Valcite

Väga aktiivne viirusevastane ravim, mis on ette nähtud raskete viirusnakkustega patsientidele ja mille kasutamine nõuab teatud reeglite järgimist.

Näidustused Valcite

• tsütomegaloviiruse kahjustus võrkkesta valgustundlikele rakkudele üle 16-aastastel patsientidel, kellel on omandatud immuunpuudulikkuse sündroom;
• tsütomegaloviiruse infektsiooni ennetamine üle 16-aastastel tahkete organite retsipientidel.

[ 1 ]

Vabastav vorm

Saadaval õhukese polümeerikattega tablettide kujul. Iga ühik sisaldab 450 mg gantsükloviiri L-valüülestrit.

Farmakodünaamika

Toimeaine (gantsükloviiri L-valüülester ehk valgantsükloviirvesinikkloriid) derivaat on gantsükloviir, sünteetiline aine, mille omadused on sarnased 2-deoksüguanosiiniga. See aine on aktiivne viiruste vastu: herpes (tüübid 1, 2, 6, 7 ja 8), Epsteini-Barri tõbi, tuulerõuged, B-hepatiit ja tsütomegaloviirus.

Eetriühendi gantsükloviiri hüdrolüüsiprotsessi katalüsaatoriteks on esteraasensüümid, mis lagundavad inimorganismi sattunud Valcyte'i kiiresti.

Kui gantsükloviir tungib viirusega nakatunud rakkudesse, algab fosforüülimisreaktsioon, mida katalüüsib viirusproteiinkinaas, mille käigus moodustub selle aine monofosfaat ja seejärel trifosfaat. Kuna selle protsessi algust aktiveerib viirusproteiinkinaas, toimub see peamiselt nakatunud rakkudes.

Viirusliku deoksüribonukleaasi biosünteesi pärssimise mehhanism tuleneb deoksüguanosiintrifosfaadi asendamisest viiruse deoksüribonukleaasis gantsükloviirtrifosfaadiga, mis ehitatakse loodusliku elemendi asemele ja viib viiruse DNA ahela ehituse katkemiseni või piirab oluliselt selle pikenemist. Laboratoorsete uuringute kohaselt on ravimi aktiivse komponendi optimaalne tihedus, mis pärsib tsütomegaloviiruse kinaaside aktiivsust 50% võrra (IC50), vahemikus 0,02 μg/ml kuni 3,5 μg/ml.

Kahjustatud rakkudes metaboliseerub gantsükloviirtrifosfaat järk-järgult. Alates hetkest, mil seda ainet enam rakuvälises vedelikus ei tuvastata, on selle poolväärtusaeg tsütomegaaliaviiruse poolt mõjutatud rakkudes ¾ päeva; herpes simplex viiruse puhul kuuest tunnist päevani.

Ravimi virostaatilist toimet kinnitab tsütomegaloviiruse eritumise vähenemine AIDS-i ja äsja diagnoositud tsütomegaloviirusega seotud retiniidiga inimeste organismist 46%-lt 7%-le pärast neljanädalast ravi Valcyte'iga.

Farmakokineetika

Pärast selle ravimi manustamist organismis toimuvaid protsesse uuriti näitena isikutel, kes said ravi, olid tsütomegaloviiruse ja HIV-seropositiivsed, omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi ja CMV-ga seotud retiniidiga ning tahkete organite retsipientidel.

Gantsükloviiri toimet organismile pärast Valcyte'i võtmist iseloomustavad väärtused on selle imendumisvõime (biosaadavus) ja neerufunktsiooni säilimine. Selle biosaadavus oli kõigis ravimit võtnud patsientide rühmades sarnane. Toimeaine süsteemne toime pärast elundisiirdamist vastas annustamisjärjekorrale vastavalt neerufunktsioonile.

Imemine

Ravimi toimeaine imendub gastroduodenaalses tsoonis hästi, laguneb kiiresti, moodustades gantsükloviiri, mille osa üldises vereringes pärast Valcyte'i suukaudset manustamist on ligikaudu 60%. Ravimi süsteemne toime on ebaoluline ja lühiajaline. Uuringu esimesel päeval on seerumi kogukontsentratsioon ja suurim plasmatihedus vastavalt ligikaudu 1% ja 3% toimeaine annusest. Need näitajad suurenevad, kui Valcyte'i tablette võetakse koos toiduga.

