Lambert-Eatoni müasteeniline sündroom: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Lambert-Eatoni müasteenilist sündroomi iseloomustab lihasnõrkus ja väsimus pingutusel, mis on kõige enam väljendunud proksimaalsetes alajäsemete ja kere piirkondades ning millega mõnikord kaasneb müalgia. Ülajäsemete ja silmaväliste lihaste haaratus Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral on harvem kui müasteenia gravise korral.

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidel võib olla eriti raske istumis- või lamamisasendist tõusta. Lühiajaline, maksimaalne vabatahtlik lihaspinge parandab aga ajutiselt lihaste funktsiooni. Kuigi hingamislihaste raske nõrkus on Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral haruldane, võib selle tüsistuse, mis on mõnikord sündroomi peamine ilming, äratundmine olla elupäästev. Enamikul Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidest tekib autonoomne düsfunktsioon, mis avaldub süljeerituse vähenemises, higistamises, pupillide valgusreaktsioonide kadumises, ortostaatilises hüpotensioonis ja impotentsuses. Enamikul patsientidest esineb sügavate kõõluste reflekside nõrgenemine või puudumine, kuid need võivad pärast lühikest maksimaalset lihaspinget, mille kõõlus refleksi esilekutsumisel löödi, lühiajaliselt normaliseeruda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mis põhjustab Lambert-Eatoni müasteenilist sündroomi?

Lambert-Eatoni müasteeniline sündroom esineb meestel sagedamini kui naistel. Umbes kahel kolmandikul patsientidest, eriti üle 40-aastastel meestel, esineb Lambert-Eatoni müasteeniline sündroom pahaloomulise kasvaja taustal. Umbes 80%-l neist avastatakse väikerakuline kopsuvähk, mille ilmingud võivad olla ilmsed Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi diagnoosimise ajal, kuid mõnikord muutuvad märgatavaks alles mitme aasta pärast. Harvemini esineb Lambert-Eatoni müasteeniline sündroom ilma pahaloomuliste kasvajatega seoseta.

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi patogenees

Eksperimentaalsed andmed näitavad, et Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral esinev neuromuskulaarse ülekande häire ja lihasnõrkus on seotud atsetüülkoliini vabanemise vähenemisega motoorsete kiudude otstest. Eeldatakse, et patoloogilise protsessi käivitavad autoimmuunsed mehhanismid, peamiselt antikehad potentsiaalist sõltuvate kaltsiumikanalite või nendega seotud valkude vastu, mis muudavad membraani morfoloogiat, kaltsiumikanalite arvu või kaltsiumivoolu nende kanalite kaudu.

Immuunmehhanismide rolli Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi patogeneesis pakkusid esialgu kliinilised vaatlused. Sellele viitas Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi sagedane kombineerimine autoimmuunhaigustega (pahaloomuliste kasvajateta patsientidel) või immuunmehhanismide olulisus paraneoplastiliste sündroomide patogeneesis (pahaloomuliste kasvajatega patsientidel). Esimene otsene tõend immuunmehhanismide olulisusest saadi Lambert-Eatoni müasteenilisele sündroomile iseloomuliku füsioloogilise defitsiidi passiivse ülekandega IgG abil. Pärast IgG süstimist Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsiendilt hiirtele täheldati atsetüülkoliini vabanemise vähenemist närvilõpmetest, mis sarnanes Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidel tehtud roietevahelise lihase biopsia uuringus ilmnenuga. Passiivse ülekande patofüsioloogilist toimet täheldati ka siis, kui atsetüülkoliini vabanemist indutseeriti elektrilise stimulatsiooni ja kaaliumi poolt indutseeritud depolarisatsiooni abil. Kuna postsünaptilisi muutusi ei täheldatud, omistati see toime presünaptiliste motoorsete terminalide funktsiooni häirele.

Pärast LEMS-i passiivset ülekannet IgG-ga võivad rakuvälise kaltsiumi kontsentratsiooni muutused suurendada atsetüülkoliini vabanemist motoorsete kiudude terminalidest normaalsele tasemele. See viitab sellele, et IgG häirib kaltsiumi voolu läbi spetsiifiliste pingega juhitavate kaltsiumikanalite presünaptilises membraanis. Kuna need kanalid on osa aktiivse tsooni osakestest, pole üllatav, et külmutus-murru-elektronmikroskoopia näitab muutusi aktiivse tsooni osakeste morfoloogias LEMS-i patsientide ja IgG-ga passiivselt üle kantud hiirte närvikiudude terminalides. See võib anda tõendeid selle kohta, et pingega juhitavad kaltsiumikanalid on LEMS-i korral immuunrünnaku sihtmärgiks. Edasised uuringud on kinnitanud, et LEMS-i IgG vähendab aktiivse tsooni osakeste arvu antigeeni moduleerimise teel. Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi spetsiifiline IgG võib samuti häirida sümpaatilise või parasümpaatilise mediaatorite vabanemist, mõjutades ühe või mitme pingega juhitava kaltsiumikanali alatüübi toimimist.

