Glomerulonefriidi ravi

Glomerulonefriidi ravi eesmärgid on järgmised:

• hinnata nefriidi aktiivsust ja progresseerumise tõenäosust ning kas need õigustavad teatud terapeutiliste sekkumiste kasutamise riski;
• saavutada neerukahjustuse pöördumine (ideaaljuhul täielik taastumine);
• peatada nefriidi progresseerumine või vähemalt aeglustada neerupuudulikkuse suurenemise kiirust.

Glomerulonefriidi etioloogiline ravi

Neerukahjustuse pöördumist saab saavutada eelkõige etioloogilise ravimeetodiga, kuid glomerulonefriidi selline ravi on võimalik vaid vähestel patsientidel. Etioloogiliseks raviks on antibiootikumide kasutamine poststreptokokilise nefriidi ja subakuutse infektsioosse endokardiidiga seotud nefriidi korral; viirusevastased ravimid viirusega seotud glomerulonefriidi korral; süüfilise ja malaaria, paratuberkuloosse nefriidi spetsiifiline ravi koos immuunkompleksidest vabanemise ja täieliku tervenemisega; kasvaja eemaldamine paraneoplastilise nefrootilise sündroomi korral; vastava ravimi, mis põhjustas ravimist tingitud nefriiti, ärajätmine; püsiv abstinenss alkohoolse nefriidi korral, allergeensete tegurite välistamine atoopilise nefriidi korral.

Etioloogilise teguri õigeaegse kõrvaldamisega on pöördarengu võimalus üsna reaalne, mida tõendavad meie tähelepanekud subakuutse infektsioosse endokardiidi, paraneoplastilise nefriidi, paratuberkuloosse IgA nefriidi jne põhjustatud nefriidiga patsientide kohta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glomerulonefriidi patogeneetiline ravi

Glomerulonefriidi patogeneetiline ravi, mis on suunatud teatud patogeneesi lülidele: immuunprotsessid, põletik, intravaskulaarne koagulatsioon, võib viia glomerulonefriidi pöördvõrdelisele arengule, peatada või aeglustada selle progresseerumist. Teatud määral on patogeneetilise raviga seotud ka antihüpertensiivne ravi ja mõnel juhul diureetikumravi.

Enamikul nefriidi patogeneetilise ravi vahenditest ( glükokortikoidid, tsütostaatikumid, sh selektiivsed, hepariin, plasmaferees) on lai toimespekter, need häirivad homöostaatilisi protsesse ja põhjustavad sageli raskeid tüsistusi, mistõttu neid võib nimetada nefriidi "aktiivse" või "agressiivse" ravi meetoditeks. Aktiivse ravi määramine on näidustatud nefriidi nendes staadiumides, kus immuunpõletikuliste protsesside või intravaskulaarsete koagulatsiooniprotsesside roll haiguse progresseerumisel on ilmne.

Kliiniliste ilmingute ja haiguse morfoloogilise pildi põhjalik hindamine on optimaalne lähenemisviis protsessi aktiivsuse astme ja nefroskleroosi raskusastme määramiseks.

Glomerulonefriidi ravi on järgmine:

• Glomerulonefriidi, eriti nefrootilise sündroomiga glomerulonefriidi kõrge aktiivsuse korral on vajalik immunosupressiivne ravi. Ainult aktiivse ravi vastunäidustuste või selle rakendamise võimatuse korral mingil põhjusel on sümptomaatiline ravi piiratud, samuti AKE inhibiitorite ja statiinide määramine;
• äsja tekkinud nefrootilise sündroomi korral, eriti ilma hematuuria ja hüpertensioonita, on näidustatud glomerulonefriidi ravi glükokortikoididega. Järgnevate ägenemiste korral alustatakse ravi glükokortikoididega (kui glükokortikoidravi esimene episood oli efektiivne), seejärel määratakse tsütostaatikumid või tsüklosporiin;
• nefriidi progresseeruvate vormide korral (kreatiniini taseme kiire tõusuga) määratakse suu kaudu ja/või impulsside kujul suured glükokortikoidide ja tsütostaatikumide annused;
• latentse nefriidi korral, mille proteinuuria on > 1 g/päevas, on näidustatud AKE inhibiitorid;
• Hematuuriliste vormide puhul puudub ühtne taktika (vt „IgA nefropaatia ravi”).

Praegu kasutatakse nefriidi raviks järgmisi ravimirühmi: glükokortikoidid, tsütostaatikumid, AKE inhibiitorid, antikoagulandid, trombotsüütidevastased ained, lipiidide taset langetavad ravimid; mõnes olukorras on "mehaanilise" immunosupressiooni meetod - plasmaferees - väga oluline.

Glükokortikoidid ja glomerulonefriidi ravi

Glükokortikoidid on olnud nefriidi patogeneetilise ravi üks peamisi vahendeid juba mitu aastakümmet.

Toimemehhanismid

Glükokortikoididel on nii põletikuvastane kui ka immunosupressiivne toime, mis ühelt poolt häirib kõigi põletikuliste rakkude funktsiooni ja humoraalsete põletikufaktorite teket ning teiselt poolt immuunvastust, rohkem rakulist kui humoraalset.

