliin	Vankomütsiin
Bensüülpenitsilliin	Tsefotaksiim
	Tseftriaksoon
Tsefotaksiim	Ampitsilliin
Tseftriaksoon	Bensüülpenitsilliin
Tsefepiim	Vankomütsiin
	Meropeneem
	Imipeneem
Ampitsilliin + gentamütsiin	Vankomütsiin ± gentamütsiin
	Linesoliid
Enterococcus faecium	Linesoliid	Vankomütsiin + gentamütsiin
Gramnegatiivsed organismid
E. coli	Amoksitsilliin/klavulanaat	Meropeneem
P imeline	Tsefotaksiim	Imipeneem
	Tseftriaksoon	Tsefepiim
		Tsiprofloksatsiin
K. pneumoniae	Meropeneem	Amikatsiin
P vulgaris	Imipeneem	Tsefepiim
		Tsefoperasoon/sulbaktaam
		Tsefotaksiim
		Tseftriaksoon
		Tsiprofloksatsiin
Enterobacter spp	Meropeneem	Amikatsiin
Citrobacter spp	Imipeneem	Tsefotaksiim
Serratia spp.	Tsefepiim	Tseftriaksoon
		Tsiprofloksatsiin
Acinetobacter spp	Meropeneem	Ampitsilliin/sulbaktaam
	Imipeneem	Tseftasidiim + amikatsiin
	Tsefoperasoon/sulbaktaam	Tsiprofloksatsiin + amikatsiin
P. aeruginosa	Meropeneem	Tsefoperasoon/sulbaktaam + amikatsiin
	Tseftasidiim + amikatsiin	Tsiprofloksatsiin ± amikatsiin
	Tsefepiim + amikatsiin	Imipeneem
Meropeneem	Tseftasidiim
Tsiprofloksatsiin	Tsefoperasoon
	Ko-trimoksasool
Stenotrophomonas maltophilia	Ko-trimoksasool	Tikartsilliin/klavulanaat
Candida spp	Flukonasool	Vorikonasool
	Kaspofungiin	Amfoteritsiin B

Anaeroobsed mikroorganismid ei ole kliiniliselt olulised kõigi sepsise vormide puhul, vaid peamiselt siis, kui primaarne fookus on lokaliseeritud kõhuõõnes (tavaliselt Bacteroides spp.) või pehmetes kudedes (Clostridium spp jne). Nendel juhtudel on soovitatav määrata antibakteriaalseid raviskeeme, millel on antianaeroobne toime. Kaitstud ß-laktaamid ja karbapeneemid näitavad üles suurt aktiivsust anaeroobsete mikroorganismide vastu ja neid saab kasutada monoteraapiana. Tsefalosporiinidel, aminoglükosiididel ja fluorokinoloonidel (välja arvatud moksifloksatsiin) ei ole kliiniliselt olulist aktiivsust anaeroobide vastu, seega tuleks neid kombineerida metronidasooliga.

Seensepsist peetakse haiguse kõige raskemaks vormiks, mille suremus ületab 50%. Intensiivravi praktikas viitab seensepsis kõige sagedamini kandideemiale ja ägedale dissemineerunud kandidoosile. Kandideemia on Candida spp. ühekordne isoleerimine verekülvi ajal, mis on võetud kehatemperatuuri tõusu ajal üle 38 °C või muude SIRS-i tunnuste esinemisel. Ägeda dissemineerunud kandidoosi all mõistetakse kandideemia kombinatsiooni mükoloogiliste või histoloogiliste süvakoekahjustuse tunnustega või Candida spp. isoleerimist kahest või enamast normaalselt steriilsest kehakohast.

Kahjuks piirduvad seensepsise ravivõimalused praegu nelja ravimiga: amfoteritsiin B, kaspofungiin, flukonasool ja vorikonasool. Seenevastase ravimi valimisel on oluline teada Candida perekonda, kuna mõned neist (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) on enamasti resistentsed asoolide suhtes, kuid jäävad tundlikuks amfoteritsiin B ja kaspofungiini suhtes, mis on makroorganismile palju vähem toksiline. Lisaks tuleb meeles pidada, et flukonasooli põhjendamatult sagedane kasutamine seeninfektsiooni ennetamiseks viib C. albicans'i tüvede selektsioonini, mis on samuti resistentsed asoolide suhtes, kuid tavaliselt tundlikud kaspofungiini suhtes.

