Tuberkuloosi patogenees

Tuberkuloosipõletiku areng sõltub keha reaktiivsusest ja selle kaitsejõudude seisundist, mükobakterite tuberkuloosi virulentsusest ja nende püsivusest köha kopsudes. Nakkusprotsessi erinevate tegurite mõju võib seletada hingamisparameetri mitmesuguseid kudede ja rakkude reaktsioone, kus konkreetseid muutusi kombineeritakse mittespetsiifiliste muutustega, mis kuidagi mõjutavad peamise protsessi ilmingut ja tulemust.

Iga etapi on keeruline struktuurse ümberkorraldusega keha erinevatesse süsteemide ja organite hingamises kaasneb sügavaid muutusi ainevahetusprotsesside intensiivsust ainevahetusreaktsioonidest hingamisteede osakond, peegeldunud morfofunktsionaalseks olekus selle rakuline ja mitte-rakulised elemendid. Oluline on uurida viimastel aastatel loodud tuberkuloosipõletiku kõige varasemaid mehhanisme.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Mikrotsirkulatsiooni häired ja õhu-vere barjääri seisund

Juba üks päev pärast intravenoosset süstimist Mycobacterium tuberculosis in hiirte kopsudes on iseloomulikud muutused Mikroveresoontes: paisumise profiilid võib täheldada veresoonte kapillaaride võrgustik sladzhirovanie erütrotsüüdid parietal asukoha polümorfonukleaarleukotsüüdid. Electron-mikroskoopilist analüüsi endoteelikihi of kopsukapillaaridesse täheldatud aktiveerimise lyuminarnoy rakupinna rakusisese tursete sümptomitega organiseerimatuse micropinocytic vesiikulid ja nende ühinemine suurteks vakuoolid. Land edematous, valgustatud endoteeli tsütoplasmas asetab parusoobraznye väljaulatuvad moodustatud mis erinevad suuruse ja suurus mikroveresoontega. Mõnel juhul täheldatakse nende tsütoplasmaatiliste protsesside kohalikku koorimist aluseks olevast basaalkihist, viimane vabaneb ja pakseneb.

Sõltumata manustamise viisist Mycobacterium tuberculosis kõikides mudelkatses esimeses 3-5 päeva täheldatud tõus veres läbilaskvust, mida tõendab vedeliku kogunemine interstitsiumi rakusisese turse arengu mitte ainult endoteeli vaid ka alveolocytes 1. Tüüpi (A1). Muudatused puudutavad nende tsütoplasmajätkete milles on osi valgustatud, edematous tsütoplasmas võimeline punnis intraalveolar ruumi.

Valdkonnas Mycobacterium tuberculosis ja üldistamine kopsukatk koldeid moodustumist primaarse agregaatide granulomatoossetesse ühetuumalised ja polümorfonukleaarleukotsüüdid A1 määrati oluliselt paksenenud, mõnikord hävitatakse tsütoplasmajätkeid, paljad portsjoni basaalmembraani. Paljudel alveolocytes 2. Tüüpi (A2), paistetus tipmine microvilli. Ebaühtlane laiendamine mitokondrid ja tsütoplasma võrgustiku profiilid. Hüperhüdratsioon alveolaarsetesse epiteeli saite kaasas vabastamist vedelikku, plasmavalkude ja rakulised elemendid põletikuliste vnutrial-veolyarnoe ruumi.

Moodsad mikrotsirkulatsiooni uuringud on võimaldanud kindlaks määrata veresoonte juhtivat rolli põletiku esialgsete faaside väljatöötamisel. Stimuleerivad tsütokiinid, endoteel sekreteerib bioloogiliselt aktiivseid aineid - adhesiivseid molekule (selekteini integriine). Erinevad mediaatorid (arahhidoonhappe metaboliitide) ja kasvufaktoreid, hapnikuradikaalide, lämmastikoksiidi jne, et tagada vastastikmõju endoteeli ja polümorfonukleaarleukotsüüdid samuti sidemeid teiste rakuliste elementide põletiku. On kindlaks tehtud, et L-selektiin vahendab nn "jooksva neutrofiilide" efekti. On nendest rakkudest endoteeli esialgne staadium. Teine selektiini liik on P-selektiin - pärast endoteelirakkude kokkupuudet muutub histamiini või hapniku metaboliidid nende pinnale, hõlbustades neutrofiilide nakkumist. E-selektiin tuvastatakse ka tsütokiin-aktiveeritud endoteelirakkude pinnal; ta osaleb post-kapillaarsete venulaalide ja T-lümfotsüütide endoteeli vahelise interaktsiooni protsessis.

Tsütokiinid. Polünukleaarsete eraldatud mono- ja põhjustada ümberkorraldamist endoteelirakkude tsütoskeleti, mille tulemusena nende vähendamisele ning suurendada kapillaaride läbilaskvust. Omakorda läbipääsu-polümorfset noyadernyh leukotsüüdid läbi seina veresoonde võivad sellega kaasneda kahjustusest ja suurenenud läbilaskvus vedeliku ja plasmavalkude ja muutused koostises või aktiivsust adhesioonimolekule moodustumine kõrgendatud migratsiooni monotsüütide ja lümfotsüütide, pakkudes edasiarendamist põletikulist reaktsiooni. Esinevad hingamisteede vastuseks Mycobacterium tuberculosis, mõjutab see kõiki struktuure hingamisteede osakond.

Tuberkulli graanulite moodustumise ja küpsemise ajal, st spetsiifilise protsessi teise etapi jooksul suurenevad interalveolaarse septa struktuuri häired. Turse, rakkude proliferatsioon ja fibrillogenees interstitiumis muudavad oluliselt respiratoorse epiteeli morfofunktsionaalset seisundit, eriti põletikulise reaktsiooni fookuste lähedale. Mikroökeskkonna tingimuste rikkumine ja alveolotsüütide elutähtsad funktsioonid kahjustavad õhueemeetilise barjääri funktsionaalset seisundit ja kopsu gaasivahetust.

Koos eespool nimetatud muudatusi mezhalveolyarnyh vaheseinad turse ala meelitada tähelepanu väljendatud hävitava muudatusi alveolaarruumi epiteeli mida saab jälgida oma küllalt pikk. Need mõjutavad mõlemat liiki alveolotsüütide ja omavad ühte suundumust - intratsellulaarsete organellide turset, mis põhjustab funktsiooni häireid ja seejärel rakkude surma. Hävitatud alveolotsüütide fragmendid. Kaasa arvatud A2, võib avastada intraveeniasiseses sisus. Siin paigutatud makrofaagide elemendid polümorfonukleaarleukotsüüdid, samuti märkimisväärse koguse vere punaliblede ja eosinofiilid, mis peegeldab kõrget läbilaskvust kapillaaride võrku. Hävitatud rakkude hulgas määravad fibriini ja nende konglomeraatide filamendid.

Alveoolide, säilitades õhu, saate ka näha märke turse kudede ja rakkude struktuure mezhalveolyarnyh vaheseinad. Lisaks pinnal Alveolaarse epiteeli esineda puzyreobrazovaniya protsessid peegeldades algfaasis lagunemise vere barjääri ja "üleujutuse" alveoolide. At lõppfaasis TUBERKULOOSNE põletikust astmelise tõusu degeneratiivsed ja destruktiivne muutusi konstruktsioonielemendid lõpuosadele kopsu, eriti sellistes valdkondades nagu kopsuparenhüümi piirnevate juustjas kärbunud kolded või koldeid tuberkuloosi kopsupõletik. Mikrotsirkulatsioonikanali häired on laialt levinud.

Transcapillary läbipääsu vereplasma valgud hõlbustab lihtsat sissetoomine terstiitsiumisse ringleva immuunkomplekse (CIC) hõlbustada kasutuselevõtu see nii immunoloogilise ja sekundaarse immunopatoloogilisi reaktsioone. Tõestatud on viimaste roll tuberkuloosi patogeneesis ja see tuleneb CEC intrapulmonaalsest sadestumisest. Fagotsüütide süsteemi defekt, tsütokiinide produktsiooni tasakaalustamatus. Rakkudevaheliste interaktsioonide reguleerimine.

