Yondelis

Loodusliku päritoluga kemoterapeutiline monoravim, mis takistab paljude kasvajate kasvu ja arengut. Toimeaine on trabektidiin (astsiidium mereorganismilt ekstraheeritud tristetrahüdroisokinoliinalkaloid).

Lisakomponendid: roosuhkur, kaaliumdihüdroortofosfaat, 0,1 N fosforhappe lahus, 0,1 M kaaliumhüdroksiidi lahus.

Näidustused Yondelis

Munasarjade pahaloomulise kasvajate kordumine karboplatiini või tsisplatiini kemoteraapia järel. Yondeliit manustatakse kombinatsioonis doksiiliga.

Ifos'e talumatus pehmete kudede liposarkoom ja leiomüosarkoom ning antratsükliinirühma preparaadid või nende ebaefektiivsuse korral. 

[1], [2], [3]

Vabastav vorm

Lüofiliseeritud pulber intravenoossete infusioonilahuste valmistamiseks, pakendatud klaasist viaalidesse, mis sisaldab 1 mg toimeainet.

Farmakodünaamika

Trabektidiinile pärsib üleandmise protsess onkogeneticheskogo koodi deoksüribonukleaas ribonukleaasiinhibiitor neoplastilises rakke, mis annab selle tulemusena ringprotsessi vähirakke. See viib rakkude neoplastilise modifitseerimise normaliseerimisele ja kasvaja kasvu aeglustumisele. 

Katsed in vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et trabektediinil takistab kasvu teatud kasvajarakkude inimese kasvajate, sealhulgas sarkoomi, melanoomi, kopsuvähi, pahaloomuline rinnavähk ja munasarjavähk.

Kasutamine koos doksiiliga parandab märkimisväärselt ravimite efektiivsust. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokineetika

Pideva infusiooniga süstitava trabektadiini osa märgatava toime kestvus on vastavuses ravimi manustatud kogusega (kuni 1,8 mg / m2). Farmakokineetilised parameetrid vastavad mitmekanalilisele jaotumismudelile, mille poolväärtusaeg on 175 tundi. Kasutamine üks kord iga kolme nädala järel ei põhjusta selle akumuleerumist vereplasmas.

Yondelisile on iseloomulik märkimisväärne jaotusruumala (üle 5000 liitri), mis vastab suurtele perifeersetele kudedele jaotumisele. Ravim seondub hästi albumiiniga; kui vereplasma tihedus on 10 ja 100 ng / ml, valgu seostumata valk on vastavalt 2,23% ja 2,72%.

Ainevahetusprotsess on intensiivne. Kui see on kliiniliselt olulist plasma tihedus toimeaine on oksüdeeritud peamiselt isoensüümi CYP3A4, ei ole välistatud, kaasates teisi ensüüme P450 perekonna metabolismi. Trabektidiini metabolismi teise faasi aktiivset reaktsiooni ei leitud.

Ravimi eritumine toimub peamiselt soolestiku kaudu, kümme korda vähem eritub neerude kaudu, muutumatuna - vähem kui 1%. Täisvere puhastuskoefitsient on ligikaudu 35 liitrit tunnis (1/2 maksa verevoolust) - seega sisaldab maks ka mõõdukat ravimi kogust. Vereplasma puhastamise kiirus 28-49%. See ei tulene patsiendi kehakaalust, keha pindalast, tema vanusest ja soost.

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et neerupuudulikkus ei oma peaaegu mingit mõju selle ravimi ja selle ainevahetuse produktide eritumisele.

Maksa düsfunktsiooni esinemine võib vähendada trabektidiini eritumise kiirust ja selle tiheduse vastavat suurenemist vereplasmas.

[8], [9], [10], [11], [12]

Annustamine ja manustamine

Preparaadi ettevalmistamine

Viaalis olev pulber täidetakse 20 ml süsteveega ja lahust loksutatakse, sisu lahustatakse. Saadava homogeense segu kontsentratsioon on 50 g / ml, see ei peaks olema hägune, värvitu või kollakaspruuniga, ilma seteteta. Pärast seda on vaja segu lahjendada.

Kui segu valamisega tsentraalsesse veeni (kasutades veenikateeter), seda veelgi lahjendatakse järgnevalt: - täidetud süstalt nõutava võimsuse saadud segu ja torkab korgiga pudel tilguti segu süstiti ta. Edasiseks lahjendamiseks Yondelisele tarbida isotooniline soolalahus või d-glükoosi lahus 5% maht peab olema vähemalt 0,5 liitrit (teiste lahenduste ravimi ei saa aretada).

Keskne veeni infusiooni võimatuse korral - segu valatakse perifeersesse. Sellisel juhul kasutatakse lahjendust, mis sisaldab vähemalt 1 liitrit soolalahust või 5% glükoosi isotoonilist lahust.

Kui läbi põhjaliku ravi doksilom enne seda protseduuri tilguti süsteem peab olema hästi loputati isotooniline lahus d-glükoosi 5% nagu Doxa jääke ei tohi segada soolalahus.

