Tertsiaarne süüfilis: sümptomid ja tüsistused

Tertsiaarne süüfilis on Treponema pallidum'i infektsiooni hiline, sümptomaatiline faas, mis areneb aastaid või aastakümneid pärast esmast nakatumist, kui ravi ei toimu või see on ebapiisav. Selles staadiumis on mõjutatud mitmed organid ja süsteemid: nahk ja pehmed koed (igemevorm), kardiovaskulaarsüsteem (kardiovaskulaarne vorm, kõige sagedamini süüfilise aordiit ja selle tagajärjed) ning närvisüsteem (hiline neurosüüfilis). Kehtivad juhised rõhutavad: isegi tertsiaarse süüfilise kahtluse korral tuleb diagnostilised testid ja ravi alustada viivitamatult. [1]

Epidemioloogiliselt on tertsiaarne staadium nüüd haruldasem kui antibiootikumide eelse ajastu ajal; süüfilise üldise esinemissageduse suurenemise taustal Euroopas ja kogu maailmas näevad arstid taas sagedamini hilistüsistusi. 2023. aastal registreeriti Euroopa Liidu ja Euroopa Majanduspiirkonna riikides 41 051 kinnitatud süüfilise juhtu (9,9 juhtu 100 000 elaniku kohta), mis on 13% rohkem kui 2022. aastal; see trend suurendab patsientide hulka, kes võivad ravita hilisstaadiumisse jõuda. [2]

Oluline on eristada „hilist latentset“ süüfilist (seroloogiliselt aktiivne, kuid asümptomaatiline staadium) „tertsiaarsest“ süüfilisest (organkahjustusega). See määrab nii raviskeemi kui ka vajaduse tserebrospinaalvedeliku testimise ja täiendavate instrumentaalsete meetodite järele. USA juhiste kohaselt on kõigil tertsiaarse süüfilisega patsientidel soovitatav enne ravi alustamist teha nimmepunktsioon, kuna neurosüüfilise avastamisel ravistrateegia muutub. [3]

Eluohtlike tüsistuste hulka kuuluvad süüfilise aortopaatia koos tõusva aordi aneurüsmi ja klapi regurgitatsiooniga, hilise neurosüüfilise rasked vormid ja siseorganite destruktiivsed igemed. Isegi selles staadiumis pärsib antibakteriaalne ravi patogeeni aktiivsust ja hoiab ära edasise kudede hävimise, kuid ei suuda alati juba tekkinud kahjustusi tagasi pöörata. See rõhutab varajase diagnoosimise ja pikaajalise ravijärgse jälgimise väärtust. [4]

Mis juhtub tertsiaarse süüfilise korral: patogenees ja sihtmärgid

Tertsiaarse süüfilise patogenees hõlmab Treponema pallidumi pikaajalist püsimist koos kroonilise granulomatoosse põletikuga. Ige on iseloomulik fokaalne kahjustus nekrootilise keskme ja granulatsioonkoe harjaga; see võib esineda nahas, luudes, maksas, ülemistes hingamisteedes ja praktiliselt igas organis, järk-järgult kude hävitades ja deformeerides. Igemed on sageli ühefokaalsed, kasvavad aeglaselt ja võivad pildistamisel kasvajat jäljendada. [5]

Kardiovaskulaarne vorm mõjutab peamiselt tõusvat aorti: süüfilise mesoaortiit põhjustab laienemist, aneurüsmi teket, samuti pärgarteri avade stenoosi ja aordi regurgitatsiooni. Kuigi see tüsistus on muutunud haruldaseks, kirjeldab tänapäeva kliiniline praktika juhtumeid, kus esineb aordi rebendi oht ja kombinatsioon neurosüüfilisega – see tuletab meelde, et „klassikaline” seisund jääb oluliseks ka siis, kui infektsiooni on pikka aega ravimata. [6]