Ala kopsuparenhüümi õhu oleks vähendatud 30% piirväärtuse piirkond, sektsioonid vahelduvad tsoonide väljendatakse intraalveolar turse, atelektaasid ja distelektaza, emfüsematoone laienemine alveoolidesse. Vaatamata astmelise töötlemata tuberkuloosi põletiku on kompenseeriv ja taastav protsesside vabade kohtade kohta kopsuparenhüümi. Vastavalt meie uurimisasutuseks perifocal põletik funktsionaalset aktiivsust A2 tsoonis on peamiselt suunatud terviklikkuse säilitamiseks alveolaarsetesse epiteeli taastamist populatsioonide A1, kõige tundlikum toimele TUBERKULOOSNE protsessi teguritest. Asjaolu, et A2 osaleb regeneratsiooniprotsessis hingamisteede epiteeli rakulise allikana, on nüüd üldtunnustatud. On märgatav suurenemine A2 proliferatiivsete aktiivsuse nendest tsoonidest paljastavad 6-10 näitab kõrvuti noore alveolocytes - "neeru- kasvu", millel on sama tuumstruktuur hästi arenenud, märkimisväärset sisu tsütoplasmas ja mitokondrid polyribosomes vähestes sekretoorsed graanulid. Mõnikord on nendes rakkudes näha mitoosi näitajaid. Samal ajal on vahepealsed alveolotsüüdid, mis peegeldavad A2 transformatsiooni A1-sse, väga haruldased. Säilitades gaasivahetus elundi funktsiooni on põhjustatud hüpertroofia Alveolaarse A2 moodustumist ja transformatsiooni kasvu aspekti A1 äärealadel kopsu parenhüümi. Siin täheldatakse A2 aktiivse sekretoorse funktsiooni ultrastruktuurseid märke.

Need andmed korreleeruvad alveolaarse epiteeli elektroonilise mikroskoopilise uurimise tulemustega töömaterjalis. Tuberkuloosipõletikuga ravitavate haavanditega patsientidel moodustuvad adenomatoosstruktuurid, mis sarnanevad alveoolaraviga. Nende rakkude vooderdis on A2 ultrastruktuur, mis säilitab ühe sekretoorse graanulina. On iseloomulik, et A2 muundumist A1-sse ei esine (ei tuvastata vahepealsete alveolotsüütide arvu), mis ei võimalda neid struktuure seostada äsja moodustunud alveoolidega, nagu mõned autorid märgivad.

Taastamisprotsessid hingamisteede epiteeli moodustumise alveolocytes ülemineku täheldati ainult kaugemas kopsuparenhüümi, mis määratlevad sõlmeline kasvajate alveolocytes vastavale "neeru kasvu." Siin realiseeritakse kopsude peamine gaasivahetusfunktsioon, õhu-verese barjääri rakkudel on hästi arenenud ultrastruktuur, kus on palju mikropinotsütoosi vesiikulite.

Uuring erinevate mudelite tuberkuloosi põletiku näitas, et arengu valguses põletikule seotud mitte ainult teatud hävitava muutused hingamisteede osakonna otse kesklinnas infektsioon, kuid see mõjutab kõiki kopsu parenhüümi, kus on märke mikrotsirkulatsiooni häired. Interalveolaarset septa veresoonte läbilaskvuse suurenemine. Põletikulise protsessi progresseerumisel suurenevad tursete nähtused, mis mõjutavad alveolotsüütide, eriti A1, seisundit. Paljude alveoolide luud on osaliselt või täielikult täidetud põletikuvedelike ja rakuliste elementidega. Hüpoksia ja fibrootilised muutused interalveolar vaheseintega gaasivahetus peegeldub vere barjäärifunktsioon juhtima hingamispuudulikkus ja surm katseloomadele.

[7], [8], [9], [10]

Kopsu makrofaagide roll

Lung Makrofaagid üksikkomponentidena kõikides kehasüsteemide mononukleaarse fagotsüüdiga saadud luuüdi pluripotentsed tüvirakud. Jagades tüvirakud on tootnud monotsüütide eellaste - monoblasty ja promonocyte. Monotsüüdid ringlevad veres ja osaliselt viidud interstitsiaalne koe kopsude, kus juba mõnda aega võib olla inaktiivses olekus. Kohalolekul indutseerijad diferentseerumise nad aktiveeruvad, liiguta pinnale respiratoorsete ja bronhiaalepiteelil, mis läbivad mitmeetapilistest küpsemiseks muutub, vastavalt, alveolaarmakrofaagidesse ja bronhiaallümfisõlmed. Nende rakkude peamine ülesanne on absorptsioonifunktsioon, mis on seotud nende võimega fagotsütoosiks võõras materjal. Ühena tegurid, loomulikku vastupanuvõimet nad pakuvad kaitset nendes piirkondades kopsude, mis on esimene kokkupuutumiseks mikroobe ja abiogenic aineid, st säilitada kopsude epiteeli vooderdise steriilsus kogu selle pikkuse ulatuses. Enamik võõras materjal samuti fragmente hävitatakse rakukomponentide põhimõtteliselt täielikult lõhustatud pärast konjugatsiooni fagosomnoy makrofaagide vakuoolid (necrophagia, hemosiderophages) koos lüsosoomid sisaldas proteolüütiliste ensüümide. Kopsu- makrofaagid iseloomustab kõrge sisaldus happelise fosfataasi, mittespetsiifilised Esteraasi kathepsiin, fosfolipaas A2, ja Krebsi tsükli ensüümid, eriti suktsinaadi. Samal ajal teame, et mitmed patogeenid nakkushaigused, eelkõige M. Tuberculosis, saab pika püsivad tsütoplasmas alveolaarmakrofaagidesse, sest neil on väga vastupidav, rakuseinad vastase toime lüsosomaalsed ensüümid. In mudelkatses, ravimata loomadel, vaatamata väljendunud aktiveerimist happelise fosfataasi ja muud hüdrolaaside tsütoplasmas alveolaarmakrofaagidesse haldab täitma teatud proliferatiivsele aktiivsusele Mycobacterium tuberculosis ja moodustumise agent kolonievidnyh väikeste klastreid.

Kopsu makrofaagide väike mikrobitsiidne aktiivsus on seotud fagotsüütide organispetsiifiliste omadustega, kuna nad toimivad kõrge hapnikusisaldusega keskkonnas. Tsütoplasma energiaprotsesse toetavad peamiselt lipoproteiinide oksüdatiivne fosforüleerimine, mille katabolism on seotud nende rakkude ühe põhifunktsiooniga, mis sisenevad kopsu pindaktiivse süsteemi süsteemi. Energia ekstraheerimine, oksüdatiivsete protsesside lokaliseerimine mõjutavad mitokondriaalset süsteemi, mille areng on korrelatsioonis fagotsüütide funktsionaalse seisundiga. Siin asub ka superoksiiddismutaas, mis on antioksüdantse kaitse ensüüm, mis katalüüsib hapnikuahelast läbivate elektronide hapniku moodustumist. See radikaalselt eristab makrofaage kopsudest polümorfonukleaarsetest leukotsüütidest, mis saavad hapnikku ja bioenergiat peamiselt glükolüüsi tõttu. Viimasel juhul substraadile vahetult lõhustamine toimub tsütosoolis ja aktiveeritud hapniku ja moodustanud lehe müeloperoksidaas vesinikperoksiidi kujuta endast suurt potentsiaali bakteritsiidne toime bakteritele.

