Tsüklosporiin

Tsüklosporiin on neutraalne, lipofiilne, tsükliline endekapeptiid, mis eraldati esmakordselt 1970. aastal kahest seenetüvest Tolypocladium inflatum ja Cylindrocarpon lucidum uute seenevastaste ravimite väljatöötamise käigus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Näidustused Tsüklosporiin

Soovitatav kasutada juhul, kui teised DMARD-id on ebaefektiivsed.

Ravimi puudused:

• kõrvaltoimete kõrge esinemissagedus;
• vajadus sagedase laboratoorse jälgimise järele ravi ajal;
• ravimite koostoimete suur esinemissagedus.

[ 5 ]

Farmakodünaamika

Tänu oma lipofiilsetele omadustele on tsüklosporiinil võime difundeeruda tsütoplasmasse läbi rakumembraani, kus see seondub spetsiifiliste 17 kD valkudega (peptidüülpropüültstransisomeraas), mida nimetatakse "tsüklofiliinideks". See ensüümide perekond (tuntud ka kui rotamaasid) mängib olulist rolli paljude rakkude funktsionaalse aktiivsuse rakendamisel. Tsüklofiliinide esinemine mitte ainult lümfotsüütides, vaid ka erinevates rakkudes, millel puudub immuunne aktiivsus, võimaldab meil selgitada ravimi mõningaid toksilisi toimeid, kuid mitte tsüklosporiini spetsiifilise mõju põhjuseid tsütokiinide sünteesile. Lisaks mõjutab tsüklosporiin mitmete tuumavalkude (NF-AT, AP-3, NF-kB) funktsionaalset aktiivsust, osaledes geenitranskriptsiooni regulatsioonis, tsütokiinidena. Tsüklosporiin seondub seriin/treoniinfosfataasi (kaltsineuriini) katalüütilise subühikuga, mis toimib Ca ja kalmoduliinist sõltuva kompleksina.

Tsüklosporiini peamised sihtrakud on CD4 T (abistaja) lümfotsüüdid, mille aktiveerimine on immuunvastuse tekke aluseks. Samal ajal määrab tsüklosporiini kõrge efektiivsuse ja madala toksilisuse selle võime selektiivselt blokeerida TCR-kompleksi vahendatud kaltsiumist sõltuva T-rakkude aktivatsiooni algstaadiume ja seeläbi katkestada aktivatsioonisignaali ülekande protsessi, mõjutamata rakkude diferentseerumise hilisemaid etappe. On kindlaks tehtud, et tsüklosporiin pärsib selektiivselt T-lümfotsüütide varajases aktivatsioonis osalevate geenide (c-myc, srs) ekspressiooni ja mõnede tsütokiinide, sealhulgas IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ, mRNA transkriptsiooni. Tsüklosporiini oluline rakenduspunkt on membraani IL-2 retseptorite ekspressiooni osaline blokeerimine T-lümfotsüütidel. Kõik see viib CD4 T-lümfotsüütide proliferatsiooni aeglustumisele, mida vahendavad nende tsütokiinide parakriinsed ja autokriinsed toimed. Tsütokiinide sünteesi pärssimine aktiveeritud CD4 T-lümfotsüütide poolt omakorda viib tsütokiinist sõltuva tsütotoksiliste T-lümfotsüütide proliferatsiooni pärssimiseni ja avaldab kaudset mõju teiste immuunsüsteemi rakkude funktsionaalsele aktiivsusele, mis osalevad selle funktsionaalse aktiivsuse rakendamises: B-lümfotsüüdid, mononukleaarsed fagotsüütide rakud ja teised antigeeni esitlevad rakud (APC), nuumrakud, eosinofiilid, looduslikud tapjarakud. Lisaks on tõendeid tsüklosporiini võime kohta otseselt pärssida B-lümfotsüütide aktivatsiooni, pärssida mononukleaarsete fagotsüütide kemotaksist, TNF-α, vähemal määral IL-1 sünteesi ja pärssida II klassi MHC antigeenide ekspressiooni APC membraanidel. Viimane on tõenäoliselt rohkem seotud tsüklosporiini mõjuga IFN-γ, IL-4 ja FIO sünteesile kui ravimi otsese toimega rakumembraanidele.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokineetika

Tsüklosporiini peamised farmakokineetilised parameetrid inimestel.

• Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on 2–4 tundi.
• Suukaudne biosaadavus on 10–57%.
• Seondumine plasmavalkudega on üle 90%.
• Erütrotsüütidega seondumine on umbes 80%.
• Ainevahetuse kiirus on umbes 99%.
• Poolväärtusaeg on 10–27 tundi.
• Peamine eritumistee on sapp.