Tuleb meeles pidada, et antibakteriaalse ravi kasutamine ei tähenda vajadust seenevastaste ravimite samaaegse manustamise järele seeninfektsioonide superinfektsiooni vältimiseks. Seenevastaste ravimite kasutamine invasiivse kandidoosi primaarseks ennetamiseks on soovitatav ainult patsientidele, kellel on selle tüsistuse tekkimise suur risk (enneaegsus, immunosupressioon, korduv sooleperforatsioon).

Antibakteriaalse raviskeemi valimisel tuleb arvestada ka maksa- ja neerufunktsiooniga. Ägeda neerupuudulikkuse korral on aminoglükosiidid ja vankomütsiin vastunäidustatud, flukonasooli annust on vaja kohandada ning ägeda neerupuudulikkuse ja vastsündinute hüperbilirubineemia korral ei kasutata tseftriaksooni, metronidasooli ja amfoteritsiin B-d.

Sepsise antibakteriaalse ravi piisavuse kriteeriumid:

• Infektsiooni peamiste organite sümptomite positiivne dünaamika.
• SIRS-i märke pole.
• Seedetrakti funktsiooni normaliseerimine.
• Leukotsüütide arvu normaliseerimine veres ja leukotsüütide valemis.
• Negatiivne verekultuur.

Ainult ühe bakteriaalse infektsiooni tunnuse (palaviku või leukotsütoosi) püsimist ei peeta antibakteriaalse ravi jätkamise absoluutseks näidustuseks. Isoleeritud subfebriilne palavik (maksimaalne päevane temperatuur 37,9 °C piires) ilma külmavärinate ja vereanalüüsi muutusteta ei ole tavaliselt antibiootikumravi jätkamise näidustuseks, nagu ka mõõduka leukotsütoosi (9–12x109/l) püsimine ^vasakule nihkumise ja muude bakteriaalse infektsiooni tunnuste puudumisel.

Stabiilse kliinilise ja laboratoorse ravivastuse puudumisel piisavale antibakteriaalsele ravile 5-7 päeva jooksul on vajalik täiendav uuring (ultraheli, KT, MRI jne), et otsida tüsistusi või mõne muu lokaliseerimise nakkuslikku fookust. Lisaks tuleb meeles pidada, et osteomüeliidi, endokardiidi ja mädase meningiidi taustal esineva sepsise korral on vajalik pikem antibakteriaalse ravi kestus, kuna eespool nimetatud organites on raske saavutada ravimite efektiivseid kontsentratsioone. S. aureus'e põhjustatud infektsioonide korral on tavaliselt soovitatav pikemad antibiootikumravi kuurid (2-3 nädalat).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Sepsise infusioon-transfusioonravi

Sepsise esmaseks raviks peetakse intensiivset infusioonravi, mille eesmärgid on tsirkuleeriva veremahu defitsiidi täiendamine ja piisava koeperfusiooni taastamine, toksiliste metaboliitide ja põletikku soodustavate tsütokiinide plasmakontsentratsiooni vähendamine ning homöostaatilise tasakaalu häirete normaliseerimine.

Süsteemse hüpotensiooni korral on vaja manustada intravenoosset vedelikku mahus 40 ml/kg 2 tunni jooksul. Seejärel peaks laps saama oma vanusele lubatud maksimaalse päevase vedelikukoguse, vajadusel diureetikumravi taustal.

Praegu puuduvad selged soovitused laste sepsise infusioonikeskkonna valiku kohta. Kasutada võib nii kristalloide (tasakaalustatud soolalahused, isotooniline naatriumkloriidi lahus, 5% glükoosilahus) kui ka kolloide (albumiini, hüdroksüetüültärklise lahused). Kristalloidlahused ei mõjuta negatiivselt hemostaasi, ei põhjusta anafülaktoidseid reaktsioone, samas kui kolloidid ringlevad veresoontes kauem ringikujulise lekke sündroomi taustal ja suurendavad KKP-d suuremal määral. Üldiselt on sünteetiliste kolloidide kasutamise kogemus lastel (eriti vastsündinutel) oluliselt väiksem kui täiskasvanud patsientidel. Sellega seoses peetakse hüpovoleemiaga vastsündinutel ja esimesel eluaastal lastel kristalloide kombinatsioonis albumiini lahustega (10-20 ml/kg) valitud ravimiteks. Vanematel lastel ei erine infusioonravi programmi koostis täiskasvanute omast ja sõltub hüpovoleemia astmest, DIC-i olemasolust ja faasist, perifeerse turse olemasolust ja vere albumiini kontsentratsioonist. Sodaadi- või trometamooli (trisamiini) lahuseid ei tohi manustada pH väärtusel > 7,25.