Kopsude väheseid biotsiidseid makrofaagisid võib pidada mingiks tasuks aeroobsete töötingimustega kohanemise eest. Ilmselt seetõttu võitluseks tuberkuloosi mükobakterite viiakse koos polümorfonukleaarleukotsüüdid ja monotsüütide eritist (nimetatakse ka makrofaagide põletik). Patogeneetiliselt oluline, et mitte kõik kopsu makrofaagid, haaras Mycobacterium tuberculosis, eemaldatakse Kopsusurfaktandi ja triivile bronhisekreeti - mõned neist arendatud vaheseinte, mis on üle lähtepunktiks teket iseloomuliku rakukogumite - granuloomid.

Vereülekandega interstitsiumi sisenemisel hakkab põletikuliste tsütokiinide tekkeks mittefunktsionaalse fagotsütoosiga kopsude makrofaagid. Külgneva endoteeli aktiveerimine. Viimase membraanidel suureneb immunoglobuliinide ekspressioon, mille abil monotsüütide selektiivne adhesioon viiakse läbi. Vaskulaarsest voodist lahkudes transformeeritakse need rakud makrofaagide eksudaadiks, mis tekitavad põletikulisi vahendajaid, mis meelitavad keskenduma mitte ainult mono-, vaid ka polünukleaaridele.

Samaaegselt signaal granulomatoosse reaktsiooni väljaarendamiseks pärineb sensibiliseeritud T-lümfotsüütidest, viivitusega tüüpi ülitundlikkuse efektoritest, sealhulgas lümfotsüütidest. Mida need rakud hakkavad tootma, on monotsüütide ja IL-2 migratsiooni inhibeeriv tegur graanulomeogeneesi jaoks väga oluline. Nad kiirendavad sissevoolu ja fikseerivad monotsüütid infektsiooni fookuses, reguleerivad nende muundumist fagotsüütideks, sekreteerivateks ja antigeeni esitlevateks makrofaagideks.

Seda tuleb rõhutada. Olles rakulise kaitsemehhanism hingamiselundite alates penetratsiooni patogeeni granuloomnoodulid reaktsiooni tuberkuloosseid kopsupõletiku peegeldab lõppkokkuvõttes läbikukkumist mononukleaarse fagotsüüdiga võitluses Mycobacterium tuberculosis. Seepärast on makrofaagid pidevalt paljunevad (suurendavad populatsioonide arvu) ja diferentseeruvad suuremateks fagotsüütideks (suurendavad proteolüüsi kvaliteeti). Mis on hiiglaslikud rakud nagu võõrkehad. Fagosoomideks viimase elektronmikroskoobi all, saab näha mitte ainult Mycobacterium tuberculosis, vaid ka suurte rakkude suhtes ja fragmendid hävitatakse polümorfonukleaarleukotsüüdid. Samal ultrastrukturaalsed märke proteolüütilise aktiivsuse (küpsusastme Lüsosomaalse aparaadid) need phagocytes pinnaühiku kohta tsütoplasmas ei erine oluliselt ühe-core. Sellega seoses kopsu makrofaagid pidevalt huvitatud kesklinnas polümorfonukleaarleukotsüüdid, mis on kõrgem biotsiidide. Viimase aktiveerimisega kaasneb märkimisväärse hulga hüdrolaaside ja oksüdeerijate rakuvälisele keskkonda viimine, mis viib kudede lagunemisele. Kaseoseerivate masside moodustamine fookuse keskosas.

Ilmekaimaks ainevahetushäiretega patsientidel täheldati akuutselt progresseeruva vormid kopsutuberkuloosi, esinedes ülekaal eksudatiivsete ja alterative põletikulist reaktsiooni kokku üle progresseeruva vormid kopsutuberkuloosi iseloomustab reeglina väljendatud T-rakkude immunosupressiooni. Allasurumist T rakuline immuunsus, raske lümfopeeniast juhtima häireid rakk-rakk interaktsioone pärssimine granulomatoossetesse reaktsioone.

Aktiveeritud monotsüütide ja lümfotsüütide puudus koos nende morfoloogilise funktsionaalse puudulikkusega võib olla suurenenud apoptoos. Sellistel juhtudel tekkivate tsütokiinide tasakaalustamatus võib olla immuunsüsteemi defekti marker. Apoptoosi protsessi on iseloomulik morfoloogilised tunnused: kondensatsioon kromatiini tuumakattes membraani, tuumake lagunemisel moodustumist rakufragmendid (apoptoosikehakesteks) ja nende fagotsütoosi makrofaagid.

Mis funktsioone toimiv kopsu makrofaagid on seotud mitte ainult oma võimet fagotsütoosi, vaid ka arengu suur hulk tsütokiine vaja aktiveerimist ja reguleerimine paljude ekstratsellulaarse reaktsioonid ja protsessid toimuvad põranda tuberkuloosi põletik. Selle abil viiakse läbi mononukleaaride uuendamise ja diferentseerimise isereguleerimine, rakkudevahelised koostoimed on üles ehitatud spetsiifilise protsessi ja regenereerimise tingimustes.

Intercellular interaktsioonide universaalne vahendaja on IL-1, mille sihtmärkiks on lümfotsüüdid, polümorfonukleaarsed leukotsüüdid, fibroblastid. Endoteliootsüüdid ja muud rakulised elemendid. Sellisel juhul põhineb kopsu makrofaagide sekretoorne funktsioon eneseregulatsiooni põhimõtetel, kui sama rakk tagab mitte ainult rakuvälise protsessi regulaatorid, vaid ka inhibiitorid, mis blokeerivad nende toimet. Sekretoorilised makrofaagid nende ultrastruktuurilises korralduses erinevad oluliselt fagotsüütidest. Nad sisaldavad harva fagosoomi vakuulle ja sekundaarseid lüsosoome, kuid neil on arenenud vesikulaarne aparaat ja muud ultrastruktuurilised sekretsiooni tunnused. Eriti hästi neid ekspresseeritakse epiteeliidrakkudes, mis kuuluvad hüperaktiivsete sekretoorsete makrofaagide hulka.

Kopsu makrofaagide diferentseerumise teatud etappe saab selgelt välja selgitada valguse ja eriti elektronmikroskoobi kaudu bronhoalveolaarse lavaaži materjalis. Sõltuvalt organisatsiooni struktuur tuumas ja tsütoplasmas nende hulgas määratleda noorte, mitte-aktiveeritud ja biosünteesitakse mononuk-Leary, samuti küps ja fagotsütoosifunktsiooni makrofaagid eritavate. Noored mitteaktiveeritud rakud (läbimõõduga 15-18 mikronit) moodustavad tavaliselt umbes 1/5 kõigist makrofaagide elementidest. Neil on sujuvalt kontuuriga ümar tuum: tsütoplasma on nõrgalt basofiilne, ei sisalda lisandeid. Nende rakkude elektronmikroskoobi all on näha tsütoplasmaatilise võrgu ja mitokondrite haruldasi profiile, mitmeid väikeseid lüsosoome-sarnaseid graanuleid ja vaba ribosoome.

Aktiveeritud biosünteetilised makrofaagid on suuremad (läbimõõduga 18-25 mikronit), tuum erineb lainelistest kontuuridest ja erinevast nukleosest. Neil on basofiilne tsütoplasma, mis sisaldab granulaarset tsütoplasmaatilist võrgustikku väljatatud pikki torusid ja arvukaid polüsoome. Lamellakompleksi elemendid tuvastatakse samaaegselt kahes või kolmes tsoonis, kus akumuleeruvad primaarsed lüsosoomid. Sekundaarseid lüsosoome esindavad üksikud sisendid; Phagosome on harva tuvastatud, mis peegeldab raku valmisolekut fagotsütaarseks funktsioneerimiseks.