In vitro näidati, et Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi suhtes spetsiifilised antikehad kahjustavad väikerakulise kopsuvähi rakkudes kaltsiumikanalite funktsiooni, mis kinnitab seost kaltsiumikanali antikehade olemasolu ja väikerakulise kopsuvähi poolt esilekutsutud Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi vahel. Pingest sõltuvad kaltsiumikanalid, mis mõjutavad atsetüülkoliini vabanemist imetajate presünaptiliste terminalide poolt, on valdavalt P- ja Q-tüüpi. Seega, kuigi Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi IgG-d on võimelised reageerima erinevat tüüpi kaltsiumikanalitega väikerakulise kopsuvähi rakkudes, on Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral presünaptiliste motoorsete terminalide kaltsiumi vabanemise halvenemine tõenäoliselt seletatav nende interaktsiooniga P-tüüpi kanalitega.

Inimese väikeaju ekstrakti ja isotoopiga 1125 (oomega-konotoksiin MVIIC) märgistatud P- ja Q-tüüpi kanalite ligandi immunosadestamise meetodil tuvastati pingega juhitavate kaltsiumikanalite vastased antikehad 66-l 72-st Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidelt saadud seerumiproovist, samas kui N-tüüpi kanalite vastased antikehad tuvastati ainult 24-l 72-st juhul (33%). Seega tuvastatakse pingega juhitavate P- ja Q-tüüpi kaltsiumikanalite vastased antikehad enamikul Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidest ja need vahendavad ilmselt neuromuskulaarse ülekande häireid. Märgistatud ekstraktidega immunosadestamise tulemusi võib aga tõlgendada ka nii, et Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi autoimmuunreaktsiooni sihtmärgiks on tihedalt seotud valgud, mitte kaltsiumikanalid ise. Selle oletuse ümberlükkamiseks oleks vaja tõestada antikehade võimet reageerida kaltsiumikanalite spetsiifiliste valgukomponentidega, mida ka tehti. 30-st Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsiendist 13-l tuvastati antikehad P- ja Q-tüüpi kaltsiumikanalite alfa2 subühiku ühe või mõlema sünteetilise peptiidi vastu. 30 seerumiproovi uuringus reageerisid 9 ühe epitoobiga, 6 teise ja 2 mõlema epitoobiga. Seega koguneb üha rohkem tõendeid selle kohta, et pingest sõltuvad P- ja Q-tüüpi kaltsiumikanalid on immuunrünnaku peamine sihtmärk. LEMS-i patofüsioloogiliste muutustega seotud antikehade ja epitoopide tuvastamiseks on aga vaja täiendavaid uuringuid.

Nagu teistegi autoimmuunhaiguste puhul, võivad Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi antikehad olla suunatud mitme valgu vastu. Seega on Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidel tuvastatud ka sünaptotagmiini vastaseid antikehi, millega immuniseerimine võib rottidel esile kutsuda Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi mudeli. Sünaptotagmiini vastaseid antikehi on aga tuvastatud vaid väikesel osal Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsientidest. Edasised uuringud on vajalikud, et teha kindlaks, kas sünaptotagmiini vastased antikehad mängivad Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi patogeneesis mingit rolli vähemalt sellel väikesel osal patsientidest või on see "antigeeni kattumise" ilming antikehade tootmisega valkude vastu, mis on tihedalt seotud pingest sõltuvate kaltsiumikanalitega ja millel puudub patogeneetiline tähtsus.

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi sümptomid

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi idiopaatiline variant võib esineda igas vanuses, sagedamini naistel, ning olla kombineeritud teiste autoimmuunhaigustega, sealhulgas kilpnäärme patoloogia, juveniilse suhkurtõve ja müasteeniaga. Lambert-Eatoni müasteenilist sündroomi on tavaliselt müasteeniast lihtne eristada lihasnõrkuse jaotuse järgi. Samal ajal võivad Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi sümptomid jäljendada motoorset polüneuropaatiat ja isegi motoorsete neuronite haigust. Diagnoosi kinnitamiseks ja teiste neuromuskulaarsete haiguste välistamiseks on sageli vaja täiendavaid uurimismeetodeid.

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi diagnoosimine

EMG on eriti kasulik Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi diagnoosimisel. Lühiajaline lihasjõu suurenemine pärast maksimaalset koormust EMG-l vastab M-vastuse suurenemisele maksimaalse tahtliku pingutuse ajal. M-vastuse amplituud närvistimulatsiooni ajal üksikute supramaksimaalsete stiimulitega on tavaliselt vähenenud, mis vastab atsetüülkoliini vabanemise vähenemisele, mis ei ole piisav, et tekitada aktsioonipotentsiaale paljudes neuromuskulaarsetes sünapsides. Pärast maksimaalset tahtlikku lihaspinget suureneb M-vastuse amplituud aga 10–20 sekundiks, mis peegeldab atsetüülkoliini vabanemise suurenemist. Stimulatsiooni korral sagedusel üle 10 Hz 5–10 sekundi jooksul toimub M-vastuse amplituudi ajutine suurenemine. Stimulatsioon sagedusel 2–3 Hz võib põhjustada amplituudi vähenemist koos M-vastuse amplituudi vähenemisega, samas kui pärast koormust toimub taastumine ja M-vastuse amplituudi suurenemine 10–300%. Nõel-EMG registreerib madala amplituudiga lühiajalisi motoorsete üksuste potentsiaale ja varieeruvalt suurenenud polüfaasilisi potentsiaale. Individuaalse kiudude EMG-s võib keskmine potentsiaalidevaheline intervall suureneda isegi kliiniliselt tervetes lihastes, mis peegeldab neuromuskulaarse ülekande häiret. EMG muutused pärast maksimaalset koormust ja stimulatsiooni aitavad eristada Lambert-Eatoni müasteenilist sündroomi motoorsest polüneuropaatiast, motoorsete neuronite haigusest ja müasteeniast.