Glükokortikoidide peamised toimemehhanismid, mis viivad põletikulise reaktsiooni ja immuunvastuse pärssimiseni, on järgmised:

• põletikuliste rakkude ja immuunsüsteemi ümberjaotumine vereringest immuunsüsteemi teistesse organitesse, mis vähendab nende voolu põletikukohta ja seeläbi pärsib põletikulise reaktsiooni teket;
• paljude immuunvastuse ja põletiku rakendamises ja püsimises osalevate mediaatorite (tsütokiinid, arahhidoonhappe metaboliidid, aktiivsed hapnikuradikaalid, proteolüütilised ensüümid jne) tootmise pärssimine, samuti põletikuliste ja immuunrakkude tundlikkuse vähenemine nende mediaatorite suhtes (tsütokiinide membraaniretseptorite sünteesi pärssimine, retseptori antagonistide suurenenud tootmine jne).

Mõju põletikulisele reaktsioonile

Glükokortikoidid mõjutavad kõiki põletikulise reaktsiooni etappe. Glükokortikoidide põletikuvastase toime aste on seotud nende kontsentratsiooniga põletikukolletes, seega sõltub see annusest ja manustamisviisist.

Glükokortikoidid häirivad neutrofiilide adhesiooni kapillaarse endoteeli külge, pärsivad makrofaagide sissevoolu, mõjutavad nende funktsiooni, blokeerivad tsütokiinide (IL-1, IL-6, TNF-a jne) vabanemist ja pärsivad ka teatud proteolüütiliste ensüümide (kollagenaas, elastaas, plasminogeeni aktivaator) tootmist makrofaagide poolt; samal ajal pärsivad glükokortikoidid makrofaagide kasvajavastast ja antimikroobset aktiivsust.

Lisaks muudavad glükokortikoidid suurtes annustes intravenoosselt manustatuna glomerulaarse basaalmembraani keemilist struktuuri, mille tulemuseks on proteinuuria vähenemine.

Mõju immuunvastusele

Inimestel põhjustavad glükokortikoidid mööduvat lümfopeeniat, pärsivad makrofaagide poolt antigeenide esitlemist T-rakkudele ja T-lümfotsüütide aktivatsiooni (IL-2 tootmise vähenemise tõttu) - abistaja-, supressor- ja tsütotoksiliste alampopulatsioonide puhul.

Erinevalt T-rakkudest on B-rakud glükokortikoidide suhtes vähem tundlikud. Glükokortikoidide mõju antikehade tootmisele sõltub annusest: väikesed annused seda ei mõjuta, suured annused aga võivad vähendada immunoglobuliinide taset (T-abistajarakkude aktiivsuse pärssimise tõttu).

Suurtes annustes intravenoosselt manustatud glükokortikoididel on T-rakkudele tugevam mõju: paljude tsütokiinide tootmise pärssimine, mis suurendavad glomerulaarse basaalmembraani läbilaskvust; immuunkomplekside põhjustatud veresoonte läbilaskvuse vähenemine.

Kliinilisest vaatenurgast on oluline meeles pidada, et leukotsüütide migratsiooni põletikukolletesse ja rakulise immuunvastuse pärssimiseks on vaja glükokortikoidide väiksemaid annuseid, samas kui leukotsüütide funktsionaalse aktiivsuse ja humoraalse immuunsuse pärssimiseks on vaja glükokortikoidide suuremaid annuseid.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Näidustused glükokortikoidide kasutamiseks nefriidi korral

Glükokortikoidide manustamise üldised näidustused nefriidi korral on järgmised:

• neeruprotsessi väljendunud aktiivsus;
• nefrootilise sündroomi esinemine ilma väljendunud hüpertensiooni ja hematuuriata (morfoloogiliselt - minimaalsed muutused glomerulites, mesangioproliferatiivne ja membraanne nefriit).

Ravi on vähem paljulubav fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi, mesangiokapillaarse glomerulonefriidi ja glomerulonefriidi mis tahes variandi tagajärjel tekkinud difuusse glomeruloskleroosi korral.

Glomerulonefriidi üksikute kliiniliste ja morfoloogiliste variantide spetsiifilisi näidustusi käsitletakse allpool.

Glükokortikoidravi meetodid (skeemid) nefriidi korral

Glükokortikoidide kasutamiseks glomerulonefriidi korral on mitmeid viise (režiime). Glükokortikoidide efektiivsete kontsentratsioonide saavutamiseks neerukoe immuunpõletiku ja tursete piirkondades, kus verevool on oluliselt vähenenud, on efektiivsed kaks glükokortikoidide manustamisviisi - glükokortikoidide (prednisolooni) suurte ja mõõdukalt suurte annuste pikaajaline igapäevane manustamine suu kaudu ning glükokortikoidide (metüülprednisolooni või prednisolooni) ülikõrgete annuste (nn pulss) intravenoosne manustamine.