Hiline neurosüüfilis on lai mõiste, mis hõlmab kõike alates parenhümatoossetest vormidest (progresseeruv halvatus, tabes dorsalis) kuni meningovaskulaarsete kahjustuste, suhteliselt noorte patsientide insultide ja kroonilise kognitiivse languseni. Neurosüüfilis võib esineda igas staadiumis, kuid pikaajalise ravimata progresseerumise korral kahjustuse tõenäosus ja raskusaste suurenevad. Kliiniline spekter ulatub peavaludest ja nägemishäiretest kuni ataksia ja dementsuseni. [7]

Tertsiaarse staadiumi immunopatoloogiline taust selgitab kahte peamist kliinilist fakti: esiteks progresseeruvad sümptomid sageli aastate jooksul ja on varjatud teiste haiguste (vaskuliit, kasvajad, degeneratiivsed haigused) taha; teiseks peatab antibakteriaalne ravi treponeemide aktiivsuse, kuid ei pööra alati tagasi olemasolevaid struktuurikahjustusi (näiteks aordi poststenoosi muutused või neuronite kadu). See nõuab multidistsiplinaarset ravi: nakkushaiguste spetsialist, kardioloog, veresoontekirurg, neuroloog. [8]

Kliinilised vormid ja juhtivad nähud

Tertsiaarse süüfilise kolm „liini“ on igemeline, kardiovaskulaarne ja hiline neurosüüfilis. Igemeline vorm avaldub valutute või mõõdukalt valulike sõlmede ja infiltraatidena, mis on altid lagunemisele ja tihedate servadega haavandite tekkele; kahjustused on sageli üksikud, kuid võivad olla ka mitmekordsed ja hõlmata erinevaid organeid. Ülasuulae ja nina vaheseina kahjustus võib viia perforatsiooni ja deformatsioonini. [9]

Kardiovaskulaarne vorm avaldub tavaliselt aordi regurgitatsiooni tunnustega (õhupuudus, väsimus, pulseerivad nähtused), aordi laienemisest tingitud valu rinnus või koronaararteri stenoosist tingitud isheemiaga. Instrumentaalne uuring näitab aordijuure laienemist, tõusvat aordi aneurüsmi ja mõnikord positronemissioontomograafia/kompuutertomograafia põhjal aktiivse põletiku tunnuseid. [10]

Hilise neurosüüfilise korral on püsivad peavalud, nägemis- ja kuulmislangus, ataksia, paresteesia, neuropaatiline valu, sulgurlihase düsfunktsioon, noores eas insult ning progresseeruvad kognitiivsed ja käitumuslikud muutused murettekitavad. Mõnel juhul kaasneb neurosüüfilise vormiga silma- ja kõrvasüüfilis, mis nõuab sama agressiivset raviskeemi kui neurosüüfilise puhul. [11]

Eraldi ilmingute rühma moodustavad siseorganite (maks, põrn, luukude) „haruldased igemed“, mis matkivad kasvajaid või spetsiifilisi infektsioone. Viimastel aastatel on immuunpuudulikkusega inimestel kirjeldatud maksa- ja luuigemete kliinilisi juhtumeid, mis rõhutab vajadust süüfilise sihipärase otsingu järele „ebaselgete kahjustuste“ diferentsiaaldiagnostikas. [12]

Tabel 1. Tertsiaarne süüfilis: vormid ja peamised kliinilised tunnused

Vorm	Tüüpilised "majakad"	Mida eksami ajal otsida
Gummatous	Lagunemisele kalduvad sõlmed/infiltraadid; nina/suulae deformatsioonid	Kahjustuste ultraheli/MRI/KT; kahtluse korral biopsia
Kardiovaskulaarne	Õhupuudus, aordi regurgitatsioon, valu rinnus	Ehhokardiograafia, aordi kompuutertomograafia angiograafia, PET/KT
Hiline neurosüüfilis	Peavalud, ataksia, kognitiivne langus, insult	Nimmepunktsioon, aju MRI, oftalmo-/otorenägemise uuring