Diameeter küpsete makrofaagid valguse suur laias vahemikus (30-55 mikromeetrit), sõltuvalt aktiivsuse ja funktsionaalse orientatsiooni rakkudes. Suurim suurused on iseloomulik makrofaagid väljendunud struktuurseid omadusi fagotsütoosi. Pind nende rakkude moodustab arvukalt mikrovyrosty ja pika pseudopods. Ovaalne või ümmargune tuum sageli on acentric, on lainelised kontuure. Märkimisväärne osa kondenseerunud kromatiini asub lähedal tuuma membraani, tuumake väike (1-1,2 mikromeetrit). Tsütoplasmas määratakse sisaldavad lühike torukesed granuleeritud tsütoplasma võrgustik, tank ja vakuoolid plaat kompleks, tasuta ribosoomid. Rakud sisaldavad märkimisväärsel hulgal mitokondrid, primaarne (0,5-1 mikromeetrit) ja sekundaarsete (1,2-2 mikromeetrit), lüsosoomid ja erineva suuruse ja arvu fagosomnye vakuoolid. Viimast sisaldada fragmente hävinud rakkude elemendid ja Mycobacterium tuberculosis ( "necrophages", "hemosiderophages"), plaatjate kandmisel fosfolipiid milline ( "fosfolipofagi") ja / või graanulite neutraalse rasva ( "lipofagi"), tolmuosakesed, Tubakatõrvas kaoliin ( "coniophage "," Suitsetaja makrofaagid ").

Fagotsütoosi alalise objekti juuresolekul ilmuvad mitme tuumaga makrofaagid (läbimõõduga üle 70 μm) viie või enama tuumaga. Tüüpilised rakud võõrkehade - lõppfaasis diferentseerumist makrofaagide fagotsüütilise funktsioon - määratleda osa granuloomid ja granulatsioonikoega tuberkuloossed kahjustused. Tõsise sekretoorse aktiivsusega (25-40 mikromeetri läbimõõduga) kopsude makrofaagidega pole tavaliselt tüüpiline pseudopodia. Pinna olemust saab võrrelda peene nööriga pinguldusega. Mille moodustavad arvukad, suhteliselt lühikesed mikrokasvused. Ümmargune või ovaalne tuum sisaldab väikest kogust kondenseerunud kromatiini, selge suurt nukleolu (1,5-2 μm). Läbipaistev tsütoplasma praktiliselt ei sisalda suuri kandeid. Lühikesed kanalid granuleeritud tsütoplasmaatiline võrgustik esindatud üksikute profiilid, kuigi hästi välja arendatud plaadi elemendid - arvukad vakuoolid ja vesiikulid elektronaktseptoorse läbipaistev või osmiophil sisu. Samas struktuuris avastatakse ektoplasmas, kus nad ühendavad otseselt plasmolemaga. Isegi kogemustega suitsetajatel, kus kõik fagotsütaarsed rakud sisaldavad iseloomulikke tubakatõbi lisandeid. Sekreteerivatel makrofaagidel on väike hulk teiseseid lüsosoome ja üksikuid fagasmi-sarnaseid koosseise, st praktiliselt ei absorbeeri võõrkehad. Tavalistes tingimustes ultrastruktuursete sekretoorse toimega märketega makrofaagid ei ole bronhoelveolaarses loputuses enam kui 4-8%. Kuna funktsiooni need rakud on seotud metabolismi, sünteesi ja viimise rakuvälises keskkonnas bioloogiliselt aktiivseid aineid määrata, häireid spetsiifiliste ja mittespetsiifiliste kaitsemchhanismid suurendab nende arvu, kusjuures suurema tekke makrofaagide sekretsioonivõime - epithelioid rakkudes. Nad moodustavad symplasts või Saadud lõpetamata mitootilise jagunemise muundatakse iseloomuliku multinukleaarsed rakud Pirogov-Langhans - lõplik diferentseerumist makrofaagide sekretoorset aktiivsust.

Sõltuvalt organismi vastupanu, milline on meetme protsesse muundamistingimuste mikrokeskkonna fagotsütoosivõimet või antigeeni sekretoorse aktiivsuse on oma eripära. On näidatud, et arvutamise suhteline sisaldus protsentides in bronhoalveolaarlavaaž morfofunktsionaalseks tüüpi makrofaagid (makrofaagide määratluse valemiga) abiainete eristusdiagnoosis tuberkuloosi ja teiste kopsuhaiguste granulomatosis, võimaldab hinnata tõhususe etiotropic teraapias.

Kopsu aktiivse fagotsüttimise ja sünteesimeelse makrofaagide arvu suhe ei peegelda mitte ainult koe reaktsiooni olemust tuberkuloosi põletikuvööndis, vaid võib olla patoloogilise protsessi aktiivsuse indikaatoriks. Fagotsütoosi täielikus probleem tuberkuloosis on jätkuvalt oluline. Katseloomade ja kliiniliste materjalide uuringute tulemused näitavad, et fagotsütoosi ja põhjustava toime vahelise interaktsiooni tulemus sõltub makrofaagide funktsionaalsest seisundist ja mikroorganismi bioloogilistest omadustest.

Pindaktiivse aine seisund

Advances eksperimentaalsete ja teoreetiliste suundades uuring kopsuarteri pindaktiivsete võimalikuks sõnastada praegusi teadmisi pindaktiivne aine on mitmikkomponendina süsteemi raku- ja mitte-rakulised elemendid, struktuuri-funktsionaalne terviklikkus mis näeb normaalne biomehaanika hingamist.

Praeguseks kogunenud teatud faktilise materjali tunnistust mitte ainult märkimisväärset kohanemise võimalusi pindaktiivse süsteemi põhjalikul ümberkorraldamine kopsude ventilatsioon ja vereringe, kuid väljendas ka tundlikkust selle komponentide paljud ebasoodsad tegurid tuberkuloosi protsessi eripära, mis on määratud ajaks püsimine patogeeni lainjas protsessi käigus , mikrotsirkulatsioonivoodi sügavad häired. Vaadeldud muutustega mõjuta mitte ainult moodustumise tsoon koldeid infektsioon, vaid ka serveri aktiivse tegevuspiirkond osade kopsuparenhüümi. Sellega seoses on oluline, et hinnata kasulikkust morfoloogilised ja funktsionaalsed komponendid erinevate pindaktiivse süsteemid, nad esile need muudatused, mida saaks kasutada diagnoosida hingamisfunktsiooni häired surfaktantzavisimyh ja õigeaegne kõrvaldamine.

Kopsu-pindaktiivse aine hävimise esimesi märke võib täheldada mudelkatsetes, kasutades selleks spetsiaalseid meetodeid kopsu fikseerimiseks. Tuberkuloosipõletiku esialgsel arenguetapil on nad kohalikud ja avalduvad peamiselt intraalveolaarse ödeemi piirkonnas. Elektronmikroskoobi all on võimalik jälgida välise kile - pindaktiivse aine membraani edemata vedeliku - erinevate koorimise ja hävitamise etappe. Need muutused avalduvad täielikult tuberkuloosipõletiku fookuses, kus hävitatud pindaktiivse aine materjal on laialdaselt tuvastatud intra-alveolaarse koostise koostises.

Täheldatud muutused alveolide ekstratsellulaarses vooderdis toimuvad erinevate bakteriaalse kopsupõletiku fookuses. Sel juhul osa A2. Peamiselt perifokaalsete alveoolide puhul, teostab pindaktiivsete ainete kompenseerivat tootmist. Hingamishäiretel on erinev pilt tuberkuloosipõletiku tekkest, kuna patogeenil on kahjulik mõju pindaktiivse aine intratsellulaarse sünteesi protsessidele. Otsesissepritsimist Mycobacterium tuberculosis kopsus koertest (torkamata rinnus) näitas, et häireid tsütoplasma võrguprofiilide täheldatud mitokondrid ja A2 esimeses 15-30 minutit; Mõne tunni pärast nakatumise kohas hävitatakse täielikult alveolotsüüdid. Pindaktiivsete ainete puuduse kiire areng põhjustab alveoolide vähenemist ja põletikulise protsessi kiiret levikut ümbritsevale parenhüümile. Külgnevas alveoolis domineerivad väikesed noored A2 koos üksikute väikeste sekretoorsete graanulitega või suured rakud, millel on intratsellulaarsete struktuuride vakuoliseerumise märke, mõnikord täiesti hävitatud tsütoplasmas. Nendes alveolotsüütides, kus on tsütoplasmaatilise võrgu ja lamellarakkide kompleksi välja töötatud elemendid, avastatakse hiiglaslikud osmio fi ilsed plaaditaolised kehad (OPT). Mis näitab intratsellulaarse pindaktiivse aine eemaldamist viivitusega (inhibeerimisel) alveoolide pinnal.