Suurte prednisolooni annuste võtmine suu kaudu iga päev

Sõltuvalt glomerulonefriidi raskusastmest võib prednisolooni suuri annuseid [1-2 mg/kg/päevas) 1-2 kuu jooksul manustada suu kaudu 2-3 annusena (põhiosa hommikul) või üks kord hommikul. Esimesel juhul saavutatakse prednisolooni fraktsionaalse manustamise korral neerupõletiku parem kontroll, kuid kohesed kõrvaltoimed tekivad sagedamini ja on selgemini väljendunud. Seetõttu soovitavad mõned autorid patsiendil esimesel võimalusel (kliiniliste paranemisnähtude ilmnemisel) üle minna fraktsionaalselt manustamiselt ühekordsele manustamisele. Seejärel, positiivse efekti saavutamisel, vähendatakse ööpäevast annust aeglaselt minimaalse võimaliku säilitusannuseni.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Suurte prednisolooni annuste võtmine ülepäeviti

Kui glükokortikoide võetakse ülepäeviti, pärsitakse hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi funktsiooni palju vähemal määral kui iga päev võttes. Sellisel juhul on prednisolooni annus, mida patsient võtab ülepäeviti üks kord hommikul, samaväärne kahekordse päevase annusega. Seda meetodit kasutatakse kõige sagedamini laste praktikas, harvemini täiskasvanutel. Efektiivsus on lähedane üldtunnustatud skeemile, kuid kõrvaltoimeid täheldatakse harvemini ja lastel ei täheldata kasvupeetust. Selline vahelduv raviskeem on eriti näidustatud säilitusraviks.

Metüülprednisolooni pulssravi

Väga kõrgete plasma glükokortikoidide kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks on neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni kriiside raviks aastaid kasutatud metüülprednisolooni intravenoosseid impulssmanustamisi. Tüsistuste määr on üldiselt olnud madal. Sarnast lähenemisviisi kasutatakse kiiresti progresseeruva poolkuukujulise glomerulonefriidi ja teiste raskete glomerulonefriidi vormide ravis, millega kaasneb poolkuu moodustumine või mitte (nt difuusne proliferatiivne glomerulonefriit süsteemse erütematoosluupusega patsientidel). Protseduur hõlmab 0,5–1,5 g metüülprednisolooni (või prednisolooni, mis on selles olukorras mõnevõrra vähem efektiivne) intravenoosset tilkinfusiooni 20–40 minuti jooksul, mida korratakse veel kaks korda järgnevatel päevadel, et saavutada koguannus 3–4 g. Ligi 30-aastase kogemusega selle glükokortikoidide manustamismeetodi kasutamisel (alates 1977. aastast) peame seda suhteliselt ohutuks meetodiks raske glomerulaarse põletiku kiireks kontrolli alla saamiseks. Meetod on vastunäidustatud raske hüpertensiooniga, samuti müokardiidi või raske kardiomüopaatiaga patsientidele.

Toetav ravi

Pärast suurte annustega ravikuuri (tavaliselt 2 kuud) vähendatakse annust (tavaliselt samaks perioodiks ja süsteemsete haiguste korral aeglasemalt) säilitusannuseni (10-20 mg/päevas). Säilitusravi kestus määratakse empiiriliselt, tavaliselt 2 kuud, mõnikord (eriti süsteemsete haigustega seotud glomerulonefriidi korral) on vaja pikemat säilitusravi, isegi mitu aastat, samas kui ravimi võtmine ülepäeviti põhjustab vähem kõrvaltoimeid kui igapäevane glükokortikoidravi, sealhulgas juhul, kui glükokortikoidide annus vahelduva ravi korral on 2-3 korda suurem kui igapäevase manustamise korral. Sellega seoses peetakse glükokortikoididega säilitusravi parimaks taktikaks päevase annuse vähendamist madalaimale võimalikule tasemele ja seejärel üleminekut vahelduvale raviskeemile, kasutades 2-kordset päevast annust.

Kui glomerulonefriidi aktiivsuse pärssimiseks või normaalse neerufunktsiooni säilitamiseks on vaja glükokortikoidide lubamatult suuri annuseid või kui glükokortikoidravi kõrvaltoimed ilmnevad kiiresti, on soovitatav määrata tsütostaatikume. See võimaldab kasutada glükokortikoidide väiksemaid annuseid ja seega vähendada kõrvaltoimete riski.

Glükokortikoidide kõrvaltoimed

Glükokortikoidide kõrvaltoimed võivad tekkida kiiresti (eufooria, depressioon, unetus, isu suurenemine, kortikosteroididest tingitud psühhoos, vedelikupeetus, glükoositaluvuse langus) ja mõni aeg pärast ravi algust (rasvumine, müopaatia, striiad, naha atroofia, hirsutism, katarakt, kasvupeetus, steroiddiabeet, osteoporoos, aseptiline nekroos ja luumurrud, akne ja oportunistlikud infektsioonid). Esimesed kaovad pärast glükokortikoidravi lõpetamist, viimased võivad püsida pikka aega.

