Yondelis

Loodusliku päritoluga keemiaravi monoravim, mis takistab paljude kasvajate kasvu ja arengut. Toimeaine on trabektediin (tristetrahüdroisokinoliinalkaloid, mis on ekstraheeritud mere hüdrobiondist astsiidist).

Lisakomponendid: roosuhkur, kaaliumdivesinikortofosfaat, 0,1 N fosforhappe lahus, 0,1 M kaaliumhüdroksiidi lahus.

Näidustused Yondelis

Munasarja pahaloomulise kasvaja kordumine pärast keemiaravi karboplatiini või tsisplatiiniga. Yondelist manustatakse kombinatsioonis Doxiliga.

Pehmete kudede liposarkoom ja leiomüosarkoom Ifos'i ja antratsükliini ravimite talumatuse või nende ebaefektiivsuse korral.

[ 1 ], [ 2 ]

Vabastav vorm

Lüofiliseeritud pulber intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks, pakendatud klaasviaalidesse, mis sisaldavad 1 mg toimeainet.

Farmakodünaamika

Trabektediin pärsib onkogeneetilise koodi ülekande protsessi deoksüribonukleaasist ribonukleaasile neoplasma rakkudes, mille tulemusel häiritakse vähirakkude arengu ringprotsessi. See viib neoplasmiliste rakkude modifikatsiooni normaliseerumiseni ja neoplasma kasvu aeglustumisele.

In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et trabektediin pärsib teatud inimese vähirakkude, sealhulgas sarkoomi, melanoomi, kopsukartsinoomi, rinnavähi ja munasarjavähi proliferatsiooni.

Doxiliga koosmanustamine suurendab oluliselt ravimite efektiivsust.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokineetika

Trabektediini pideva infusiooniannuse märgatava toime kestus on võrreldav manustatud ravimi kogusega (kuni 1,8 mg/m²). Farmakokineetilised parameetrid vastavad mitmekambrilisele jaotusmudelile poolväärtusajaga 175 tundi. Manustamine üks kord iga kolme nädala tagant ei põhjusta selle akumuleerumist vereplasmas.

Yondelisele on iseloomulik märkimisväärne jaotusruumala (üle 5000 l), mis vastab suurele jaotuspindalale perifeersetes kudedes. Ravim seondub hästi albumiiniga; vereplasma tiheduse korral 10 ja 100 ng/ml on seondumata osa vastavalt 2,23% ja 2,72%.

Ainevahetusprotsess on intensiivne. Kliiniliselt olulise plasmakontsentratsiooni korral oksüdeerub toimeaine peamiselt CYP3A4 isoensüümi vahendusel; ei saa välistada teiste P450 perekonna ensüümide osalemist selle metabolismis. Trabektediini metabolismi teise faasi aktiivset reaktsiooni ei ole täheldatud.

Ravimi eritumine toimub peamiselt soolestiku kaudu, neerude kaudu eritub kümme korda vähem ja muutumatul kujul alla 1%. Puhastuskiirus täisveres on ligikaudu 35 liitrit tunnis (1/2 maksa verevoolust) – seega omastab maks mõõduka koguse ravimit. Vereplasma puhastuskiirus on 28–49%. Seda ei määra patsiendi kaal, kehapindala, vanus ega sugu.

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et neerufunktsiooni häire ei mõjuta peaaegu üldse selle ravimi ja selle ainevahetusproduktide eritumist.

Maksafunktsiooni häire korral võib trabektediini eritumise kiirus väheneda, millega kaasneb selle tiheduse suurenemine vereplasmas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Annustamine ja manustamine

Kompositsiooni ettevalmistamine

Lisage viaalis olevale pulbrile 20 ml süstevett ja lahustage sisu loksutades. Saadud homogeense segu kontsentratsioon on 50 g/ml, see ei tohiks olla hägune, värvitu ega kollakaspruuni varjundiga ning selles ei tohi olla setteid. Pärast seda tuleb segu lahjendada.