Levitamine

Kuna valgantsükloviirvesinikkloriid metaboliseerub kiiresti, ei peetud otstarbekaks määrata selle seondumist seerumi albumiiniga. Gantsükloviiri seondumine seerumi albumiiniga ravimi tiheduse 0,5–51 μg/ml juures on 1–2%. Selle jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral pärast ühekordset intravenoosset süsti on 0,680 ± 0,161 l kehakaalu kilogrammi kohta.

Ainevahetus

Inimkehasse sattudes hüdrolüüsitakse ravimi toimeaine hea kiirusega gantsükloviiri moodustamiseks; teisi lagunemissaadusi pole tuvastatud.

Väljavõtmine

Ravimi aktiivne komponent ja metaboliit erituvad glomerulaarfiltri ja neerutuubulite kaudu. Üle 80% gantsükloviiri kogukliirensist tuleneb vere puhastamisest neerude kaudu.

Neerukahjustus põhjustas gantsükloviiri aeglasema eritumise verest, mis aitas kaasa terminaalse poolväärtusaja pikenemisele. See patsientide kategooria vajab annuse kohandamist.

Maksa siirdamise läbinud isikute farmakokineetilised näitajad Valcyte'i standardannuse (900 mg päevas) ühekordse manustamise järgselt olid võrreldavad sarnaste parameetritega stabiilselt funktsioneeriva siirdatud maksaga isikutel.

Valcyte'i ühekordse standardannuse (900 mg ööpäevas) korral ei mõjutanud tsüstilise fibroosi esinemine gantsükloviiri kliinilist imendumist kopsusiirdamise läbinud patsientidel. Kliiniliste ilmingute kompleks oli võrreldav teiste tsütomegaloviirusega seotud kahjustustega soliidorgani siirdamise läbinud patsientide ravis saavutatud ekspositsiooniga.

[ 2 ], [ 3 ]

Annustamine ja manustamine

See ravim nõuab annustamisjuhiste hoolikat järgimist, kuna gantsükloviir imendub sellest kümme korda paremini kui samanimelistest kapslitest.

Ravimi põhiannused

Induktsioonravi: ägeda tsütomegaloviirusega seotud võrkkesta põletikuga patsientidele määratakse ühekordne annus 0,9 g (kaks tabletti hommikul ja õhtul 12-tunnise intervalliga) kolme nädala jooksul. Tuleb arvestada, et pikaajaline induktsioonravi suurendab müelotoksilisuse tõenäosust.

Säilitusravi hõlmab ühekordset annust 0,9 g päevas. Sama retsepti antakse ka tsütomegaloviirusega seotud võrkkesta põletikuga patsientidele remissioonis. Kliinilise halvenemise korral võib arst määrata korduva induktsioonravi.

Tsütomegaloviiruse infektsiooni ennetamiseks doonororganite retsipientidel määratakse 0,9 g Valcyte'i üks kord kümnendast kuni sajanda operatsioonijärgse päevani.

Kasutamine Valcite raseduse ajal

Selle ravimi lubatud kantserogeensus on katseliselt tõestatud laboriloomadel (hiirtel). Gantsükloviir, mis tekib ravimi toimeaine lagunemise tulemusena, mõjutab negatiivselt paljunemisvõimet ja omab teratogeenseid omadusi.

Valcyte'i ravikuuri ajal peavad fertiilses eas naispatsiendid kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ja meespatsiendid peavad kasutama barjäärimeetodeid kogu raviperioodi vältel ja pärast selle lõppu – vähemalt kolm kuud.

Vastunäidustatud rasedatele ja imetavatele naistele.

Vastunäidustused

• allergilised reaktsioonid ravimi komponentidele, samuti atsükloviirile, valatsükloviirile;
• rasedad ja imetavad naised;
• lapsed vanuses 0–12 aastat;
• neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv 1 µl veres <500);
• aneemia (hemoglobiini tase <80g/l);
• trombotsütopeenia (trombotsüütide absoluutarv 1 μl veres <25 tuhat);
• kreatiniini kliirens <10 ml/min.

Eakate patsientide ja neerufunktsiooni häirega patsientide raviskeemi valimisel tuleb olla ettevaatlik.

[ 4 ]

Kõrvalmõjud Valcite

Eksperimentaalselt tuvastatud Valcyte'i võtmise kõrvaltoimed on sarnased gantsükloviiri terapeutilisel kasutamisel registreeritutega.