Glükokortikoidide järsk ärajätmine pärast pikaajalist kasutamist põhjustab eluohtlikku neerupealiste kriisi. Läheneva neerupealiste kriisi tunnusteks on halb enesetunne, palavik, lihas- ja peavalu, higistamine ning perifeersete veresoonte laienemisest tingitud hüpotensioon koos soojade jäsemetega.

Tsütostaatilised (tsütotoksilised) ravimid ja glomerulonefriidi ravi

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alküülivad ained (tsüklofosfamiid ja kloorbutiin)

Tsüklofosfamiid (CFA) ja klorbutiin on alküülivad ühendid, mis suukaudsel manustamisel imenduvad soolestikus ja seejärel muutuvad maksas aktiivseteks metaboliitideks. Nende metaboliitide peamine toimemehhanism on nukleiinhapete ristseostumine, mis häirib valgusünteesiks ja vastavalt ka rakkude jagunemiseks vajaliku transkriptsiooniinformatsiooni protsessi.

[ 26 ], [ 27 ]

Tsüklofosfamiid

Tsüklofosfamiidi poolväärtusaeg on 6 tundi ja seda pikendab allopurinooli samaaegne manustamine. Väga suurtes annustes pärsib tsüklofosfamiid kõigi organismi rakkude jagunemist, kusjuures kliiniliselt on kõige olulisemad luuüdi supressiooni mõjud. Suukaudsel manustamisel annustes, mis vähendavad valgeliblede arvu 3000 rakku/µl-ni (neutrofiilide arv 1500 rakku/µl), pärsitakse immuunvastust uutele antigeenidele (mida vahendavad nii T- kui ka B-rakud). Nendes annustes on tsüklofosfamiidil põletikule vähem mõju, see võib pärssida fibroblastide proliferatsiooni ja seeläbi fibroosi arengut, kuid selle peamine toime on immuunsüsteemi pärssimine.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tsüklofosfamiidi suukaudne võtmine

Tsüklofosfamiidi võetakse tavaliselt suu kaudu annuses 2–2,5 mg/(kg x päevas). Raske neerukahjustuse korral (näiteks kiiresti progresseeruv glomerulonefriit) süsteemse vaskuliidi korral võib alustada annusega 3,5–4 mg/kg x päevas). Leukotsüütide arvu langus perifeerses veres on eeldatavasti ligikaudu 3500 rakku/μl (kuid mitte vähem kui 3000 rakku/μl), samas kui neutrofiilide sisaldus peaks olema 1000–1500 rakku/μl. Leukotsüütide arv väheneb mitme päeva või nädala jooksul. Selle immunosupressiooni indutseerimise perioodil on väga oluline kontrollida leukotsüütide arvu perifeerses veres vähemalt iga kahe päeva tagant, et kui leukotsüütide arv langeb alla lubatud piiri, saaks ravimi annust vähendada või ravi katkestada.

Alates hetkest, kui leukotsüütide tase stabiliseerub, tuleks nende sisaldust jälgida vähemalt iga 2 nädala tagant. Aja jooksul tuleb leukotsüütide õige taseme säilitamiseks vajalikku tsüklofosfamiidi annust vähendada. Kui prednisolooni (mis kaitseb luuüdi supressiooni eest) määratakse samaaegselt tsüklofosfamiidiga, siis prednisolooni annuse vähendamisel tuleb vähendada ka tsüklofosfamiidi annust.

Tsüklofosfamiidravi kõrvaltoimed

Tsüklofosfamiidravi ajal esinevad kõrvaltoimed võivad olla lühiajalised, kaovad pärast ravi lõpetamist (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, alopeetsia ja leukopeenia perioodil tekkivad infektsioonid) ja pikaajalised (sugunäärmete puudulikkus koos võimaliku järgneva viljatusega, mille eest patsiente tuleb hoiatada; hemorraagiline tsüstiit, teratogeenne toime, kasvajad ja kroonilised infektsioonid). Kumulatiivse annuse korral kuni 200 mg/kg on raskete kõrvaltoimete tõenäosus väike, kuid see suureneb oluliselt kumulatiivse annuse korral üle 700 mg/kg. Sellega seoses tuleks tsüklofosfamiidravi pikaajalise valiku korral patsiente (eriti noori mehi) teavitada võimalikest tüsistustest. Väga suurte annuste korral võib tekkida ADH sobimatu sekretsiooni sündroom.