Kui segu süstitakse tsentraalsesse veeni (veenikateetri abil), lahjendatakse seda täiendavalt järgmiselt: täitke süstal vajaliku koguse saadud seguga ja pärast tilgutipudeli kummikorgi läbistamist süstige segu sinna. Yondelise täiendavaks lahjendamiseks kasutage soolalahust või isotoonilist 5% d-glükoosi lahust mahutavusega vähemalt 0,5 l (seda ravimit ei saa teiste lahustega lahjendada).

Kui tsentraalsesse veeni infundeerimine ei ole võimalik, infundeeritakse segu perifeersesse veeni. Sellisel juhul kasutatakse lahjendamiseks vähemalt 1 liitrit soolalahust või 5% isotoonilist D-glükoosi lahust.

Kui Doxiliga viiakse läbi kompleksset ravi, tuleb enne kirjeldatud protseduuri IV süsteemi põhjalikult loputada 5% isotoonilise D-glükoosi lahusega, kuna Doxili jäägid ei tohiks soolalahusega seguneda.

Enne intravenoosse tilguti kasutamist kontrollige hoolikalt valmistatud segusid, et veenduda sette või värvimuutuse puudumises. Valmistatud segu võib säilitada 30 tundi õhutemperatuuril 25°C (siiski on parem see kohe ära kasutada). Pärast enam kui 30 tundi segu utiliseeritakse.

Yondelis sobib täielikult intravenoossete infusioonisüsteemide polümeermaterjalidega ja venoossete kateetrite titaaniga.

Yondelise annus

Sidekoe sarkoom – iga kolme nädala järel süstitakse intravenoosselt 1,5 mg 1 m² kehapinna kohta 24 tunni jooksul.

Pahaloomuline munasarjakasvaja retsidiividega - Yondelist kasutatakse koos Doxiliga kolme nädala intervalliga. Ravimit manustatakse intravenoosselt annuses 1,1 mg/m² kolm tundi pärast Doxili infusiooni (30 mg/m² tunni jooksul).

Kõigile patsientidele manustatakse pool tundi enne iga Yondelise infusiooni maksapuudulikkuse vältimiseks esialgne intravenoosne glükokortikosteroidi süst; võib lisada antiemeetikume. Annused määrab raviarst individuaalselt.

Yondelise keemiaravi viiakse läbi ainult sobivate testitulemuste korral:

• neutrofiilide absoluutarv (ANC) mitte vähem kui 1,5 × 10³ rakku/μl;
• trombotsüütide arv mitte vähem kui 100 × 10³ rakku/μl;
• hemoglobiini tase mitte alla 90 g/l;
• otsese bilirubiini sisaldus ei ole suurem kui 5,1 μmol/l;
• fosfataasi aktiivsuse indikaator ei ületa maksimaalset normaalset väärtust 2,5 korda (kui see indikaator erineb rohkem, võib raviarst määrata täiendavaid uuringuid);
• aminotransferaasi aktiivsuse indeks ei ületa maksimaalset normaalset väärtust 2,5 korda;
• albumiini tase mitte alla 25 g/l;

Kompleksne ravi viiakse läbi, kui kreatiniini kliirens veres on vähemalt 60 ml/min ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tase ei ületa maksimaalset normi 2,5 korda.

Selle ravimi korduvaid infusioone tuleb teha vastavalt ülaltoodud tingimustele. Vastasel juhul lükatakse keemiaravi kuni kolmeks nädalaks edasi, kuni testi tulemused stabiliseeruvad nõutavates piirides. Infusioonide annused on samad, eeldusel, et Yondelise'l ei ole III-IV raskusastme (vastavalt USA Riikliku Vähiinstituudi klassifikatsioonile) kahjulikku mõju teistele kehasüsteemidele.

Kui joove ei kao enam kui kolme nädala jooksul, tuleks analüüsida ravimi võtmise lõpetamise võimalust.

Annuse kohandamine keemiaravi ajal

Ravimi kahe esimese kolmenädalase ravikuuri jooksul tuleb fosfataasi, kreatiinfosfokinaasi, aminotransferaaside aktiivsust ja bilirubiini tihedust jälgida igal nädalal ja järgnevatel ravikuuridel vähemalt üks kord infusioonide vahelisel ajal.