Tuleb meeles pidada, et raske ARDS-i korral tungib intravenoosselt manustatud albumiin kopsude interstitsiumi ja võib halvendada gaasivahetust. Sel põhjusel on raske ARF-i korral vaja manustada albumiini testdoos 5 ml/kg ja infusioon katkestada, et hinnata gaasivahetust; kui hapnikuga varustatus 30 minuti jooksul ei halvene, võib manustada ülejäänud albumiini koguse. FFP ja krüoprecipitaadi ülekanne on näidustatud ainult DIC kliiniliste tunnuste esinemisel. Mis puutub erütrotsüütide ülekannetesse, siis nende kasutamiseks laste sepsise korral puuduvad ühemõttelised soovitused. Enamik eksperte soovitab sepsise korral hoida hemoglobiini taset 100 g/l juures. FFP ja doonor-erütrotsüütide ülekande kohustuslik tingimus on leukotsüütide filtrite kasutamine, kuna doonor-leukotsüütidel on juhtiv roll SIRS-i ja ARDS-i ilmingute süvendamisel.

Sepsise inotroopne ja vasoaktiivne ravi

Kui pärast 40 ml/kg vedeliku intravenoosset manustamist 2 tunni jooksul või tsentraalse venoosse rõhu 10-12 mm Hg saavutamist jääb vererõhk alla vanuselise normi, on vaja alustada katehhoolamiinide (dopamiin, dobutamiin, adrenaliin, norepinefriin) infusiooni. Kuna Swan-Ganzi kateetrit ja termodilutsioonmeetodit ei ole lastel võimalik CO mõõtmiseks kasutada, tuleb katehhoolamiini valimisel juhinduda ehhokardiograafia andmetest. Kui LVEF väheneb 40%-ni või vähem, on vaja alustada dopamiini või dobutamiini infusiooni annuses 5-10 mcg/(kg × min). Dopamiini ja dobutamiini infusiooni kombinatsioon on võimalik, kui ühe monoteraapia annuses 10 mcg/(kg × min) ei vii hemodünaamika stabiliseerumiseni. Kui normaalse LVEF-i (üle 40%) taustal täheldatakse süsteemset hüpotensiooni, on valitud ravimiteks norepinefriin või adrenaliin (annuses 0,02 mcg/kg minutis ja rohkem - kuni saavutatakse vastuvõetav vererõhu väärtus). Epinefriini infusioon on näidustatud ka LVEF-i vähenemise korral, kui dopamiini ja dobutamiini kombinatsiooni manustamine [annuses vähemalt 10 mcg/(kg × min) kumbki] ei ole stabiilse vereringe säilitamiseks piisav.

Oluline on meeles pidada, et Frank-Starlingi seadus ei toimi väikelastel ja ainus viis südame väljundmahu vähenemise kompenseerimiseks on kõrge pulsisagedus. Sellega seoses on lapsel tahhükardiaga võitlemine võimatu ja kõik antiarütmikumid on madala südame väljundmahu korral vastunäidustatud.

Toitumisalane tugi

Sepsise korral kaasneb hulgiskleroosi tekkega tavaliselt hüpermetabolism. Autokannibalism (energiavajaduse katmine oma rakkude materjali arvelt) süvendab hulgiskleroosi ilminguid. Sellega seoses mängib piisav toitumistoetus sepsise korral sama olulist rolli kui antibiootikumravil. Toitumistoetuse meetodi valik sõltub toitumisvaeguse astmest ja seedetrakti talitlushäiretest - suukaudne enteraalne toitmine, sonditoitmine, parenteraalne toitmine, segatoitmine.

Enteraalset toitmist tuleks alustada võimalikult varakult, võimaluse korral esimese 24-36 tunni jooksul pärast lapse intensiivravi osakonda vastuvõtmist. Enteraalse toitmise algseguna on vaja kasutada poolelementaarseid laste enteraalseid segusid, millele järgneb (seedetrakti funktsiooni normaliseerumise taustal) üleminek standardsetele kohandatud piimasegudele. Ühekordse toitmise algmaht on 3-4 ml/kg, millele järgneb järkjärguline suurendamine vanuse normini 2-3 päeva jooksul.

Parenteraalne toitmine sepsise korral on näidustatud siis, kui enteraalset toitmist ei ole võimalik täielikult läbi viia, see ei erine teistest seisunditest. Ainus asi, mida meeles pidada, on see, et ägedas faasis on vaja sisse viia antud vanusele vastav minimaalne energiakogus ja stabiilse hüpermetabolismi faasis maksimaalne energiakogus. On tõendeid, et nii enteraalse kui ka parenteraalse toitmise rikastamine glutamiiniga (dipeptiven) sepsise korral aitab vähendada haiglas suremust ja haigestumust.