Matemaatiline modelleerimine sekretoorse funktsiooni A2 vabade kohtade kohta kopsuparenhüümi suurenenud funktsionaalne koormus näitas, et hoolimata puistetiheduses ja palju täiskasvanud sekretoorse graanulid, reservi võimalike elanikkonnast ei muutunud oluliselt. See on loodud. Et tingimused suurenenud veresoonte läbilaskvust, arengu hüpoksia ja fibrootilised muutused mezhalveolyarnyh vaheseinad häiritud tasakaalu protsessi millega ja küpsemise kaitseala ülekaal viimane. Kiirendatud küpsemise OPT viib sageli suurenenud sekretoorsed graanulid koosseisus elektrone-läbipaistvast materjalist maatriksit, samas sisu osmiophil pindaktiivse ainega võib olla tühine; plaatmaterjali pindaktiivse lõdvalt pakitud, hõivab ainult 1 / 3-1 / 5 ruumala sekretoorsed graanulid. Sekretsiooni esialgsete staadiumide rikkumine võib seletada märkimisväärse arvu A2 vabanemisega OPT-i ilmnemist. Sellised rakud on tavaliselt ultrastrukturaalsed lagunemise tunnuseid (pleegitarnine tsütoplasmaatiline maatriks edematous turse mitokondrid, torukesed ja plaatjate tsütoplasmaatilise kompleksi võrk), mis näitab nõrgenemise rakusisese protsessid genereerida ainet.

Tüüpiline sünteesi vähendamine pindaktiivse kaasas välimust fosfolipiidide tsütoplasma graanulid A2 neutraalsed lipiidid. Piisav peegeldus Rasvaainevahetuse mõjutatud kopsutuberkuloosi katseloomadel ja inimestel on kogunemine alveoolide ja materjali Bron-hoalveolyarnogo lavaažrakkudes lipofagov-makrofaagid (vahtrakkudes) Erinevate küpsusastmelt. Paralleelselt täheldatakse neutraalsete lipiidide loputusvedeliku sisalduse olulist suurenemist ja kogu fosfolipiidide osakaalu vähenemist.

Hingamisteede tuberkuloosi eksperimentis ja kliinikus on pindaktiivse aine hävitamise esimesed märgid selle membraanide võime kaotada reservmaterjali struktuurid. Selle asemel, pinna alveoolid alveooli makrofaagide fagosoomideks otseselt bronhoalveolaarlavaažil materjali võib näha kaardunud pallideks membraan ( "giant kihiline balls") ilma iseloomuliku kolmemõõtmelise organisatsioon. Pindaktiivse süsteemi hävitavate muutuste sügavust näitab ka deflitseeritud A2 avanemise sagedus. Need andmed korreleeruvad kopsu pindaktiivsete ainete biokeemiliste ja füüsikalis-keemiliste uuringute tulemustega.

Pindaktiivsete ainete seisundi iseloomustamiseks, võttes arvesse kõiki avastatud funktsioone, on tuvastatud kolm rikkumisjuhtumit: väike, raske, laialt levinud. Viimane peegeldab pindaktiivsete ainete sõltuva hingamispuudulikkuse suurenenud riski haiguse täiustatud destruktiivsetes vormides patsientidel.

Uuringu tulemused näitavad, et protsessid, mis on seotud õhu-verese tõkke läbilaskevõime suurenemisega, on tuberkuloosi pindaktiivse aine kopsu süsteemis esinevate häirete aluseks:

• pindaktiivse aine kahjustus alveoolaravil;
• metabolismi muutus ja kahjustus A2-le;
• kasutatava pindaktiivse aine alveoolide eemaldamise mehhanismide rikkumine.

Samal ajal on uuringutes kindlaks tehtud, et peamise tsütoloogilise mehhanismi abil, mis toetab pindaktiivse süsteemi funktsionaalset potentsiaali muudetud tuberkuloosipõletikul, on lihtne suurendada hüpertroofse A2 arvu. Peamiselt kopsu parenhüümi spetsiifilisest fookusest kaugel.

[11], [12], [13], [14], [15]

Tuberkuloosi tundlikkuse geneetilised aspektid

Enne kui hakkame analüüsima praegust teadusuuringute olukorda tuberkuloosivastase immuunsuse ja tuberkuloosi immunogeensuse mehhanismide valdkonnas, peame vajalikuks peatuda mõnel ühisel seisukohal.

• Esiteks, mükobakterid, nagu teada, korrutatakse ja lagunevad peamiselt makrofaagides. Väga vähe andmeid (ja need on vastuolulised) näitavad seda. Et on mõned tegurid, mis võivad rakuvälise mükobakteri hävitada.
• Teiseks puuduvad kindlad tõendid selle kohta, et neutrofiilne fagotsüütide süsteem mängib olulist rolli tuberkuloosi infektsiooni vastu.
• Kolmandaks puuduvad kindlad tõendid selle kohta, et tuumorivastased antikehad võivad kas mükobakteri hävitada ekstratsellulaarselt või soodustada makrofaagide või mõne muu rakuliini rakusisest hävitamist.
• Neljandaks - seal on palju fakte, mis toetavad selle klauslit. Et tuberkuloosi-vastase immuunsuse keskne seos on T-lümfotsüüdid ja et nad avaldavad oma regulatiivset mõju fagotsüütide süsteemi kaudu.
• Viiendaks - on mitmeid tõendeid selle kohta, et pärilikud tegurid mängivad olulist rolli tuberkuloosi infektsioonis.

Andmed, mis tunnistavad geneetiliste tegurite olulist rolli inimeste tundlikkuses tuberkuloosile, on piisavalt veenvad. Kõigepealt näitab see, et haigus areneb ainult väikese osa elanikkonnast, kus M. Tuberculosis (umbes üks kolmandik kogu planeedi täiskasvanud elanikkonnast) on väga kõrge infektsioonikiirusega. Seda näitab ka erinev erinevus etniliste gruppide suhtes vastuvõtlikkus nakatumise suhtes ning tuberkuloosi tundlikkuse ja resistentsuse pärimine paljude haigusjuhtumitega peres. Lõpuks on selle olukorra tõenduseks monosügootsete (identsete) kaksikute kliiniliselt väljendatud tuberkuloosi märkimisväärselt suurem kooskõla võrreldes dügogeensega.

Tuberkuloosi traditsioonilised geneetilised uuringud

Peamise histoloogilise kokkusobivuse kompleksi ja NRAMP *

Nende geenide identifitseerimine ja nende alleele, mille ekspressioon sõltub tundlikkus või resistentsus TB, on võimalik mitte ainult tungivad sügavale põhilisi mehhanisme immuunsüsteemi ja patoloogilise protsessi tuberkuloosi, aga ka lähendada reaalsus, kasutamise meetodeid genotüübi selgitada Tervetel isikutel tuberkuloosihaiguste geneetiliselt suurenenud risk, mis nõuab eelkõige ennetusmeetmeid, eriti erilist lähenemist vaktsineerimisele.

* - looduslik resistentsusega seotud makrofaagide valk on loodusliku resistentsusega seotud makrofaagide valk.