Tsütomegaloviiruse retiniidi ja omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga patsientidel on kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõhulahtisus, neutrofiilide arvu vähenemine, palavik, suuõõne kandidoos, migreen ja väsimus.

Doonorelundi retsipientide poolt teatatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kõhuhädad, jäsemete ja kogu keha treemor, siiriku äratõukereaktsioon, iiveldus, migreen, jalgade turse, kõhukinnisus, unetus, seljavalu, kõrge vererõhk ja oksendamine. Enamik kõrvaltoimetest olid kerged või mõõdukad. Teadlaste sõnul olid tahke organi retsipientide poolt teatatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed leukopeenia, kõhulahtisus, iiveldus ja erineva raskusastmega neutropeenia.

Kõrvaltoimed pärast elundisiirdamist, mida on täheldatud vähemalt 2% juhtudest ja mida ei ole registreeritud CMV-ga seotud retiniidiga inimeste rühmas: kõrge vererõhk, vere kreatiniini ja/või kaaliumi taseme tõus, maksafunktsiooni häired.

Valcyte'i võtmise kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui 5% profülaktilise manustamise juhtudest doonororganite retsipientidel, samuti tsütomegaloviirusega seotud võrkkesta põletiku ravis:

Seedetrakt: kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, kõhu- ja epigastriline valu, kõhukinnisus, seedehäired, kõhupuhitus, vedeliku kogunemine kõhuõõnde, maksafunktsiooni häire.

Süsteemsed kaebused: palavik, väsimus, jalgade turse, perifeerne turse, kaalulangus, isutus, vedelikukaotus, siirdatud elundi äratõukereaktsioon.

Hematopoeesia: neutrofiilide, hemoglobiini, trombotsüütide ja leukotsüütide taseme langus.

Suuõõne nakatumine Candida seentega.

Kesk- ja perifeerse närvisüsteemi organid: difuusne valusündroom peas, unetus, perifeersete närvide kahjustus, kehaosade tuimus ja treemor, pearinglus, depressiivsed seisundid.

Nahk: sügelev ärritus, liigne higistamine öösel, akne.

Hingamisteede osa: õhupuudus, hingamisteede sümptomid ja ülemiste hingamisteede infektsioon, vedeliku kogunemine pleuraõõnde, kopsupõletik, sh pneumotsüstiline kopsupõletik.

Nägemine: ähmane nägemine, võrkkesta eraldumine soonkestast.

Skelett ja lihased: valu seljas, jäsemetes, liigestes, lihasspasmid.

Isoleerimine: neerufunktsiooni häire, kuseteede häired, kuseteede infektsioonid.

Süda ja veresooned: vererõhu tõus või langus.

Analüüsi parameetrid: kreatiniini ja kaaliumi taseme tõus, kaaliumi, magneesiumi, glükoosi, fosfori, kaltsiumi taseme langus.

Erinevad postoperatiivsed tüsistused: valusündroom, postoperatiivse haava infektsioon, suurenenud drenaaž ja aeglane paranemine.

Kõrvaltoimed, mis raskendavad patsientide seisundit ja on seotud ravimi võtmisega, mille esinemissagedus ei ületa 5%:

Hematopoeesia: luuüdi aktiivsuse pärssimine ja selle tagajärjel vererakkude ebapiisav tootmine (pantsütopeenia, aplastiline aneemia). Tsütomegaloviirusega seotud võrkkesta põletikuga patsientidel (16%) täheldati neutrofiilide arvu vähenemist alla 500 raku mikroliitri vere kohta sagedamini kui doonororganite retsipientidel (5%).

Isoleerimine: kreatiniini kliirensi vähenemine ja sellest tulenevalt selle hüperkontsentratsioon, mida täheldati doonororganite retsipientidel sagedamini kui CMV-ga seotud võrkkesta põletikuga inimestel. Neerufunktsiooni häire on siirdamise spetsiifiline tagajärg.

Hemostaas: eluohtlik verejooks, mis on tõenäoliselt tingitud trombotsüütide arvu järsust vähenemisest.

Kesk- ja perifeerne närvisüsteem: lihasspasmid, hallutsinatsioonid, segasus, hüperaerutuvus ja muud vaimsed häired.

Muu: ülitundlikkus Valcyte'i suhtes.