Intravenoosne tsüklofosfamiidi pulssravi

J. Balowi ja A. Steinbergi (USA Riiklikud Tervishoiuinstituudid) juhitud nefroloogide grupp pakkus 1980. aastate alguses välja tsüklofosfamiidi "pulssravi" luupusglomerulonefriidi raviks. Praegu peetakse seda väga efektiivseks ja samal ajal on sellel vähem kõrvaltoimeid kui tavalisel suukaudsel tsüklofosfamiidil. Kasutati annuseid 0,5–2,0 g/m2 kehapinna kohta ^, mis põhjustas leukotsüütide taseme languse maksimaalselt 2000–3000 rakku/μl, mis toimub 8. ja 12. päeva vahel, seejärel normaliseeruvad leukotsüüdid umbes 3. nädalal. Pulssravi kasutati iga 3 kuu tagant, ravi kestus oli 2 aastat või rohkem. Leiti, et selle raviskeemi (1 pulss 3 kuu jooksul) korral väheneb kusepõie tüsistuste esinemissagedus oluliselt. See on tõenäoliselt tingitud asjaolust, et tsüklofosfamiidi toksiliste metaboliitide kokkupuute kestus põie seinaga lüheneb ligikaudu 36 tunnini iga 3 kuu järel ja samuti väheneb ravimi koguannus nende 3 kuu jooksul. Jätkuvalt täheldati nii raskeid kui ka vähem raskeid infektsioone (nt vöötohatis), eriti leukotsüütide arvu maksimaalse languse perioodil. Amenorröa jäi tõsiseks probleemiks, kuigi selle esinemissagedus oli mõnevõrra vähenenud (45% pikaajalise suukaudse ravi korral täheldatud 71% asemel).

Järgnevatel aastatel pakkusid meie keskus ja mitmed teised keskused välja uusi tsüklofosfamiidi kasutusviise, eelkõige pulsisageduse suurendamist ühele korrale kuus luupuse ja kroonilise idiopaatilise glomerulonefriidi ravi algfaasis. Ravi efektiivsust saab hinnata mitte varem kui 6 kuu pärast. Kui ilmnevad paranemisnähud, jätkake glomerulonefriidi ravi veel 3 kuud; hiljem, kui on vaja ravi jätkata, tuleks pulsivahelisi intervalle suurendada 2-3 kuuni. Kõrvaltoimete tekkimise risk sõltub ravimi koguannusest.

Tsüklofosfamiidiga pulssravi manustamisel tuleb täita järgmisi tingimusi:

• Raske luuüdi supressiooni vältimiseks peaks ravimi annus vastama SCF tasemele, kuna tsüklofosfamiidi metaboliidid erituvad neerude kaudu (ravimit manustatakse intravenoosselt 150-200 ml isotoonilises naatriumkloriidi lahuses 30-60 minuti jooksul):
  • normaalse tsüstilise fibroosiga - 15 mg/kg patsiendi kehakaalu kohta (või ligikaudu 0,6–0,75 g/m2 kehapinna ^{kohta );}
  • CF-ga alla 30 ml/min – 10 mg/kg (või umbes 0,5 g/m2 ⁾.
• Leukotsüütide taseme range jälgimine on vajalik 10. ja 14. päeval pärast pulssravi: kui leukotsüütide tase langeb <2000 rakku/μl, vähendage järgmist annust 25%; kui leukotsüütide tase on >4000 rakku/μl, suurendage tsüklofosfamiidi järgmist annust 25% (kuni 1 g/m2 -ni ⁾.
• Iivelduse ja oksendamise ennetamiseks on soovitatav serotoniini retseptori antagoniste: cerucal 10 mg 3 korda päevas, ondansetroon 4-8 mg suu kaudu 3-4 korda iga 4 tunni järel (alternatiivina - navoban või latran); võib kombineerida ühekordse annusega 10 mg deksametasooni suu kaudu;
• Tsüklofosfamiidi metaboliitide toksilise toime vältimiseks põie limaskestale: sagedase urineerimise stimuleerimine (suurenenud vedelikutarbimine) ja mesna võtmine, mis seob põies toksilisi metaboliite (4 korda iga 3 tunni järel, koguannus vastab 80%-le tsüklofosfamiidi annusest).

Matemaatiliste modelleerimismeetodite abil on kindlaks tehtud prognostilised tunnused, mis võimaldavad eelnevalt ennustada patsiendi tundlikkust tsüklofosfamiidi ülikõrgete annustega ravi suhtes, vältides seeläbi immunosupressantide põhjendamatut väljakirjutamist. 44 glomerulonefriidiga patsiendil läbi viidud analüüsi tulemused näitavad järgmist:

• Enamik (89%) kroonilise glomerulonefriidiga patsientidest talub glomerulonefriidi ravi ülikõrgete tsüklofosfamiidi annustega rahuldavalt;
• ravi lõpuks registreeriti positiivne efekt peaaegu 50% -l patsientidest, kes olid varem suukaudse immunosupressiivse ravi suhtes resistentsed;
• Head pikaajalist tulemust võib oodata patsientidel, kellel on normaalne kreatiniini tase ja haiguse kestus kuni 2 aastat. Prognoosi täpsust (eriti kõrgenenud kreatiniini taseme ja üle 2 aasta kestnud haiguse korral) suurendab neerubiopsia tegemine: suuremat efektiivsust võib eeldada MN, MPGN ja MCGN puhul, madalamat - fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ja skleroseeriva glomerulonefriidi puhul. Siiski on immuunpõletikulise protsessi aktiivsuse aste määrava tähtsusega: kõigi morfoloogiliste variantide puhul on ellujäämine suurem kõrge morfoloogilise aktiivsuse indeksiga;
• Efekti saavutamiseks (tsüklofosfamiidi suhtes potentsiaalselt tundlikel patsientidel) on vajalik glomerulonefriidi pikaajaline ravi (vähemalt 6,0 g tsüklofosfamiidi 6 kuu või kauem). Ebapiisav ravi halvendab oluliselt prognoosi, eriti kreatiniini taseme tõusu korral;
• patsiendi positiivne ravivastus ravikuuri lõpus (täielik või osaline remissioon) on hea pikaajalise prognoosi näitaja;
• Kohese vastuse puudumine muudab hea prognoosi ebatõenäoliseks.