Mis tahes toidulisandi vastunäidustused:

• Refraktaarne šokk (hüpotensioon, mis on tingitud epinefriini või norepinefriini infusioonist annuses üle 0,1 mcg/kg minutis).
• Kontrollimatu arteriaalne hüpokseemia.
• Dekompenseeritud metaboolne atsidoos.
• Korrigeerimata hüpovoleemia.

Aktiveeritud valk C

Aktiveeritud valgu C (Zigris) tulek, mis põhineb mitmekeskuselistes uuringutes (PROWESS, ENHANCE) saadud andmetel, on olnud oluliseks läbimurdeks täiskasvanute raske sepsise ravis. Samal ajal ei ole aktiveeritud valgu C efektiivsuse uuring lastel (RESOLVE) selle ravijuhendi kirjutamise ajaks veel lõppenud. Sellest hoolimata võimaldavad saadud esialgsed andmed soovitada selle manustamist raske sepsise korral koos MOF-iga ja lastel.

Aktiveeritud valgu C kasutamise näidustuste hulka lastel kuulub äge hingamispuudulikkus või äge hingamispuudulikkus sepsise taustal. Kardiovaskulaarse düsfunktsiooni all, mida rakendatakse aktiveeritud valgu C manustamisel, mõistetakse vajadust dopamiini või dobutamiini või adrenaliini/norepinefriini/fenüülefriini infusiooni järele annuses >5 mcg/kg minutis mis tahes annuses, hoolimata 40 ml/kg vedeliku manustamisest 2 tunni jooksul. Hingamisfunktsiooni düsfunktsiooni all mõistetakse vajadust invasiivse mehaanilise ventilatsiooni järele sepsise taustal. Aktiveeritud valgu C kasutamise eripäraks on selle manustamine esimese 24 tunni jooksul alates ülaltoodud näidustuste ilmnemisest. ENHANCE uuringu kohaselt oli suremus patsientide rühmas, kes alustasid aktiveeritud valgu C infusiooni esimese 24 tunni jooksul pärast elundi düsfunktsiooni ilmnemist, madalam kui rühmas, kus infusiooni alustati hiljem. Ravimit manustatakse intravenoosselt tilguti kaudu 24 tunni jooksul annuses 24 mcg/kg tunnis.

Diagnostiliste ja terapeutiliste invasiivsete sekkumiste ajal on vajalik ravimi infusiooni katkestamine. Hüübimisparameetrite jälgimine aitab tuvastada suurema verejooksu riskiga patsiente, kuid selle tulemused ei ole ravimi annuse kohandamise aluseks. OPN-i ja HD-d ei peeta aktiveeritud valguga C ravi vastunäidustuseks, samas kui annuse kohandamine süsteemse hepariniseerimise ajal ekstrakorporaalsete detoksifitseerimismeetodite taustal ei ole näidustatud.

Aktiveeritud valgu C infusiooni katkestamise soovituslikud tegevused invasiivsete protseduuride ajal

"Väikesed" protseduurid
Radiaalse või reiearteri kateteriseerimine	Lõpetage infusioon 2 tundi enne protseduuri ja jätkake kohe pärast protseduuri, kui verejooksu ei esine.
Reieveeni kateetri paigaldamine
Intubatsiooni või trahheostoomia toru vahetus (kui see pole erakorraline)
Invasiivsemad protseduurid
Tsentraalse veenikateetri või Swan-Ganzi kateetri paigaldamine (rangluualusesse või kägiveeni)	Lõpetage infusioon 2 tundi enne protseduuri ja jätkake seda 2 tundi pärast protseduuri, kui verejooksu ei esine.
Nimmepunktsioon
Rindkere drenaaž ehk rindkere drenaaž Paratsentees Perkutaanne drenaaž Nefrostoomia Gastroskoopia (biopsia on võimalik) Haava kirurgiline ravi (lamatishaavand, nakatunud haav, sideme vahetamine avatud kõhuõõnes jne)
"Suured" protseduurid
Operatsioon (laparotoomia, torakotoomia, haava ulatuslik kirurgiline ravi jne)	Lõpetage infusioon 2 tundi enne protseduuri ja jätkake 12 tundi pärast selle lõppu.
Epiduraalkateeter	Ärge kasutage drotrekogiin alfat (aktiveeritud) epiduraalse kateetri ajal ega alustage ravimi infusiooni 12 tundi pärast kateetri eemaldamist.