Tegemist on suure eksperimentaalsed tööd, mis näitab rolli mitmete geneetiliste süsteemide ja üksikute geenide (H2, BCG1, Tbc1, XId jt.) In resistentsus (tundlikkus) tuberkuloosi hiirtel. Inimestel kõige uuritud sisaldab geene koesobivusantigeeniga (MHC) II klassi, sealhulgas kompleksi alleelide perekonna HLA-DR2 (inimese) paljastab üsna suurt seostatavad suurenenud esinemissagedus mitmes etniliselt üksteisest väga kaugel populatsioonide ja alleelide HLA-DQ mõjutada tuberkuloosi kliinilist pilti. Hiljuti on saavutatud esimesed edusammud tuberkuloosi seose analüüsimisel NRAMP1 geeni inimestel. Need andmed on eriti tähelepanuväärne, sest see geen on kõrge homoloogia ekspresseeritakse selektiivselt makrofaagid NRAMP1 hiire genoomi (vana nimega - BCG 1, kuna see kontrollib vastuvõtlikkust M. BovisBCG), mis kahtlemata mõjutab vastuvõtlikkust rakusisese patogeenidega (sealhulgas sealhulgas mükobakterid).

Mutations, mis põhjustavad funktsiooni kaotamist

Mitmed tuvastati geenid, mis pärast viivad muutused täieliku kadumiseni võime kodeerida funktsionaalselt aktiivne produkt ( "knockout" geen), eriti kannatavad Hiirte võimet arendada kaitsva immuunvastuse käigus nakatumine Mycobacterium. Need on geenid, mis kodeerivad IFN-γ. IL-12, TNF-a, samuti nende tsütokiinide immuunsüsteemi rakkude retseptorid. Teiselt poolt, kui "knockout" kodeerivate geenide IL-4 ja IL-10 ajal tuberkuloosiinfektsiooni ei erinenud wild (allikas) hiirtel kirjutage Need andmed kinnitasid geneetilisel tasemel primaarse kaitsvat rolli tuberkuloosinakkused võime immuunsüsteemi ( esiteks T1-lümfotsüüdid) reageerivad infektsioonile, tekitades 1. Tüüpi tsütokiinide tootmist, kuid mitte 2. Tüüpi.

Näidati nende andmete kohaldatavust inimeste mükobakteriaalsete infektsioonide suhtes. Väga harvaesinevatel peredel, kus vanemad lapsed kannatasid korduvatest mükobakteriaalsetest nakkustest ja salmonelloosist. ülikõrge tundlikkus on tingitud homosügootsed ebapüsivad geenimutatsioonid kodeerivad raku retseptorid IFN-γ ja IL-12, päritud heterosügootsete vanematel need mutatsioonid; nagu seda oli oodata, oli haruldaste mutatsioonide pärandiga tihedalt seotud abielud. Kuid sellised rängad rikkumised põhjustavad sellist suurt vastuvõtlikkust infektsioonidele, mis praktiliselt ei võimalda lapsel elada kauem kui mitu aastat. Ja isegi peaaegu steriilsetes tingimustes.

Need samad kaalutlused põhjustavad mõnevõrra skeptiliselt hinnangut loomade nakkuste simuleerimise kohta knockout-mutatsioonidega geenides, millel on esmatähtis roll nende nakkuste eest kaitsmisel. Sellised mutatsioonid toovad kaasa fenotüüpide ekspressiooni, millel pole normaalsetes tingimustes ellujäämise võimalust ja selektiivsust kiiresti kõrvaldada. Nii hiired, kes ei ekspresseeri MHC klassi II saadusi ja seetõttu ei ole CD4 lümfotsüütide tavalist kogumit. Pärast nakatumist sureb M. Tuberculosis lühikese aja jooksul levikule nakatuda. Inimestel esineb väga sarnast tuberkuloosi voogu, kus AIDS-i hilises staadiumis esines CD4-rakkude arvu märkimisväärne langus. Probleemide lahendamisel geneetilise määramine riskirühmadele ja üldiselt mõista geneetiliste põhjuste suurenenud vastuvõtlikkus jooksul tavalise elanikkonna jaotus uurija tegeleb kuigi mitte parim (põhjendusega), kuid üsna elujõuline üksikisikud. Selle probleemi aspekt tähendab geneetilisest analüüsist traditsioonilisemate eksperimentaalsete mudelite kasutamist, näiteks hiirte tuberkuloosi voolu vahelisi erinevusi.

Genoomi ja tundmatu tundlikkusega geenide sõelumine tuberkuloosiga

Tagasi 1950-1960-ndate on näidanud, et pärandist tundlikkuse ja resistentsuse märke tuberkuloosi katseloomadel on keeruline polygenic iseloomu. Sellises olukorras, kõigepealt tuleb valida selgelt väljendatud, "väga erinevad" tundlike ja fenotüüpide loomade või isikute, see tähendab, haiguse tunnused ning seejärel uurida, milline on nende pärisosa. Teiseks tuleb arvestada sellega, et a priori me ei tea sellest. Kui palju geene on kaasatud haiguse tõrjeks ja kuidas nad genoomis asuvad. Seetõttu peaksite kas geneetilise tehnikat ette vähendada geneetilise mitmekesisuse uuringupopulatsioonist, split uuritud tunnused (mis on võimalik ainult loomkatsete) või sõeluuringu kogu genoomi kasutades statistilisi meetodeid ei ole Mendeli ja kvantitatiivne geneetika, või nende meetodite kombinatsiooni. Pärast nülgimist meetodid on välja töötatud kasutades genoomse PCR mikrosatelliit- DNA krundid ja statistilise töötlemise ning tulemuste tõlgendamine, geneetilise analüüsi on alanud vastuvõtlikkus tuberkuloosi uuel tasemel.

Eespool kirjeldatud lähenemise edukalt rakendatud viimastel geneetilised katsed hiirtel lineaarne kahte rühma teadlaste. Rühm autorid CTRI koos kolleegidega Center for Study of host vastupanu McGilli Ülikooli (Montreal, Kanada) ja Stockholmi Kuningliku Instituudi läbi esimese genoomse sõelumine hiirtel pärivad raskusest põhjustatud haiguste intravenoosset manustamist suurtes annustes M. Tuberculosis H37Rv tüve. Nagu vanemliinide vastasasuva tundlikkus tuberkuloosi võeti joont A / Sn (resistentne) ja I / St (tundlik). Siduri märkimisväärne tundlikkus leiti emastel vähemalt kolme erineva loci paiknev kromosoomide 3, 9 ja 17. Veel hiljuti sidestamine loci proksimaalse osa 9. Kromosoomi ja keskosas 17 kromosoomid ja see on osutunud meestel. Tugevaim kleepumine tundlikkust leitud kasvukoha kromosoomi 9. Teine rühm teadlasi USAs toimus sõelumist hiire genoomi määramiseks milline päritavuse vastuvõtlikkus tunnus M. Tuberculosa tüve Erdman. Kombinatsioon hiiretõugude C57BL / 6J (resistentne nende mudel) ja C3HeB / FEJ (tundlik) analüüsis F2 hübriidid. Ja seejärel järeltulijate BC1 lookus kaardistati 1. Kromosoomiga Keskne kontrolliv haiguse tõsidusest. Pärast esialgset kaardistamist täpsem lokaliseerimine lookus saavutati recombinational analüüsi ja selle mõju oluline fenotüübilise iseloomu nagu raskusest kopsuarteri granulomatoossetesse kudede kahjustus, leiti hiirtel ristasime (BC3 põlvkond), st pärast geneetilist mitmekesisust katseloomad vähenes tunduvalt abil geneetilise tehnikaid. Oluline on märkida, et kaardistamise asukohta. Olid määratud Sst1 (vastuvõtlikkus tuberkuloosi 1), kuigi asub kromosoomis 1, kindlasti ei sobi lookus NRAMP1. Selle kinnituseks nii asukoha kromosoomis, ning asjaolu, et C57BL / 6 hiiri on tundlikud alleeli geeni BCG NRAMP1, kuid alleel resistentsuse M tuberculosis lookus Sst1.