Kui infusioonide vahelisel ajal ilmneb kasvõi üks järgmistest kõrvaltoimetest, vähendatakse Yondelise annust järgmisel korral monoteraapia korral 1,2 mg/m²-ni ja kombinatsioonravi korral 0,9 mg/m²-ni:

• agranulotsütoos alla 0,5 × 10³ rakku/µl, mis kestab kauem kui viis päeva või millega kaasneb palavik või infektsioon;
• trombotsüütide arvu vähenemine alla 25 × 10³ rakku/μl;
• bilirubiini tihedus on suurem kui maksimaalne normaalne väärtus;
• fosfataasi aktiivsuse tase, mis ületab maksimaalset normi rohkem kui 2,5 korda (eristub skeleti süsteemi patoloogiliste muutuste kõrvalekalletega);
• aminotransferaaside aktiivsuse tase, mis ületab maksimaalset normaalset väärtust rohkem kui 2,5 korda ja ei ole kolme nädala jooksul normaliseerunud;

Kompleksses ravis (Doxili annust vähendatakse 25 mg/m²-ni):

• aminotransferaaside aktiivsuse tase, mis on rohkem kui 5 korda kõrgem maksimaalsest normaalsest väärtusest ja ei ole kolme nädala jooksul normaliseerunud;
• III-IV astme soovimatu ilming (näiteks unetus, anoreksia, müalgia).

Järgmiste ravimikuuride ajal ei ole soovitatav suurendada eelnevalt joobe tõttu vähendatud annust. Ravimi samaaegse soodsa kliinilise toimega joobe korral vähendatakse annust veelgi (monoteraapia - kuni 1 mg/m², kompleksne ravi - kuni 0,75 mg/m²).

Juhtudel, kui on vaja annust veelgi vähendada, tuleks kaaluda ravimi kasutamise lõpetamise võimalust.

Vere koostisele avalduva toksilise mõju kõrvaldamiseks lisatakse ravimi järgnevatesse kuuridesse kolooniat stimuleerivad faktorid.

Eakatel patsientidel, kellel esinevad erineva lokaliseerimise ja onkogeneesiga neoplasmid, ei ole ohutuse ega efektiivsuse näitajates olulisi erinevusi leitud. Patsientide kuuluvus erinevatesse vanuserühmadesse ei mõjuta farmakokineetilisi parameetreid ega vaja annuse muutmist.

Yondelise ravi maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole põhjalikult uuritud. Yondelise kohta sellel patsientide rühmal täpsed algannuse soovitused puuduvad, kuid annust tuleb kohandada, et välistada maksatoksilisuse oht.

Yondelist ei soovitata neerufunktsiooni häirega patsientidele ja lapsepõlves, kuna selle mõju neile ei ole uuritud.

[ 12 ]

Kasutamine Yondelis raseduse ajal

Rasedatele ja imetavatele naistele on selle ravimi kasutamine vastunäidustatud, kuna see võib kaasa aidata kaasa kaasasündinud patoloogiate tekkele.

Yondelisega ravitavad fertiilses eas isikud peavad ravi ajal ja pärast seda kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (naispatsiendid – kolm kuud, meespatsiendid – viis kuud).

Kui patsient rasestub, peab ta sellest viivitamatult oma raviarsti teavitama.

Vastunäidustused

Yondelise koostisosade suhtes ülitundlikkusreaktsioon, intensiivne nakkusprotsess.

Ettevaatusega maksa- ja/või neerufunktsiooni häirete, kreatiinkinaasi taseme tõusu ja luuüdi düsfunktsiooni korral.

[ 11 ]

Kõrvalmõjud Yondelis

Väga tõenäoline: agranulotsütoos, iiveldus, oksendamine, aspartaadi aminotransferaasi ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aneemia, nõrkus, trombotsüütide arvu vähenemine, täielik isutus, kõhulahtisus.

Mõnikord põhjustasid kõrvaltoimete teke patsientide surma - Yondelise monoteraapia korral (1,9% juhtudest) ja kompleksravi korral (0,9%). Surmaga lõppenud tulemus tekkis tavaliselt ravimi kõrvaltoimete kombinatsioonist, sealhulgas punaste vereliblede, valgete vereliblede, trombotsüütide arvu järsk langus, febriilne agranulotsütoos (mõnikord koos septitseemiaga), maksa-, neeru- või mitme organi düsfunktsioon ja lihasnekroos.

Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, mida selle ravimi kasutamisel peetakse tõenäoliseks ja mis esinevad vähemalt 1% juhtudest.

Kõrvaltoimete esinemissageduse võrdlemiseks:

• suur tõenäosus (väga sageli) – mitte vähem kui 0,1%,
• sageli (mitte harva) – mitte vähem kui 0,01–0,1%,
• harva – mitte vähem kui 0,001% kuni 0,01%.

Laboratoorsete testide näitajate kõrvalekalded: suur protsent juhtudest suurendab seerumi kreatiinfosfokinaasi aktiivsust (III-IV st. - 4%), suurendab kreatiniini tihedust, vähendab albumiini tihedust; väga sageli - kaalulangus; umbes veerandil juhtudest suureneb kreatiinfosfokinaasi tase erineval määral, vähem kui 1%-l neist - koos lihasnekroosiga.

Hematopoeetiliste organite funktsioonide häired: suur agranulotsütoosi tõenäosus, trombotsüütide, erütrotsüütide, leukotsüütide arvu vähenemine, aneemia; sageli febriilne agranulotsütoos.

Agranulotsütoos on kõige sagedamini hematoloogilise mürgistuse ilming; seda III ja IV staadiumi sümptomit täheldati vastavalt 19% ja 8% Yondelise ravikuuridest. Agranulotsütoos oli pöörduv ja sellega praktiliselt ei kaasnenud palavikku ja/või endeemiat.

Trombotsüütide arvu vähenemist täheldati vastavalt 3% ja vähem kui 1% ravikuuridest. Sellest tulenevaid hemorraagia ilminguid täheldati vähem kui 1%-l Yondelise'ega ainult ravitud patsientidest.

Hemoglobiinisisalduse langus – Yondelise monoravi ja kombinatsioonravi korral vastavalt 93%-l ja 94%-l patsientidest. Seda III ja IV staadiumi sümptomit täheldati vastavalt 3%-l ja 1%-l ravikuuridest.

Seedetrakti funktsioonihäired: iivelduse suur tõenäosus (III-IV staadium - 6%), oksendamine (III-IV staadium - 6,5%), kõhukinnisus (III-IV staadium - alla 1%); sageli - kõhulahtisus (III-IV staadium - alla 1%), stomatiit (III-IV staadium - alla 1%), kõhu- ja ülakõhuvalu, seedehäired.

Hepatobiliaarse süsteemi funktsioonide kõrvalekalded: bilirubiini taseme tõusu suur tõenäosus (III staadium – 1%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (III staadium – 38%, IV staadium – 3%), aspartaadi aminotransferaas (III staadium – 44%, IV staadium – 7%), leeliselise fosfataasi ja gamma-glutamüültransferaasi kõrvalekalded.

Bilirubiini tase tõusis umbes nädala jooksul maksimaalselt, veel nädalast piisas selle normaliseerumiseks. Soovimatute tagajärgede, näiteks kollatõve, maksa suurenemise ja valu selles piirkonnas, osakaal, samuti maksafunktsiooni häirete tõttu surnud patsientide osakaal, ei ületanud 1%.

Alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi III staadiumi intensiivsuse ajutist suurenemist tuvastati vastavalt 12% ja 20% ravikuuridest ning IV staadiumi 1% ja 2% ravikuuridest. Kõrgeima näitaja saavutamise poolväärtusaeg oli viis päeva. Enamikul juhtudel langes nende ensüümide aktiivsus I staadiumisse või normaalseks umbes kahe nädala jooksul, vähem kui 2% tsüklitest - normaliseerumisprotsess veidi ületas kolme nädalat. Patsiendi infusioonide arvu suurenemine aitas kaasa ensüümi aktiivsuse normaliseerumise kalduvusele.

Närvisüsteemi funktsioonide normist kõrvalekalded: peavalu suur tõenäosus; sageli sensoorne polüneuropaatia, paroreksia, pearinglus, paresteesia, unetus.

Kardiovaskulaarsete funktsioonide normist kõrvalekalded: hüpotensiooni ja kuumahoogude suur tõenäosus.