Klorbutiin

Seda määratakse annuses 0,1–0,2 mg/kg x päevas). Poolväärtusaeg on 1 tund; see metaboliseerub täielikult. Klorbutiin toimib aeglasemalt kui tsüklofosfamiid ja sellega kaasnev luuüdi supressioon areneb aeglasemalt ning on sageli pöörduv. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti häired ja suguelundite puudulikkus. Harvemini esinevate kõrvaltoimete hulka kuuluvad kopsufibroos, krambid, dermatiit ja toksiline maksakahjustus. Kasvajad tekivad harvemini kui tsüklofosfamiidi puhul.

Noortel meestel on eelistatud tsüklofosfamiid (vähem gonadotoksiline kui kloorbutiin) annuses <2 mg/(kg x päevas); naistel ja eakatel meestel kloorbutiin (munasarjad on alküülivate ravimite toksilise toime suhtes vähem tundlikud) annuses 0,15 mg/(kg x päevas).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetaboliidid ja glomerulonefriidi ravi

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Asatiopriin

Asatiopriin, puriini aluse hüpoksantiini analoog, on 6-merkaptopuriini derivaat. Asatiopriini metaboliidid pärsivad DNA sünteesiks vajalikke ensüüme, pärssides seeläbi mis tahes immuunvastust, mis nõuab rakkude jagunemist. Asatiopriini võetakse annuses 1-3 mg/mg/kg/päevas, kusjuures annus valitakse nii, et valgete vereliblede arv püsiks vähemalt 5000 rakku/μl. Peamine kõrvaltoime on luuüdi supressioon, eriti neutropeenia koos infektsioonide tekkega. Muude tüsistuste hulka kuuluvad aneemia, trombotsütopeenia, hepatiit, dermatiit, stomatiit, alopeetsia, seedetrakti häired ja suurenenud kasvajate, eriti nahavähi ja lümfoomide risk.

Üldiselt toimib asatiopriin neerupõletikule vähem aktiivselt võrreldes tsüklofosfamiidiga, kuid põhjustab vähem tõsiseid tüsistusi. Neerupuudulikkuse tunnustega patsientidel ei ole soovitatav asatiopriini koos allopurinooliga välja kirjutada, mis blokeerib selle inaktiveerimise.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektiivsed immunosupressandid ja glomerulonefriidi ravi

Tsüklosporiin A

Tsüklosporiin A on seentest pärinev tsükliline polüpeptiid, mis sünteesiti 1980. aastal. See eritub organismist maksa kaudu sapijuhade kaudu. Tsüklosporiin A mõju immuunvastusele tuleneb mitte ainult T-abistajarakkude aktiivsuse pärssimisest antigeeni esitlemise ajal, vaid ka interleukiin-2 tootmise pärssimisest, tsütotoksiliste T-rakkude proliferatsioonist ja kaudselt (T-rakkude pärssimise kaudu) B-rakkude aktiveerimisest. Tsüklosporiin A-l puudub mõju juba tekkinud antikehade vastusele.

Tsüklosporiin A kasutamisega on kõige rohkem kogemusi neerusiirdamise korral. Viimastel aastatel on seda kasutatud steroidiresistentse nefrootilise sündroomi raviks, kusjuures nefrotoksilisuse ennetamiseks on määratud väiksemad annused kui neerusiirdamise korral. Mõnede andmete kohaselt ei ole tsüklosporiin A efektiivsus glomerulonefriidiga patsientidel, erinevalt siirdatud neeruga patsientidest, nii selgelt seotud ravimi kontsentratsiooniga vereplasmas.

Tsüklosporiin A võib olla alternatiivseks raviks glomerulonefriidiga patsientidele, kellel esineb steroidiresistentne või steroidsõltuv nefrootiline sündroom. Need on peamiselt patsiendid, kellel esineb minimaalseid muutusi (lipoidne nefroos) ja fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos, mille patogeneesis mängib rolli tsüklosporiin A poolt pärssitud lümfokiinide hüperproduktsioon.

Positiivsete ravitulemuste sagedus on minimaalsete muutustega umbes 80% ja FSGS-i puhul 50%. Meie vaatlustes kaasnes glomerulonefriidi ravi tsüklosporiin A-ga remissiooniga 20-l 25-st steroidist sõltuva ja steroidiresistentse nefrootilise sündroomiga patsiendist.

Enne ravi on neerubiopsia kohustuslik: interstitsiaalne skleroos, tubulaarne atroofia või veresoonte kahjustus takistavad tsüklosporiin A manustamist. Üle 60-aastastel patsientidel suurendab ravim kasvajate tekke riski.