Diagnostika: samm-sammult algoritm rõhuasetusega fookustel

Esimene samm on protsessi süüfilise olemuse seroloogiline kinnitamine: algtiitri määramiseks kasutatakse treponeemtestide ja kvantitatiivse mittetreponeemtesti kombinatsiooni. Kolmandas staadiumis võivad mittetreponeemtiitrid olla madalad, kuid nende dünaamika on ravi efektiivsuse näitajaks, seega on kvantitatiivne tiiter alati vajalik. [13]

Teine samm on närvisüsteemi hindamine. USA juhiste kohaselt tuleks kõigil tertsiaarse süüfilisega patsientidel enne ravi alustada tserebrospinaalvedeliku uuringut; kui avastatakse tserebrospinaalvedeliku kõrvalekaldeid, manustatakse ravi vastavalt neurosüüfilise raviskeemile. See on ülioluline: raviskeemid ja kestus on erinevad ning tulemused on paremad, kui neurosüüfilis diagnoositakse enne „sobimatu“ raviskeemi määramist. [14]

Kolmas samm on organkahjustuse instrumentaalne kontrollimine. Kardiovaskulaarse vormi kahtluse korral tehakse ehhokardiograafia (regurgitatsiooni ja aordijuure suuruse hindamine) ja aordi kompuutertomograafia-angiograafia; vajadusel tehakse seina põletiku tuvastamiseks positronemissioontomograafia/kompuutertomograafia. Igemekoldeid hinnatakse ultraheli või magnetresonantstomograafia abil; kahtluse korral tehakse biopsia. [15]

Neljas samm on kaasnevate infektsioonide ja riskitegurite skriining. Kõiki patsiente testitakse inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) suhtes; kui tulemus on negatiivne ja risk on kõrge, arutatakse HIV-nakkuse profülaktikat haavatavatel patsientidel. Vajadusel lisatakse viirushepatiidi ja teiste sugulisel teel levivate infektsioonide testimine. Seejärel töötatakse välja seirekava koos seroloogiliste järelkontrolli punktidega. [16]

Tabel 2. Tertsiaarse süüfilise diagnoosimise minialgoritm

Samm	Tegevus	Milleks
1	Kahekordne seroloogia kvantitatiivse tiitriga	Süüfilise diagnoosi kinnitamine ja nullpunkti saamine
2	Nimmepunktsioon	Välista/kinnita neurosüüfilis ja vali raviskeem
3	Elundikahjustuse instrumentaalne kontrollimine	Planeeri ravi (südameoperatsioon, onkodiagnostika jne)
4	Samaaegsete infektsioonide skriining, jälgimiskava	Põhjalik ohutus- ja tulemusjuhtimine

Diferentsiaaldiagnoos: pseudotuumorist vaskuliidini

Igemekahjustusi tuleb eristada pahaloomulistest kasvajatest, tuberkuloosist, sügavatest mükoosidest, sarkoidoosist ja granulomatoossest vaskuliidist. Abiks võivad olla biopsia (granulomatoosne põletik koos nekroosiga), süüfilise seroloogia ja kahjustuse taandumine pärast etiotroopset ravi – igemekahjustuste iseloomulik tunnus. [17]

Kardiovaskulaarset vormi eristatakse degeneratiivsetest aneurüsmidest, vaskuliidist (sh hiidrakulise arteriidi) ja pärilikust aortopaatiast. Diagnoosimisel juhinduvad patsiendi vanus, süüfilise kaasuvad sümptomid ja positiivne seroloogia; PET/KT ja ravi dünaamika aitavad kinnitada põletikulist aktiivsust. [18]

Hiline neurosüüfilis tuleks eristada neurodegeneratiivsetest haigustest (Alzheimeri tõbi, frontotemporaalne degeneratsioon), põletikulistest ja veresoonte kahjustustest. Peamised tegurid on tserebrospinaalvedeliku muutused, treponeemi markerid tserebrospinaalvedelikus ja reageering penitsilliinravile. Kahtluse korral on eelistatud lähenemisviis neurosüüfilise ravi, kuna edasilükkamine suurendab pöördumatute kahjustuste riski. [19]