Imendumise varieeruvuse tõttu on soovitatav jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni seerumis (või täisveres) radioimmunoanalüüsi abil.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Annustamine ja manustamine

Tsüklosporiini ei tohi määrata neerufunktsiooni kahjustuse, raske arteriaalse hüpertensiooni, nakkushaiguste ja pahaloomuliste kasvajatega patsientidele.

Enne ravi alustamist tuleb läbi viia üksikasjalik kliiniline ja laboratoorne uuring: maksaensüümide aktiivsuse määramine, bilirubiini, kaaliumi ja magneesiumi kontsentratsioon, kusihape, seerumi lipiidide profiil, üldine uriinianalüüs.

Ravi alustatakse ravimi annusega mitte rohkem kui 3 mg/kg päevas, jagatuna kaheks annuseks.

Suurendage annust optimaalse annuseni 0,5–1,0 mg/kg võrra päevas, olenevalt efektiivsusest (hinnatakse 6–12 nädala pärast) ja taluvusest. Maksimaalne annus ei tohiks ületada 5 mg/kg päevas.

Hinnake vererõhku ja seerumi kreatiniini taset (määrake algtase vähemalt kahe ravieelse määramise abil) iga 2 nädala järel esimese 3 ravikuu jooksul, seejärel iga 4 nädala järel.

Kui kreatiniini tase tõuseb rohkem kui 30%, vähendage ravimi annust 0,5-1,0 mg/kg võrra päevas 1 kuu jooksul.

Kui kreatiniini tase langeb 30% võrra, jätkata ravi tsüklosporiiniga. Kui kreatiniini tase tõuseb jätkuvalt 30% võrra, lõpetada ravi. Kui kreatiniini tase langeb algtasemega võrreldes 10% võrra, jätkata ravi.

Vältida tuleb tsüklosporiini samaaegset kasutamist ravimitega, mis mõjutavad selle kontsentratsiooni veres.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Kasutamine Tsüklosporiin raseduse ajal

Tsüklosporiini ei soovitata kasutada raseduse ja imetamise ajal.

Vastunäidustused

Tsüklosporiin on vastunäidustatud ülitundlikkuse, vähi, nakkushaiguste, neerude ja maksa talitlushäirete, hüpertensiooni, kusihappe ja kaaliumi kõrgenenud taseme veres, raseduse ja imetamise korral.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Kõrvalmõjud Tsüklosporiin

Võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimitega põhjustab tsüklosporiin üldiselt vähem koheseid ja hilinenud kõrvaltoimeid, peamiselt seoses nakkuslike tüsistuste ja pahaloomuliste kasvajate tekkega. Samal ajal täheldatakse tsüklosporiinravi taustal mõnede spetsiifiliste tüsistuste teket, millest kõige raskem on neerukahjustus.

• Kardiovaskulaarne: arteriaalne hüpertensioon.
• KNS: peavalud, pearinglus, unetus, depressioon, migreen, ärevus, keskendumisraskused jne.
• Dermatoloogilised: hirsutism, hüpertrichoos, purpura, pigmentatsioonihäired, angioödeem, tselluliit, dermatiit, kuiv nahk, ekseem, follikuliit, sügelus, urtikaaria, küünte hävimine.
• Endokriinsed/metaboolsed: hüpertriglütserideemia, menstruaaltsükli häired, rinnavalu, türeotoksikoos, kuumahood, hüperkaleemia, hüperurikeemia, hüpoglükeemia, libiido suurenemine/vähenemine.
• Seedetraktist: iiveldus, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, kõhuvalu, düspepsia; kõhukinnisus, suukuivus, düsfaagia, ösofagiit, maohaavand, gastriit, gastroenteriit.
• Neerufunktsiooni häired/nefropaatia, kreatiniini tõus rohkem kui 50%.
• Kopsudest: ülemiste hingamisteede infektsioonid, köha, õhupuudus, sinusiit, bronhospasm, hemoptüüs.
• Kuseteede: leukorröa, noktuuria, polüuuria.
• Hematoloogiline: aneemia, leukopeenia.
• Neuromuskulaarne: paresteesia, treemor, alajäsemete krambid, artralgia, luumurrud, müalgia, neuropaatia, jäikus, nõrkus.
• Silm: nägemiskahjustus, katarakt, konjunktiviit, silmavalu.
• Infektsioonid.

[ 22 ], [ 23 ]

Üleannustamine

Tsüklosporiini üledoosi sümptomid langevad kokku kõrvaltoimetega.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]