Tsüklosporiin A algannus täiskasvanutele on 2,5–5 mg/kg, lastele 6 mg/kg. Sõltuvalt glomerulonefriidi morfoloogiast täheldatakse tavaliselt proteinuuria vähenemist 1–3 kuu jooksul. Tsüklosporiin A tase veres ei ole alati korrelatsioonis ravi efektiivsusega, kuid on kasulik patsiendi ravimi tarbimise täpsuse jälgimiseks ja tsüklosporiin A võimalike koostoimete avastamiseks teiste ravimitega. Neerufunktsiooni jälgimine on kohustuslik: kreatiniini tõus 30% võrreldes algtasemega nõuab tsüklosporiin A annuse vähendamist 30–50%.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on nefrotoksilisus, mis on annusest sõltuv ja tavaliselt pöörduv, ning arteriaalse hüpertensiooni teke, mis on seotud aferentsete glomerulaarsete arterioolide spasmiga.

Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüpertrichoos ja igemete hüpertroofia (viimase puhul aitab asitromütsiin; samuti võib aidata metronidasool).

Tsüklosporiini nefrotoksilisust pikaajalise manustamise korral on kliiniliselt sageli raske hinnata. Tsüklosporiini pideva manustamisega 12–38 kuu jooksul kaasneb tubulointerstitsiaalse fibroosi oluline suurenemine ning selle raskusaste korduvates biopsiates korreleerub segmentaalse skleroosiga glomerulite arvuga esimeses biopsias, kreatiniini tasemega esimese biopsia ajal ja tsüklosporiini annusega, mis ületab 5,5 mg/kg päevas. Nefrotoksilisuse teke ei pruugi olla kliiniliselt märgatav, kuna struktuurikahjustuse raskuse ja neerufunktsiooni seisundi vahel puudub otsene seos. Nefrotoksilisuse vältimiseks on vajalik piisav vedeliku tarbimine ja võimaluse korral teiste nefrotoksiliste ravimite, eriti MSPVA-de, välistamine, kuna hüpovoleemiaga patsientidel võib prostaglandiini tootmise blokeerimine neerude verevoolu järsult halvendada.

Pärast tsüklosporiin A-ravi lõpetamist on võimalik nefrootilise sündroomi taastekkimine ja steroidsõltuv nefrootiline sündroom võib muutuda tsüklosporiin A-sõltuvaks. Steroidravi tüsistustega patsiendid taluvad tsüklosporiin A-d siiski üsna hästi.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takroliimus (FK-506) ja mükofenolaatmofetiil

Praegu püütakse nefroloogias kasutada uusi immunosupressante - takroliimust ja mükofenolaatmofetiili.

Takroliimus (FK-506) on kaltsineuriini inhibiitor, mille toimemehhanism on sarnane tsüklosporiin A-ga, pärsib suhteliselt selektiivselt CD4 T-abistajaid; võib-olla pärsib tsütokiinide vabanemist mõnevõrra tugevamalt; ei saa välistada pärssivat toimet veresoonte permeaablusfaktori tootmisele. Ühes katses ennetas FK-506 manustamine rottidel autoimmuunse nefriidi teket.

Takroliimusel on sama spekter arvukalt kõrvaltoimeid kui tsüklosporiin A-l: äge ja krooniline nefrotoksilisus, neurotoksilisus, hüpertensioon, hüperlipideemia, kaaliumi- ja kusihappe taseme tõus.

Mükofenolaatmofetiil, mükofenoolhappe derivaat, on inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi inhibiitor, mis vähendab rakkudes guanidiinnukleotiide, pärsib selektiivselt T- ja B-lümfotsüütide proliferatsiooni, antikehade tootmist ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide moodustumist. Lisaks pärsib see adhesioonimolekulide glükosüülimist, mis võib mõjutada lümfotsüütide sissevoolu põletikukolletesse tagasilükatud siirikutel. Seda kasutatakse peamiselt transplantoloogias. See pärsib roti ja inimese mesangiaalrakkude proliferatsiooni koekultuuris ilma rakulise nekroosi või apoptoosi tekketa.

Mükofenolaatmofetiil põhjustab mitmeid tõsiseid seedetrakti kõrvaltoimeid: iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, mis nõuavad ravimi annuse vähendamist või isegi glomerulonefriidi ravi katkestamist. Leukopeenia tekib sama sagedusega kui asatiopriini määramisel. Suureneb oportunistlike infektsioonide risk.

Ravimi uus vorm (Mayfortic), mis lahustub ainult soolestikus, põhjustab vähem seedetrakti kõrvaltoimeid ja avab tee selle ravimi laiemaks kasutamiseks.