Lõpuks võetakse alati arvesse vormide kombinatsiooni võimalust: ühel patsiendil võivad esineda nii süüfilise aordi põletik kui ka neurosüüfilis, mis nõuab kombineeritud plaani – etiotroopne ravi pluss kardio-/neuronaalne jälgimine ja vajadusel aordioperatsioon. [20]

Tabel 3. Diferentsiaaldiagnostika harude kaupa

Haru	Sarnased tingimused	Mis vahe neil on?
Kummid	Kasvajad, tuberkuloos, sügavad mükoosid, sarkoidoos	Biopsia, seroloogia, penitsilliini regressioon
Aort	Degeneratiivsed aneurüsmid, vaskuliit, Marfani sündroom	Aordijuure haaratus, PET/KT, seroloogia
Närvisüsteem	Neurodegeneratsioon, vaskuliit, infektsioonid	Tserebrospinaalvedelik (VDRL/treponema testid), MRI, ravivastus

Ravi

Põhiprintsiip: enne tertsiaarse süüfilise ravimist tuleb veenduda, et tegemist ei ole neurosüüfilisega – see määrab raviskeemi valiku. Kõikidele tertsiaarse süüfilise kahtlusega patsientidele tehakse nimmepunktsioon; kui avastatakse tserebrospinaalvedeliku kõrvalekaldeid, minnakse üle neurosüüfilise raviskeemile. See lähenemisviis vähendab alaravi ja korduvate ravikuuride riski. [21]

Kui tserebrospinaalvedeliku andmed ei ole märkimisväärselt olulised ja juhtum on igemetega seotud või kardiovaskulaarne ilma neuronite kaasamiseta, on USA-s standardraviks bensatiinbensüülpenitsilliin 2,4 miljonit rahvusvahelist ühikut intramuskulaarselt üks kord nädalas 3 nädala jooksul (kokku 7,2 miljonit rahvusvahelist ühikut). See on hilise süüfilise raviskeem, mida kasutatakse "mitteneuronaalsete" tertsiaarsete vormide korral. Ravi käigus igemed tavaliselt taanduvad nädalate kuni kuude jooksul. [22]

Neurosüüfilise, silma- või kuulmisüüfilise korral manustatakse vees lahustuvat bensüülpenitsilliini suures annuses intravenoosselt 10–14 päeva jooksul (haiguste tõrje ja ennetamise keskuste standardne raviskeem); seejärel võib USA soovituste kohaselt lisada 1–3 iganädalast bensatiinbensüülpenitsilliini süsti 2,4 miljonit rahvusvahelist ühikut, et ravi kestust „ühtlustada“. Suurbritannias on talumatuse korral lubatud ka alternatiivid – tseftriaksoon 2 grammi intramuskulaarselt/intravenoosselt 10–14 päeva jooksul – spetsialisti äranägemisel. [23]

Ühendkuningriigi 2024. aasta suunistes on konkreetselt märgitud kortikosteroidide roll neurosüüfilise ravis: prednisoloon 40–60 milligrammi üks kord päevas 3 päeva jooksul, alustades 24 tundi enne antibiootikumide võtmist, et vähendada põletiku süvenemise riski. See on eriti oluline silma- ja kõrvasüüfilise puhul, kus turse ja põletik võivad halvendada nägemist või kuulmislangust. Otsuse teeb spetsialist riski ja kasu suhte põhjal. [24]

Tõelise penitsilliiniallergia korral mitterasedatel naistel ja neurosüüfilise puudumisel arutatakse alternatiivseid raviskeeme: doksütsükliin 200 milligrammi kaks korda päevas 28 päeva jooksul või amoksitsilliin 2 grammi kolm korda päevas pluss probenetsiid 500 milligrammi neli korda päevas 28 päeva jooksul (Ühendkuningriigi juhised). Tõendusbaas on aga nõrgem kui penitsilliini puhul; seroloogiline jälgimine on kohustuslik. Rasedatel naistel alternatiive ei ole; näidustatud on desensibiliseerimine ja ravi penitsilliiniga. [25]