Avaldatud viimastel aastatel andmete esitamiseks genoomis hiire loci, mõjutavad põhjalikult, milline on voolu tuberkuloossete protsessi võimaldavad loota märkimisväärset edu selles valdkonnas ja analüüs geneetiline vastuvõtlikkus inimestel. Fantastiliselt kiireid edusamme genoomi analüüs tõenäoliselt teeb üleminekut geneetika tuberkuloosi hiire geneetika inimeste tuberkuloosi on väga kiire, kuna kogu genoomi järjestuse nii inimese ja hiire praktiliselt dešifreeritud.

Makrofaag-mükobakteriumi koostoime

Makrofägud mängivad tuberkuloosi infektsiooni vastases võitluses väga tähtsat rolli nii antigeeni tuvastamise faasis kui ka mükobakterite kõrvaldamisel.

Pärast mükobakterite levikut kopsudesse võib olukord areneda vastavalt neljale peamisele skeemile:

• peremehe esmane reaktsioon võib olla piisav, et täielikult kõrvaldada kõik mükobakterid, kõrvaldades seeläbi tuberkuloosi võimaluse;
• mikroorganismide kiire kasvu ja paljunemise korral esineb esmase tuberkuloosiga tuntud haigus;
• varjatud infektsiooniga haigus ei arene, kuid mükobakterid püsivad niinimetatud puhkeasendis organismis ja nende esinemine avaldub ainult positiivse nahareaktsioonina tuberkuliinile;
• Mõnedel juhtudel on mükobakterid võimelised üle minema ülejäänud seisundist kasvufaasi ja latentne nakkus asendatakse tuberkuloosi reaktivatsiooniga.

Esimene kaitseliin infektsiooni tõttu pärast Mycobacterium jõudnud alumiste hingamisteede rajadeks alveolaarmakrofaagidesse. Need rakud on võimelised vahetult pärsivad bakterite kasvu, fagotsitiruya neid. Samuti osaleda paljude rakuliste vastuste hea tuberkuloosi immuunsus - via antigeeni esitlemist stimulatsioon T lümfotsüüdi akumulatsiooni põletiku jne Oluline on märkida, et konkreetsed mehhanismid seondumise virulentsemad ja Avirulentne tüvede Mycobacterium suhteliselt fagotsüütidega võivad erineda ..

On piisavalt tõendeid, et moodustamise protsessis vakuooli või fagosoomist M. Tuberculosis suheldes ühetuumalised fagotsüütsüsteemis vahendatud manus mikroorganismi täiendada retseptori (CR1, CR3, CR4). Mannose retseptorid või muud rakupinna retseptorid. Vastastikmõju mannoosiretseptorite fagotsüütrakkude ja vahendatud Mycobacterium ilmselt glükoproteiini rakuseina mükobakterite - lipoarabinomannanom.

Tsütokiinide T-abistaja 2. Tüüpi - prostaglandiin E2 ja IL-4 - stimuleerida ekspressiooni CR ja MR ja IFN-γ vastupidi, pärsib ekspressiooni ja funktsiooni need retseptorid, mis viib alandamist haardumist mükobakterite makrofaagid. Jätkuvalt koguneb ka pindaktiivse aine valkude retseptorrakkudesse kuuluvate bakterite külge osalemise andmed.

Molekuli CD14 (fagotsüütide marker) roll on näidatud mükobakterite interaktsioonimudelil ajukoe mikroglia-resident fagotsüütidega. On kindlaks tehtud, et CD14-vastased antikehad takistavad mikrogliaarrakkude nakatamist virulentse laboratoorse tüvega H37Rv. Kuna CD14 molekuli ei tungi läbi rakumembraani ning seega ei ole otseselt kontakti tsütoplasmas ta ei suuda edastada signaali indutseeritud lipoproteiinide üksi, kuid vajab coreceptor aktiveerimiseks rakusiseseid radasid. Selliste kaasretseptorite kõige tõenäolisemad kandidaadid on Toll-sarnaste retseptorite perekonna esindajad. Lipoproteiinide mikroorganismi läbi nende retseptorite aktiveerimisel ühest küljest võib potentseerida kaitsemehhanismid peremehe teisalt - via apoptoosi induktsiooni juhtima koekahjustuse. Samas võib apoptoos inhibeerida immuunvastust, kõrvaldades immuunvastustes osalevad rakud, vähendades seeläbi kudede kahjustust.

Lisaks ülaltoodule näib olevat tõenäoline, et nn allapanu retseptorid mängivad olulist rolli mükobakterite kinnitamisel fagotsütaarsetele rakkudele. Mis paiknevad makrofaagide pinnal ja millel on afiinsus paljude ligandide suhtes.

M. Tuberkuloosi saatus pärast fagotsütoosi on selle kasvu pärssimine makrofaagide poolt. Pärast fagosoomi sisenemist mõjutavad patogeensed bakterid mitmeid häiretega seotud tegureid. Selliste tegurite hulka fagosoomist hübriidina lüsosoomid, sünteesi reaktiivse hapniku radikaalide ja lämmastikhappega reaktiivsed radikaalid, eriti lämmastikoksiidi. Surm mükobakterite makrofaagides saab teha mitmeid mehhanisme tulemusena keerukatest koostoimetest tsütokiinide vahendatud lümfotsüüdid ja fagotsüüdid. Võimalik, et mükobakterite võime vältida reaktiivsete hapniku ja lämmastik radikaalide toksilisi mõjusid on oluline samm infektsiooni latentses staadiumis üleminekul. Makrofaagide võimet pidurdada kasvu M. Tuberculosis sõltub suurel määral etapil rakuaktiveerimiste (vähemalt osaliselt) ja tsütokiinide tasakaalu (peamiselt ilmselt trombotsüütide kasvufaktor alfa (TGF-α) ja IFN-γ).

Makrofaagide antimükobakteriaalse aktiivsuse mehhanismi oluline komponent on ilmselt apoptoos (programmeeritud rakusurm). On kultiveerimise mudeli bovis'es BCG monotsüütide näidanud, et apoptoosi (kuid mitte nekroos) kaasnenud makrofaagide elujõulisust Fagotsüteeritud mükobakterite.

T-lümfotsüütide roll antituberkuloosse immuunsuse suhtes

T-lümfotsüüdid on tunnistatud omandatud immuunsuse peamiseks komponendiks tuberkuloosi infektsiooni korral. Katseloomade immuniseerimist mükobakteriaalsete antigeenidega, samuti tuberkuloosivastase infektsiooniga, kaasneb antigeenispetsiifiliste CD4 ⁺ ja CD8 ⁺ lümfotsüütide genereerimine .