Hingamisteede funktsioonide normist kõrvalekalded: õhupuuduse suur tõenäosus (III-IV staadium – 2%), köha.

Kõrvalekalded nahafunktsioonide normist: juuste väljalangemise suur tõenäosus (monoteraapiaga – 3%).

Lihas-skeleti süsteemi funktsioonide normist kõrvalekalded: sagedased valud alaseljas, samuti liigese- ja lihasvalu.

Ainevahetusfunktsioonide normist kõrvalekalded: isutuskaotuse suur tõenäosus (III-IV staadium - alla 1%); sageli dehüdratsioon, kaaliumisisalduse vähenemine veres.

Muud kõrvaltoimed: nõrkuse suur tõenäosus (III-IV staadium - 9%), suurenenud väsimus (III-IV staadium - 1%); sageli - sekundaarsete infektsioonide, palaviku, perifeerse turse ja trabektediini manustamise lokaalsete reaktsioonide lisamine.

Registreerimisjärgsete uuringute tulemuste kohaselt esines üksikuid juhtumeid, kus ravim sattus kudedesse koos nekroosiga ja tingis vajaduse nende koepiirkondade kirurgiliseks eemaldamiseks.

Harva on trabektediini infusioonide ajal raskete kaasuvate kliiniliste sümptomitega patsientidel täheldatud ägedat maksafunktsiooni häiret (sealhulgas surmaga lõppenud juhtumeid).

Nendes olukordades täheldatud trabektediini suurenenud toksilisusele kaasa aidanud riskifaktorid on järgmised:

• ravimi annused ei vastanud soovitatud annustele;
• võimalik reaktsioon CYP3A4 isoensüümi või selle inhibiitorite konkureerivate bioomidega;
• profülaktilist ravi (deksametasoon) ei manustatud.

Üleannustamine

Yondelise soovitatust suuremate annuste mõju kohta on vähe teavet. Peamised oodatavad sümptomid on seedetrakti ja maksa toksilisus ning luuüdi supressioon.

Kuna selle ravimi spetsiifilist antidooti ei ole veel kindlaks tehtud, tuleb soovitatava annuse ületamise korral patsiendi heaolu regulaarselt jälgida ja vajadusel sümptomaatilist ravi osutada.

[ 13 ], [ 14 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Koosmanustamine ravimitega, mis inaktiveerivad tsütokroom 450 isovormi CYP3A4 (Yondelise metabolismi peamine katalüsaator), võib aeglustada ravimi toimeaine eritumist ja suurendada selle kontsentratsiooni veres. Kui Yondelise samaaegne kasutamine aprepitandi, flukonasooli, ritonaviiri, ketokonasooli ja klaritromütsiiniga jne on vajalik, on vaja regulaarselt jälgida toksilisust.

Farmakokineetilised uuringud näitavad, et trabektediini akumuleerumine suureneb koos deksametasooniga manustamisel (19%).

Samaaegne kasutamine rifampitsiini, fenobarbitaali ja naistepuna sisaldavate ravimitega, mis indutseerivad tsütokroom 450 CYP3A4 isovormi, suurendab trabektediini kliirensi kiirust.

Samaaegne manustamine ravimitega, mis inhibeerivad multiresistentset valku, näiteks tsüklosporiiniga, mõjutab trabektediini jaotumist ja/või eritumist (seetõttu tuleb selliseid kombinatsioone kasutada ettevaatusega).

Yondelise toimeaine ei näidanud laboritingimustes tsütokroom P450 peamiste isovormide suhtes aktiveerivaid ega inhibeerivaid omadusi.

Uuringute ajal olid vereplasma farmakokineetilised parameetrid Doxili (30 mg/m²) samaaegsel kasutamisel Yondelisega (1,1 mg/m²) sarnased Doxili monoteraapia korral täheldatutega.

Samaaegne kasutamine fenütoiiniga ei ole näidustatud, kuna see võib suurendada krampe.

Samaaegne kasutamine nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole näidustatud.

Ravi ajal ei tohiks alkoholi tarvitada, kuna see suurendab maksakahjustusi.

[ 15 ], [ 16 ]

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril 2–8 °C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Säilitusaeg

Mitte rohkem kui 3 aastat.