Kardiovaskulaarset tertsiaarset süüfilist ravivad kardioloogid ja veresoontekirurgid ühiselt. Antibiootikumid ravivad infektsiooni, kuid ei kõrvalda mehaanilisi tagajärgi: aordi laienemist, klapipuudulikkust või koronaarstenoosi. Kirurgiline korrektsioon (klapi/aordi asendamine) on sageli vajalik pärast infektsioonist vabanemist või samaaegselt erakorralise meditsiini näidustuse korral. Mõned keskused eelistavad kardiovaskulaarse vormi korral penitsilliini "neuroskeemi" ravi; see otsustatakse individuaalselt. [26]

Naha ja elundite igemekahjustused paranevad sageli esimeste ravikuude jooksul märkimisväärselt; suured defektid vajavad sageli rekonstruktiivset kirurgiat või kõrva-nina-kurguarsti korrektsiooni (nt ninavaheseina perforatsioonide või suulaedefektide korral). Biopsia jälgimine ei ole tavaliselt vajalik, kui õige raviskeemiga saavutatakse kliiniline ja radioloogiline regressioon. [27]

Jarisch-Herxheimeri reaktsioon – esimesel ravipäeval ilmnev äge halvenemine (palavik, külmavärinad, tahhükardia, valu suurenemine) – esineb ka hilisemates staadiumides. See on tavaliselt iseenesest mööduv ja vajab sümptomaatilist tuge; neuroloogiliste, okulaarsete ja kuulmisvormide korral on loogiline eelnevalt arutada lühikest steroidikuuri, nagu soovitab Briti Assotsiatsioon [28].

Pärast tertsiaarse süüfilise ravi teostatakse seroloogilist jälgimist standardsetel aegadel (tavaliselt 6, 12 ja 24 kuu möödudes), hinnates mitte-treponemaalse tiitri neljakordset vähenemist. Väga hilistes vormides võib progresseerumine aga olla aeglasem ja mõnedel patsientidel püsib ravi "serokiire". Olulisem on kahjustuste kliiniline ja instrumentaalne stabiliseerumine ning retsidiivi tunnuste puudumine. Kahtluse korral kaalutakse tserebrospinaalvedeliku uuesti hindamist ja kordusravi. [29]

Lõpuks hõlmab ravi enamat kui lihtsalt antibiootikume. Alati tehakse ka inimese immuunpuudulikkuse viiruse ja teiste sugulisel teel levivate infektsioonide testid, partnereid teavitatakse ning töötatakse välja sekundaarse ennetamise ja jälgimise plaan, eriti kardiovaskulaarsete kahjustuste korral (korduv ehhokardiograafia/kompuutertomograafia-angiograafia aordist vastavalt ajakavale). See interdistsiplinaarne lähenemisviis parandab pikaajalist prognoosi. [30]

Tabel 4. Ravijuhised vormide kaupa

Kliiniline olukord	Põhiskeem	Lisaks
Igemepõletik/kardiovaskulaarne (ilma neurosüüfiliseta)	Bensotinibensüülpenitsilliin 2,4 miljonit ühikut intramuskulaarselt nädalas × 3 (kokku 7,2 miljonit ühikut)	Seroloogia 6-12-24 kuud; kardioformi korral - südamekirurgi vaatlus
Neurosüüfilis/silma/kõrva	Vees lahustuv bensüülpenitsilliin IV 10–14 päeva jooksul; seejärel 1–3 korda nädalas intramuskulaarselt 2,4 miljonit ühikut.	Kaalu lühikest steroidikuuri; MRI/oftalmoloogiline/kõrvamonitooring
Penitsilliini talumatus (mitte-rasedad)	Tseftriaksoon 2 g intramuskulaarselt/intravenoosselt 10–14 päeva jooksul (neuroformne vorm) või doksütsükliin/amoksitsilliin+probenetsiid 28 päeva jooksul (mitteneuroformne vorm)	Range efektiivsuse kontroll; rasedatele ainult penitsilliin