Puudus CD4 lümfotsüüdid ja väiksemal määral CD8, täheldati KO hiirtel geene CD4, CD8, MHCII, MHCI, samuti kasutuselevõtu antigeenide suhtes spetsiifiliste antikehade CD4 või CD8, tulemuseks on märkimisväärne vähenemine resistentsus hiirte nakkusega M. Tuberculosis. On teada, et AIDSihaiged, mida iseloomustab puudust lümfotsüüdid CD4 ⁺, märkida ka äärmiselt kõrge chuvstvitelnostα tuberkuloosi. Suhteliste panuste lümfotsüütide CD4 ⁺ ja CD8 ⁺ kaitsvas immuunvastuse võib varieeruda erinevatel etappidel infektsioon. Seega kopsugranuloom nakatatud hiirtel M. BovisBCG, algstaadiumis nakkuse (2-3 nädalat) ülekaalus T lümfotsüütide CD4 ⁺. Ja hilisemates etappides suurendatakse sisu lümfotsüüdid CD8 ⁺. Kui adoptiivsiirde lümfotsüüdid CD8 ⁺, eriti nende alampopulatsioonist CD44 ^hl, protektnvnoy omavad kõrget aktiivsust. Lisaks lümfotsüüdid CD4 ⁺ ja CD8 ⁺, teiste lümfotsüüdi alarühma, eelkõige γδ lümfotsüüdid ja CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-piiratud MHC klass CD1. Samuti näib, et aidata kaasa kaitsva immuunsuse tuberkuloosi suhtes. Toimemehhanismid efektorrakkude T lümfotsüüdid vähendatud peamiselt kas tootmise lahustuvate faktorite (kemokiinid) või tsütotoksilisuse. MÜKOBAKTERNAKKUSENA nakkuste toimub soodustingimustel moodustumist T1, mida iseloomustatakse tsütokiinide produktsiooni IFN-γ ja TNF-α. Mõlemad tsütokiinide võib stimuleerida makrofaagide mükobakteritevastase aktiivsus kui. Esiteks, ja on tingitud kaitsev mõju CD4 arvu. Lisaks IFN-γ on võimeline maha suruma tõsidusest põletikulisi reaktsioone kopsudes ning seeläbi vähendada raskust TB infektsioon. TNF-α on vajalik granulomoobrazovaniya täielik koostöö makrofaagid ja lümfotsüüdid ja patrooniks koe kärbunud muutusi. Koos kaitsvat toimet, TNF-α omab ka "patoloogiliste" efekti. Oma tooteid võib viia palavik, kaalulangus ja kudede kahjustusi - sümptomid seotud TB infektsioon. T-rakud ei ole ainuke TNF-α. Selle peamised tootjad on makrofaagid. Efekt TNF-α määrab suuresti tootmise taset teiste tsütokiinide 1. Ja 2. Tüüpi põletikus. Eelistatud tingimused tsütokiinide produktsiooni ja puudumisel 1. Tüüpi tsütokiini produktsiooni 2. Tüüpi TNF-α on kaitsev toime ning samaaegseks väljund 1. Ja 2. Tüüpi tsütokiinide - destruktiivne. Kuna, nagu eespool märgitud, eelistatavalt Mycobacteria stimuleerida lümfotsüüdid T1 jooksul mükobakternakkuse tavaliselt ei kaasne tootmise suurendamine IL-4 ja IL-5. Samal ajal, raskete vormidega nakkuse samuti selle hilisemates etappides võib olla lokaalne ja süsteemne tootmise suurenemine IL-4 ja IL-5. Kas suurenenud tootmise tüüp 2 tsütokiinide põhjustada raskema kulu TB infektsioon või selle tagajärg, ei ole selge.

Tsütotoksilisust nakatunud sihtrakud on CD8 rakud ⁺ samuti "mitteklassikalist" lümfotsüüdid CD8 ⁺, restriktsiooniga molekulide CDlb, lümfotsüüdid, CD4 ⁺ CD8 ⁺ lümfotsüüdid CD4 ⁺. Tsütotoksilisuse väärtus eestkostest tuberkuloosi näitab väheneb lümfotsüütide tsütotoksilist aktiivsust CD8 ⁺ ja perforiin sisaldus tuberkuloosihaigete võrreldes tervetelt doonoritelt. Oluline on vastata küsimusele, kuidas lüüsi nakatunud eesmärgi rakud võivad mõjutada infektsiooni käigus, kui see toob kaasa languse aretus määr mükobakterite, mis on rakusisesed parasiidid, või vastupidi, kaasa väljumise mükobakteriteta-nakatunud makrofaagid ja nakkuse kõik uued rakud. S. Strongeri (1997) andmed. Tundub, et see aitab kaasa selle probleemi mõistmisele. Autorid on näidanud. Et tsütotoksilist lümfotsüüdi sisaldab granulizina molekuli, millel on bakteritsiidne toime Mycobacterium. Suhe granulizina tungimine nakatatud rakkude nõuab sekretsiooni lümfotsüüdid valgud pooride moodustamine membraanis sihtmärkrakkc. Seega andmetel kohese hävitamisega mükobakterite (makrofaagid) esmalt saadakse T-lümfotsüüte E ning seeläbi võimalust otsese osalemise T lümfotsüüdid eestkostepoliitikas ajal mükobakteriaalsed infektsioonid.

T-rakulise immuunvastuse reguleerimine

Response T-lümfotsüütide ja tootmiseks efektortsütokiinide reguleeritud produtseeritud tsütokiinide antigeeni esitlevad rakud, kaasa arvatud makrofaagid nakatunud. IL-12 nihutab diferentseerumist T-lümfotsüüdid tekke suunas Thl rakud ja stimuleerib saadud IFN-γ. Nakkuse Mouse IL-12 ^% bovis'es BCG suurendab progressiivselt arengut infektsioon, suurenenud levitamine mükobakterite ning sellega kaasneb vähene granulomoobrazovaniya kopsudes. Hiirtel, IL-12p40 ^% nakatunud M. Tuberculosis, märkis kontrollimatu mükobakterite kasvu, mis on seotud rikutakse nii loomuliku vastupanu ja omandatud immuunsuse ja on tingitud märkimisväärsest produktsiooni vähenemist proinflammatoorsed tsütokiinid IFN-gamma ja TNF-β. Vastupidisel juhul, hiirte ravi rekombinantse IL-12 järgnes infektsioon M. Tuberculosis Erdmann viib suurendada nende vastupanuvõimet nakkustele.

IL-10 on normatiivne tsütokiin, mis stimuleerib humoraalsete immuunreaktsioonide arengut ja pärsib paljusid rakulise immuunsuse reaktsioone. Usutakse, et mõju IL-10 T-raku vastuse võib vahendada oma tegevust makrofaagid: IL-10 inhibeerib ettekande makrofaagid antigeeni ning pärsib sünteesi makrofaagide põletikueelseid TNF-α tsütokiini IL-1, IL-6, IL-8 ja IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10-l on ka apoptoosivastane toime. Selline erinevaid meetmeid, tundub, on teha kindlaks märkimisväärne mõju IL-10 intensiivsusest hea tuberkuloosi immuunsust, kuid andmed sõltuvuse kaitsva immuunsuse poolt IL-10 on väga vastuolulised.

TGF-β on unikaalne rakulise immuunsuse pärssimise tegur. Taset selle tootmine korreleerub raskusest tuberkuloos ja raviks nakatatud hiirtel M. Tuberculosis, anti-TGF-β antikehad või looduslike TGF-β inhibiitorid korrigeerib vähenes T-raku vastuse.

Tuleb märkida, et T-lümfotsüütide efektori roll ei piirdu ainult tsütokiinide tootmisega ja rakulise tsütotoksilisusega. Teised protsessid, mis tekivad siis, kui luuakse otsest kontakti T-lümfotsüütide ja makrofaagide ja T-rakkude tootmist kemokiiniailika võib märkimisväärselt mõjutada arengut paikne põletikuline reaktsioon. Viimane omakorda on tingitud mitte ainult makrofaagide ja T-lümfotsüütide vastusest. Neutrofiilid, eosinofiilid, fibroblastid, epiteeli ja muud rakud võivad aktiivselt osaleda kopsudes esinevate protsesside korral tuberkuloosi infektsiooni korral.

Morfoloogilised uuringud granuloomide ja tulemuste määramisel dünaamika teket spetsiifiliste T-rakkude vastuseid loa, meie arvates, on mitmeid etappe suhtlemise mikroorganismi Mycobacterium. Esimest iseloomustab mükobakterite järkjärguline paljunemine spetsiifilise T-lümfotsüütide vastuse puudumisel ja see kestab umbes 2-3 nädalat. Teine esineb pärast küpsete T-lümfotsüütide moodustumist ja seda iseloomustab mükobakterite kasvu stabiliseerumine. Reeglina on pärast seda tegemist dekompensatsiooni staadiumiga, mis langeb kokku ajaga lümfi moodustumiste hävitamisega ja kopsude nekrootiliste muutuste ilmnemisega. Vaktsiini toime võib olla tingitud ravivastuse esimese faasi vähenemisest.