Glomerulonefriidi kliinilisi vaatlusi on endiselt vähe. Nii saavutasid F. Schweda jt (1997) noore naise takroliimusravi ajal remissiooni, mille käigus täheldati glomerulites ja NS-is minimaalseid muutusi 20 kuu jooksul, mis olid resistentsed glükokortikoidide ja tsüklosporiin A suhtes, ilma nähtavate kõrvaltoimeteta. M. Choi jt (1997) kasutasid mükofenolaatmofetiili 8 patsiendi ravis, kellel oli steroid- või tsüklosporiin A-sõltuv nefrootiline sündroom (erineva morfoloogilise alusega) - seisund paranes 6 patsiendil. Suurim kogemus saadi kontrollitud uuringutes difuusse proliferatiivse luupusnefriidiga patsientidel, kus mükofenolaatmofetiili kasutati supresseeriva [Chan, 2000] või säilitusravina [Contreras, 2004]. Nende uuringute peamine järeldus on, et mükofenolaatmofetiil on nefriidi remissiooni põhjustamisel sama efektiivne kui tsüklofosfamiid, kuid suurendab patsientide elulemust septiliste tüsistuste väiksema arvu tõttu.

Glomerulonefriidi kombineeritud raviskeemid

Kombineeritud raviskeemide hulgas on kõige levinumad raviskeemid glükokortikoidid koos tsütostaatikumidega ja nn 4-komponentne.

Glükokortikoide koos erinevate tsütostaatikumidega saab manustada nii suu kaudu kui ka parenteraalselt. Näiteks manustatakse pulssravi metüülprednisolooniga, millele järgneb prednisolooni ja tsütostaatikumide suukaudne manustamine, pulssravi tsüklofosfamiidi ja metüülprednisolooniga. Kasutatakse järgmisi kombineeritud pulssravi skeeme: esimesel päeval manustatakse intravenoosselt 800–1200 mg tsüklofosfamiidi ja 1000 mg metüülprednisolooni või prednisolooni, järgmisel kahel päeval ainult metüülprednisolooni või prednisolooni.

Unikaalse raviskeemi, mis hõlmab glükokortikoidide ja tsütostaatikumide vaheldumist, pakkusid välja S. Ponticelli jt (1984). Ravi esimese 3 päeva jooksul manustatakse metüülprednisolooni intravenoosselt (1000 mg), järgneva 27 päeva jooksul manustatakse metüülprednisolooni suu kaudu iga päev annuses 0,4 mg/kg, st 28 mg kehakaaluga 70 kg; ravi teisel kuul võtab patsient ainult klorbutiini väga suures annuses - 0,2 mg/kg x päevas), st 14 mg kehakaaluga 70 kg. Seda 2-kuulist tsüklit korratakse 3 korda; ravi kogukestus on 6 kuud.

[ 53 ], [ 54 ]

Kuuekuuline ravi metüülprednisolooni ja kloorbutiiniga (PONTICELLI raviskeem)

A. 1., 3. ja 5. kuu

Metüülprednisoloon - 1000 mg intravenoosselt 3 päeva jooksul, millele järgneb prednisolooni suukaudne manustamine, 0,5 mg/kg/päevas - 27 päeva jooksul.

B. 2., 4., 6. kuu

Klorbutiin - 0,2 mg/kg/päevas) - 30 päeva jooksul

Soovitused:

Intravenoosne metüülprednisoloon – alla 50 kg kaaluvatel patsientidel võib annust vähendada 500 mg-ni impulsi kohta.

Klorbutiin – annust tuleb vähendada 0,1 mg/kg/päevas, kui leukotsüütide tase on alla 5000 raku/mm3, ^ja ravi täielikult lõpetada, kui tase on alla 3000 raku/ ^mm3.

Võimalikud muudatused

Klorbutiini näidustus on annus 0,1 mg/kg päevas:

• noortel meestel azoospermia ennetamiseks;
• patsientidel, kellel tekkis leukopeenia pärast 1-kuulist ravi.

1968. aastal pakkus P. Kincaid-Smith välja kiirelt progresseeruva glomerulonefriidi ravis immunosupressantide (prednisoloon ja tsütostaatikumid) kombineerimise antikoagulantidega (hepariin, millele järgneb selle asendamine varfariiniga) ja trombotsüütidevastaste ainetega (dipüridamool 400 mg/päevas). Hiljem nimetati sellist kombinatsiooni 4-komponendiliseks skeemiks. Sarnaseid skeeme kasutatakse ka siis, kui tsüklofosfamiidi asemel määratakse klorbutiin. Lisaks pakuti välja modifitseeritud skeem: 8 nädala jooksul määratakse prednisoloon annuses 60 mg/päevas, asatiopriin annuses 2 mg/kg x päevas, dipüridamool annuses 10 mg/kg x päevas), hepariin annuses, mis põhjustab trombiiniaja kahekordistumist. Seejärel jätkatakse glomerulonefriidi ravi aasta jooksul asatiopriini ja dipüridamooliga samades annustes ning hepariin asendatakse fenüüliiniga (annuses, mis põhjustab protrombiiniaja kahekordistumist). Soovitatavad on sarnased raviskeemid ilma prednisoloonita.

Mõnedel aeglaselt progresseeruva neerupuudulikkusega patsientidel võib agressiivne ravi kortikosteroidide ja/või tsütostaatikumidega neerufunktsiooni parandada. Neerupuudulikkusega patsiendid on aga immunosupressantide kõrvaltoimete suhtes tundlikumad. Seetõttu tuleks glomerulonefriidi ravi kasutada ainult siis, kui on reaalne paranemisvõimalus.