Tüsistused ja prognoos: mis muutub pärast ravi

Ilma ravita põhjustab tertsiaarne süüfilis raskeid tagajärgi: aordi aneurüsmi rebenemist, progresseeruvat südamepuudulikkust koos aordi regurgitatsiooniga, insulte ja pöördumatuid kognitiivseid häireid ning luude ja pehmete kudede hävimist. Maailma Terviseorganisatsioon väidab selgelt: tertsiaarne faas võib mõjutada aju, närve, silmi, maksa, südant, veresooni, luid ja liigeseid ning võib isegi lõppeda surmaga. [31]

Pärast piisavat penitsilliinravi sõltub prognoos juba olemasolevate struktuuriliste kahjustuste ulatusest. Igemed tavaliselt taanduvad, armistuvad ja lakkavad progresseerumast; neuroloogilised defitsiidid võivad stabiliseeruda või osaliselt paraneda, kuid ei ole alati täielikult pöörduvad; aortopaatia nõuab eraldi südamekirurgilist lahendust ja elukestvat jälgimist. [32]

Hilisemate vormide seroloogiline „kõver” langeb aeglasemalt kui varajaste vormide puhul; neljakordse languse puudumine range ajaraami jooksul ei tähenda ebaõnnestumist, kui esineb kliiniline ja instrumentaalne efekt ning taasnakatumine on välistatud. Kahtlastel juhtudel tehakse tserebrospinaalvedeliku korduv uuring ja arutatakse kordusravi. [33]

Rahvastiku tasandil saavutatakse tertsiaarsete vormide esinemissageduse vähenemine varajase diagnoosimise ja penitsilliini kättesaadavuse abil. Üldise esinemissageduse tõus Euroopas on signaaliks sõeluuringute ja suunamiste tugevdamise vajaduse kohta, et vältida patsientide järelkontrollist kadumist ja hiliste tüsistuste teket aastaid hiljem. [34]

Ennetamine ja jälgimine: kuidas vältida hilinenud vorme

Tertsiaarse süüfilise ennetamine hõlmab varajast avastamist ja ravi algstaadiumis. Praktikas tähendab see madalat läve haavandiliste/lööbe sündroomide testimiseks, riskirühmade regulaarset sõeluuringut, partnerite teavitamist ja kiiret juurdepääsu penitsilliinile. Need põhimõtted on lisatud rahvusvahelistesse suunistesse ja on endiselt parim „vaktsiin“ hilinenud tüsistuste vastu. [35]

Hilise vormiga patsientidele töötatakse välja jälgimisplaan: seroloogia 6, 12 ja 24 kuu möödudes, fookuste kliiniline ja instrumentaalne jälgimine (kardioformi puhul ehhokardiograafia/kompuutertomograafia-angiograafia; neuroformi puhul MRI ja neuroloogiline testimine; igemete puhul regressiooni kliiniline ja radioloogiline hindamine). Dünaamika puudumisel või sümptomite taastekke korral tehakse erakorraline hindamine. [36]

Meditsiinimeeskonnad arutavad eelnevalt Jarisch-Herxheimeri reaktsiooni võimalikkust, määravad sümptomaatilise toe ja neuro-/okulaarsete/otomorfsete sündroomide korral profülaktilise lühikese steroidikuuri vastavalt Briti juhistele. Patsienti teavitatakse halvenemise tunnustest (süvenevad neuroloogilised defitsiidid, uued valud rinnus, pigistustunne rinnus, nägemise/kuulmise langus), mis vajavad viivitamatut arstiabi. [37]

Lõpuks testitakse kõiki patsiente inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) suhtes; kui tulemus on negatiivne ja esineb märkimisväärne risk, arutatakse HIV-profülaktikat, kuna kombineeritud profülaktika vähendab koinfektsioonide koormust ja parandab pikaajalisi tulemusi. See on osa sugulisel teel levivate infektsioonidega inimeste terviklikust ravist. [38]