Tsüklosporiin

Tsüklosporiin - neutraalne, lipofiilne, tsüklilised endecapeptide esmakordselt isoleeriti 1970. Aastal kahelt tüvede seene Tolypocladium inflatum ja Cylindrocarpon lucidum uute seenevastaste ravimitega.

[1], [2], [3], [4]

Näidustused Tsüklosporiin

Soovitatav kasutada teiste BPA ebaefektiivsuse jaoks.

Uimasti puudused:

• kõrvaltoimete sagedus;
• vajadus sagedase laboratoorsel jälgimisel ravi ajal;
• soovimatute ravimite koostoimete sagedus.

[5]

Farmakodünaamika

Tsüklosporiin, tänu oma lipofiilne omadused on võimeline difundeerumiseni tsütoplasmas läbi rakumembraani, kus see seondub spetsiifilise 17kD valku (peptidüül-propüül tsistransizomerazy), mida nimetatakse "tsüklofiliinidega." See ensüümide perekond (mida tuntakse ka kui rotameese) mängib olulist rolli paljude rakkude funktsionaalse aktiivsuse realiseerimisel. Tsüklofiliinidega juuresolekul mitte ainult lümfotsüüdid aga ka erinevates rakkudes, mitteimmuunsed aktiivsus, võimaldab selgitada mõningaid toksilisi mõjutab ravimi, kuid ühtegi konkreetset põhjust toime tsüklosporiini tsütokiini sünteesi. Pealegi, tsüklosporiin mõjutada funktsionaalset aktiivsust mitmete tuumavalkude (NF-AT, AP-3, NF-kV) osaleb transkriptsiooni geenide regulatsioonis tsütokiinide. Tsüklosporiin seondub katalüütilise subühiku seriini / treoniinfosfataasi (kaltsineuriinile), mis toimib Ca ja kalmodullinzavisimy kompleksi.

Peamiseks märklaudrakkudena tsüklosporiin - T CD4 (abistaja) lümfotsüüdid, aktiveerimist millest lähtub arengut immuunvastust. Sellega kõrge efektiivsusega ja madala toksilisuse tsüklosporiini määrab tema võime selektiivselt blokeerib varase etappe kaltsiumist sõltuva T-raku aktivatsiooni poolt vahendatud TCR-kompleksi ning seeläbi katkestada aktiveerimist signaaliülekandeprotsessi, mõjutamata hilisemates etappides rakkude diferentseerumise. Tsüklosporiin inhibeerib selektiivselt geenide ekspressiooni (c-myc, SRS), kes osaleb varajase T-lümfotsüütide aktivatsiooni ja mRNA transkriptsiooni teatud tsütokiinide, kaasa arvatud IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Tähtis rakendamise kohad tsüklosporiin - osaline blokeerimine ekspressiooni membraani IL-2 retseptorite T-lümfotsüütidel. Kõik see viib aeglasem levik CD4 T-lümfotsüütide vahendatud parakriinne ja autokriini mõju nende tsütokiinide. Tsütokiinide sünteesi aktiveeritud C04 T-lümfotsüüdid, mis omakorda toob kaasa summutamise tsitokinzavisimoy vohamist tsütotoksilised T-lümfotsüüdid ja avaldab kaudne mõju funktsionaalset aktiivsust teiste rakkude immuunsüsteemi Peremehe rakendada oma funktsionaalse aktiivsuse: B-lümfotsüüdid, ühetuumalised fagotsüüdid ja muud antigeeni esitlevad rakud (APC), nuumrakud, eosinofiilid. Looduslikud tapjarakud. Lisaks on tõendeid võime tsüklosporiin otseselt pärssida aktiveerimist B-lümfotsüüdid, mis pärsivad chemotaksisele ühetuumalised fagotsüüdid, TNF-a sünteesi, vähemal määral IL-1 ja pärsivad ekspressiooni klass II MHC APC membraani antigeenidega. Viimane on ilmselt suuresti tänu tsüklosporiini toimet sünteesile IFN-y, IL-4 ja nime kui otsesed ravimi toimet rakumembraanil.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokineetika

Tsüklosporiini peamised farmakokineetilised parameetrid inimestel.

• Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on 2-4 tundi.
• Peroraalne biosaadavus - 10-57%.
• Plasma valkude seondumine - üle 90%.
• Erütrotsüütide seondumine - umbes 80%.
• Ainevahetusaste on umbes 99%.
• Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10-27 tundi.
• Peamine eritumine on sapi.