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral on lihasbiopsia uuring tavaliselt normaalne, kuid aeg-ajalt leitakse mittespetsiifilisi muutusi, näiteks II tüüpi kiudude atroofiat. Kuigi olemasolevad andmed viitavad neuromuskulaarse ülekande häirete olulisele rollile, eriti presünaptilisel tasandil, ei näita tavaline elektronmikroskoopia tavaliselt muutusi. Ainult täiustatud külmutus-murd-elektronmikroskoopia tehnika näitab spetsiifilisi muutusi, kuid seda tehnikat kliinilistes laborites rutiinselt ei kasutata.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi ravi

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral, mis tekib pahaloomulise kasvaja taustal, peaks ravi olema suunatud eelkõige kasvaja vastu võitlemisele. Edukas kasvajaravi võib viia sümptomite taandumiseni ja müokardiinfarktini. Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral, mis ei ole seotud pahaloomuliste kasvajatega, peaks ravi olema suunatud immuunprotsessidele ja kaltsiumi tarbimise suurendamisele. Viimast saab saavutada kaaliumi vabanemise blokeerimisega rakust presünaptilise terminali tasandil. Selle füsioloogilise efekti saavutamiseks saab kasutada 3,4-diaminopüridiini. On näidatud, et see ühend suudab vähendada Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi motoorsete ja vegetatiivsete ilmingute raskust. 3,4-diaminopüridiini efektiivne annus on vahemikus 15 kuni 45 mg päevas. Ravimi võtmine annuses, mis ületab 60 mg päevas, on seotud epilepsiahoogude tekke riskiga. Väiksemate annuste võtmisel on võimalikud kõrvaltoimed nagu paresteesia, suurenenud bronhide sekretsioon, kõhulahtisus ja südamepekslemine. Ravimit ei kasutata praegu laialdaselt kliinilises praktikas.

Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi sümptomaatilist paranemist saab saavutada ka guanidiiniga, kuid see ravim on väga toksiline. Samal ajal on teatatud, et guanidiini väikeste annuste (alla 1000 mg/päevas) kombinatsioon püridostigmiiniga on ohutu ja võib pakkuda pikaajalist sümptomaatilist toimet Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral.

Pikaajalises perspektiivis peaks Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi ravi eesmärk olema kõrvaldada kaltsiumi rakku sisenemise piiramise algpõhjus, st immuunprotsessid ja antikehade tootmine presünaptiliste terminalide pingest sõltuvate kaltsiumikanalite vastu. Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi korral on kortikosteroidid, plasmaferees ja intravenoosne immunoglobuliin osutunud efektiivseks. Kogemused nende ainetega on aga piiratud ja puuduvad asjakohased teaduslikud andmed, mis suunaksid konkreetse patsiendi ravi ratsionaalset valikut. Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, 8-nädalases ristuva uuringu käigus 9 patsiendil viis intravenoosne immunoglobuliin (2 g/kg 2 päeva jooksul) paranemiseni 2-4 nädala jooksul, kuid 8 nädala lõpuks terapeutiline toime järk-järgult kadus. Huvitaval kombel toimus lühiajaline paranemine kaltsiumikanalite antikehade tiitri vähenemise taustal. Langust täheldati aga nii lühikese aja jooksul, et see oli tõenäoliselt tingitud kaltsiumikanali antikehade otsesest või kaudsest neutraliseerimisest immunoglobuliini poolt, mis võis olla kliinilise paranemise põhjuseks. Siiski ei saa välistada anti-idiotüüpsete antikehade hilinenud toimet või mõnda muud mehhanismi. Ühes aruandes põhjustas intravenoosse immunoglobuliini igakuine manustamine (2 g/kg 5 päeva jooksul) püsivat paranemist Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomiga patsiendil, mis tekkis ilma nähtava onkoloogilise protsessita. Nagu juba mainitud, on intravenoosse immunoglobuliini kõrvaltoimed suhteliselt vähesed. Immunoglobuliini ja plasmafereesi kasutamist piirab peamiselt kõrge hind ja toime suhteliselt lühike kestus, mis nõuab regulaarseid korduvaid protseduure. On siiski võimalik, et suukaudselt manustatud kortikosteroidide lisamine intravenoossele immunoglobuliinile võimendab selle toimet ja võimaldab kliinilist efekti säilitada ilma sagedaste korduvate annusteta.