Vastunäidustused ja ettevaatusabinõud aRS-i kasutamisel

Vastunäidustused

Ettevaatusabinõud

Aktiivne sisemine verejooks Hiljutine (viimase 3 kuu jooksul) hemorraagiline insult Hiljutine (viimase 2 kuu jooksul) aju- või seljaajuoperatsioon või raske peavigastus, mis nõudis haiglaravi Trauma, millega kaasneb suurenenud eluohtliku verejooksu risk (nt maksakahjustus, põrna vigastus või keeruline vaagnaluumurd) Epiduraalkateetriga patsiendid Patsiendid, kellel on koljusisene kasvaja või ajukahjustus, mida kinnitab aju songa

Hepariin annuses >15 Ü/kg tunnis Rahvusvaheline normaliseeritud suhe (INR) >3 Trombotsüütide arv <30 000/ mm3, isegi kui see pärast trombotsüütide ülekannet suureneb (USA). See on vastunäidustus vastavalt Euroopa Ravimiameti kriteeriumidele. Hiljutine seedetrakti verejooks (viimase 6 nädala jooksul) Hiljuti (viimase 3 päeva jooksul) manustatud trombolüütiline ravi Hiljutine (<7 päeva) suukaudsete antikoagulantide või glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite manustamine Hiljutine (<7 päeva) aspiriini tarvitamine annuses >650 mg/päevas või muude trombotsüütide inhibiitorite kasutamine Hiljutine (<3 kuud) isheemiline insult Intrakraniaalne arteriovenoosne väärareng Hemorraagilise diateesi ajalugu Krooniline raske maksapuudulikkus Mis tahes muu seisund, mille puhul verejooks kujutab endast märkimisväärset ohtu või verejooksu, mida oleks selle asukoha tõttu eriti raske ravida.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glükokortikoidid

Praegused andmed näitavad, et glükokortikoidide (eriti metüülprednisolooni, betametasooni) suurte annuste kasutamine septilise šoki korral ei vähenda suremust, kuid sellega kaasneb mädaste-septiliste tüsistuste esinemissageduse suurenemine. Ainus glükokortikoid, mida tänapäeval sepsise kompleksravis soovitatakse, on hüdrokortisoon annuses 3 mg/kg päevas (3-4 süstina). Selle näidustused on üsna kitsad:

• katehhoolamiinidele allumatu septiline šokk,
• neerupealiste puudulikkusest tingitud raske sepsis (plasma kortisooli kontsentratsioon vastsündinutel alla 55 nmol/l ja vanematel lastel alla 83 nmol/l).

Immunoglobuliinid

Intravenoossete immunoglobuliinide kasutamine raske sepsise immunoasendusravi kontekstis on praegu ainus tõestatud immunokorrektsiooni meetod. Parimad tulemused on saavutatud kombinatsiooni (pentaglobiin) ja (pentaglobiin) kasutuselevõtuga. Ravimit manustatakse 5 ml/kg 3 päeva jooksul. Septilise šoki korral on lubatud manustada esimesel päeval 10 ml/kg ja järgmisel päeval 5 ml/kg.

Antikoagulandid

Sepsisega patsientidel trombemboolsete tüsistuste vältimiseks on vaja manustada naatriumhepariini (200 Ü/kg päevas). Trombotsütopeenia korral tuleks eelistada madalmolekulaarseid hepariine. Seedetrakti stresshaavandite tekke ennetamine.

Nagu täiskasvanud patsientidel, on ka vanematel lastel (üle 1 aasta vanustel) vajalik vältida stressihaavandite teket gastroduodenaalses tsoonis. Eelistatud ravimiks on prootonpumba inhibiitor omeprasool. Raske sepsise või septilise šoki korral manustatakse seda intravenoosselt annuses 1 mg/kg (mitte rohkem kui 40 mg) üks kord päevas.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glükeemiline kontroll

Täiskasvanud patsientide kohordis saadud andmeid, mis näitavad, et insuliiniga glükeemilise kontrolli abil (plasma glükoosikontsentratsiooni hoidmine tasemel 4,4–6,1 mmol/l) väheneb sepsisest tingitud suremus, ei saa ekstrapoleerida väikelastele (ja vastavalt ka väikese kehakaaluga lastele). Selle põhjuseks on tehnilised raskused insuliini täpse doseerimise ja manustamisega alla 10 kg kaaluvatele lastele. Nendel patsientidel on hüperglükeemia ülemineku risk hüpoglükeemiaks äärmiselt suur.

Eelneva põhjal tuleks lastel, kes kaaluvad 15 kg või rohkem, tõenäoliselt teostada glükeemilist kontrolli (plasma glükoosikontsentratsiooni hoidmine insuliiniga vahemikus 4,5–6,1 mmol/l).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]