Seoses imendumise varieerumisega on soovitatav kontrollida tsüklosporiini kontsentratsiooni seerumis (või täisveres) radioimmuunanalüüsi meetodil.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Annustamine ja manustamine

Neerufunktsiooni kahjustusega, raske arteriaalse hüpertensiooni, nakkushaiguste ja pahaloomuliste kasvajatega patsientidel ei tohi ravimit tsüklosporiini määrata.

Enne ravi teha üksikasjalik kliinilist ja laboratoorset uurimist: määramist aktiivsuse maksaensüümide, bilirubiini, kaaliumi ja magneesiumi, kusihape, lipiidiprofiilide seerumi uriinianalüüs.

Alustage ravimi annusega kuni 3 mg / kg päevas kahes etapis.

Suurendage annust optimaalselt 0,5-1,0 mg / kg / päevas sõltuvalt efektiivsusest (hinnatud pärast 6-12 nädalat) ja taluvust. Maksimaalne annus ei tohi ületada 5 mg / kg päevas.

Hinnake vererõhku ja seerumi kreatiniini (määrake algväärtused vähemalt kahe määramisega enne ravi) iga 3 nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel iga 4 nädala järel.

Kui kreatiniini tase tõuseb rohkem kui 30%, vähendage ravimi annust 0,5-1,0 mg / kg päevas ühe kuu jooksul.

Kreatiini taseme langus 30% võrra jätkab ravi tsüklosporiiniga. Kui säilitatakse kreatiniini kontsentratsiooni 30% -line tõus, katkestage ravi. Kui kreatiniinisisaldust võrreldes basaaltasemega vähendatakse 10% võrra, jätkake ravi.

Vältige kombinatsiooni ravimitega, mis mõjutavad tsüklosporiini kontsentratsiooni veres.

[25], [26], [27], [28], [29]

Kasutamine Tsüklosporiin raseduse ajal

Tsüklosporiini ei soovitata kasutada raseduse ja imetamise ajal.

Vastunäidustused

Tsüklosporiin on vastunäidustatud juuresolekul ülitundlikkus, vähk, nakkushaigused, häirete toimimisest elundite nagu maksa ja neerude, hüpertensioon, kõrgenenud kusihappe ja kaaliumi sisaldus veres raseduse ja imetamise ajal.

[18], [19], [20], [21], [22]

Kõrvalmõjud Tsüklosporiin

Võrreldes teiste immunosupressantidega tsüklosporiin põhjustab üldiselt vähem nii otseseid ja kauge kõrvaltoimeid, peamiselt arengut nakkusliku komplikatsioonid ja pahaloomulised kasvajad. Samal ajal on tsüklosporiiniga ravimise taustal täheldatud teatud spetsiifiliste komplikatsioonide tekkimist, millest kõige raskem on neerukahjustus.

• Kardiovaskulaarne: arteriaalne hüpertensioon.
• Kesknärvisüsteem: peavalud, peapööritus, unetus, depressioon, migreen, ärevus, keskendumisvõime langus jne.
• Dermatological: hirsutism, liigkarvasusega purpur, pigmentatsioonihäired, angioneurootiline ödeem, tselluliit, dermatiit, kuiv nahk, ekseem, follikuliidist, sügelus, urtikaaria, hävitamine küüne.
• Sisesekretsioon / Ainevahetuse: hüpertriglütserideemia, ebaregulaarne menstruatsioon, rinnavalu, kilpnäärme ületalitlust, punetus, hüperkaleemia, hüperurikeemia, hüpoglükeemia, suurenenud / libiido langus.
• Seedetrakt: iiveldus, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, kõhuvalu, seedehäired; kõhukinnisus, suukuivus, düsfaagia, ösofagiit, maohaavand, gastriit, gastroenteriit.
• Neerukahjustus: düsfunktsioon / nefropaatia, kreatiniini tõus üle 50%.
• Kopsu: ülemiste hingamisteede infektsioonid, köha, hingeldus, sinusiit, bronhospasm, hemoptüüs.
• Stenokardia: leukorrhea, nokturia, polüuuria.
• Hematoloogiline: aneemia, leukopeenia.
• Neuromuskulaarne: paresteesia, treemor, alajäseme krambid, artralgia, luumurrud, müalgia, neuropaatia, jäikus ja nõrkus.
• Oftalmoloogia: nägemiskahjustus, katarakt, konjunktiviit, valu silmas.
• Infektsioonid.

[23], [24],

Üleannustamine

Tsüklosporiini üleannustamise sümptomid langevad kokku kõrvaltoimetega.

[30], [31], [32], [33]