[ 5 ]

Üleannustamine

Täiskasvanul, kes võttis mitme päeva jooksul kümme korda suurema ravimiannuse (võttes arvesse neerufunktsiooni häireid), on tõendeid medullaarse aplaasia tekkest surmaga lõppenud tulemusega.

Soovitatavast suuremate annuste võtmine võib suurendada ravimi nefrotoksilisi omadusi.

Toimeaine seerumisisaldust on võimalik vähendada hemodialüüsi ja hüdratsiooni abil.

Valcyte'i annuse määramisel tuleb arvestada gantsükloviiri intravenoosselt manustatud annuste ületamise tagajärgedega, kuna selle ravimi toimeaine muundub gantsükloviiriks. Gantsükloviiri üleannustamise episoode on kirjeldatud nii kliinilistes uuringutes kui ka otse veeni süstimise teel. Mõnedel täheldatud isikutel ei põhjustanud üledoos negatiivseid tagajärgi.

Enamikul juhtudel täheldati ühte või mitme järgmise toksilise toime kombinatsiooni:

• vere koostise kohta: luuüdi düsfunktsioon, kõigi vererakkude arvu vähenemine või mis tahes tüüpi - leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia;
• maksa kohta: hepatiit, düsfunktsioon;
• neerude kahjustusest: neerukahjustuse süvenemine, kui see esineb enne ravi, äge neerupuudulikkus, seerumi hüperkreatinineemia;
• seedetraktist: kõhuvalu, seedehäired:
• Närvisüsteemil: generaliseerunud treemor, lihasspasmid.

[ 6 ], [ 7 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Loomkatsed ei ole näidanud olulisi koostoimeid järgmiste ravimitega, mida Valcyte'iga koos manustatakse kõige tõenäolisemalt: valatsükloviir ja didanosiin, nelfinaviir ja tsüklosporiin, mükofenolaatmofetiil ja omeprasool.

Koostoimeid teiste gantsükloviirile spetsiifiliste ravimitega võib eeldada, kuna valgantsükloviirvesinikkloriidi lagunemine ja eritumine toimub üsna kiiresti.

Gantsükloviir seondub plasma albumiiniga mitte rohkem kui 2% ulatuses, seega ei ole asendusreaktsioone saadud ühenditega oodata.

Kombinatsioon ß-laktaamantibiootikumiga Imipenem+Cilastatin on ebasoovitav, kuna sellistel juhtudel on patsientidel täheldatud krampe.

Probenetsiidiga samaaegne manustamine võib vähendada neerude kaudu eritumist ja suurendada gantsükloviiri imendumist ning seega ka selle toksilisust.

Zidovudiini samaaegne kasutamine suurendab neutropeenia ja aneemia riski; mõnedel patsientidel tuleb nende ravimite annuseid kohandada.

Didanosiiniga kombineerimisel suureneb viimase plasmakontsentratsioon märkimisväärselt. Tuleb arvestada didanosiini toksilise toime võimalusega ja jälgida nende ravimite samaaegselt saavate patsientide seisundit.

Gantsükloviiri standarddoosi ühekordse intravenoosse süsti kombineerimine mükofenolaatmofetiili pulbri manustamisega, arvestades neerupuudulikkuse mõju nende ravimite farmakokineetikale, võib hüpoteetiliselt viia nende kontsentratsiooni suurenemiseni. Eeldatakse, et mükofenolaatmofetiili annuse kohandamine ei ole vajalik, kuid neerupuudulikkusega patsientidel tuleb Valcyte'i annust kohandada ja neid tuleb hoolikalt jälgida.

Zaltsitabiiniga kombineerituna suureneb suukaudse gantsükloviiri imendumine 13%.

Stavudiini, trimetoprimi ja tsüklosporiiniga kombineerimisel ei täheldatud olulisi koostoimeid teiste ravimitega ja annuse kohandamine ei ole vajalik.

Gantsükloviiri kombineerimine teiste müelosupressiivse toimega või neerupuudulikkust põhjustavate ravimitega on ebasoovitav, kuna need ravimid võivad vastastikku tugevdada organismile avalduvaid kõrvaltoimeid. Nende ravimite määramisel koos gantsükloviiriga on vaja kaaluda potentsiaalset kasu ja tõenäolist riski.

[ 8 ], [ 9 ]

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Säilitusaeg

Kõlblikkusaeg on 3 aastat.