Enne tilguti panemist valmistatakse ettevalmistatud segusid hoolikalt, et tagada setete ja värvimuutuse puudumine. Valmistatud segu võib 30 tunni jooksul hoida õhutemperatuuril 25 ° C (siiski on seda parem kasutada kohe). Pärast rohkem kui 30 tunni möödumist tuleb segu kõrvaldada.

Yondelis sobib täielikult intravenoossete infusioonide süsteemi polümeermaterjalidega, samuti titaan-veenide kateetritega.

Yondeli annustamine

Sidekoe sarkoom - iga 3 nädala järel intravenoosselt 24 tundi, annus 1,5 mg 1 m 2 kehapinna kohta.

Pahaloomuline munasarja kasvaja, millel on retsidiivid - Yondeli kasutatakse koos doksiiliga kolme nädala intervalliga. Ravimit süstitakse intravenoosselt annuses 1,1 mg / m2 kolme tunni jooksul pärast doksiili infusiooni (30 mg / m2 tunnis).

Kõik patsiendid maksapuudulikkuse tekke vältimiseks on esialgsed intravenoossed glükokortikosteroidid poole tunni jooksul enne iga infusiooni Yondelis't, saate lisaks määrata antiemeetikume. Annustamine määrab raviarsti individuaalselt.

Keemiaravi Jondelis viiakse läbi ainult nõuetekohaste testide tulemustega:

• neutrofiilide absoluutarv (AFN) on vähemalt 1,5 × 10 3 rakku / μl;
• trombotsüütide arv ei ole väiksem kui 100 × 10 rakku / μl;
• hemoglobiinisisaldus on vähemalt 90 g / l;
• otsese bilirubiini sisaldus ei ületa 5,1 mkmol / l;
• fosfataasi aktiivsuse indeks ei ületa normi maksimaalset väärtust 2,5 korda (selle parameetri suurema kõrvalekaldumise korral võib raviarst määrata täiendavaid katseid);
• aminotransferaaside aktiivsuse indeks ei ületa normi maksimaalset väärtust 2,5 korda;
• albumiini väärtus ei ole väiksem kui 25 g / l;

Kompleksne ravi viiakse läbi kreatiniinisisaldusega vere puhastamisel kiirusega vähemalt 60 ml / min ja kreatiinkinaasi aktiivsuse indeks, mis ei ületa maksimaalselt 2,5 korda.

Selle ravimi infusioon tuleb korrata, järgides ülaltoodud tingimusi. Vastasel juhul lükatakse kemoteraapiat edasi kuni kolm nädalat, kuni analüüside tulemused stabiliseeruvad ettenähtud piirides. Annustamisfusioonid on samad, kui Yondelise soovimatu toime ei ole organismi III-IVst teistes süsteemides. Raskusaste (vastavalt Ameerika Ühendriikide riikliku vähivastase Instituudi liigitusele).

Kui mürgistus ei kesta üle kolme nädala, siis tuleb ravimi võtmise tõenäosust analüüsida.

Koteraapiast annuse korrigeerimine

Kahel esimesel kolmel nädalal muidugi ravimi kontrollnäitajatega fosfataasi aktiivsus kreatinfoskinazy, transaminaaside ja bilirubiini peaksid tihedus igal nädalal ning järgmistel kursustel vähemalt korra kahe süsti vahele.

Kui infusioonide vahele jääb mõni järgmistest mõjudest, vähendatakse järgmisel korral Yondelise annust 1,2 mg / m2-ni monoteraapia puhul ja 0,9 mg / m2 kompleksina:

• agranulotsütoos vähem kui 0,5 × 10 10 rakku / μl, mis jääb kauemaks kui viis päeva või on keeruline temperatuuri tõus või infektsioon;
• trombotsüütide arvu vähenemine vähem kui 25 × 10 3 rakku / μl;
• bilirubiini tihedus on maksimaalsest normist kõrgem;
• fosfataasi aktiivsuse indeks, mis ületab maksimaalset maksimumvõimet rohkem kui 2,5 korda (eristatakse skeletisüsteemi patoloogiliste muutuste hälvetega);
• aminotransferaaside aktiivsuse indeks, mis ületab normi ülempiiri, on rohkem kui 2,5 korda ja ei ole paranenud kolme nädala pärast;

Kompleksraviga (doossooli annust vähendatakse 25 mg / m2-ni):

• aminotransferaaside aktiivsuse indeks, mis ületab normi ülempiiri, on rohkem kui 5 korda ja ei ole kolme nädala jooksul taastunud;
• III-IVst soovimatu manifestatsioon. Raskus (nt insomnia, anoreksia, müalgia).

Ravimite järgmistes raviperioodides ei ole soovitatav suurendada allajooksu annuse tõttu alandatud annust. Ravimürgistuse ja samaaegse soodsa kliinilise efekti korral vähendatakse annust veelgi (monoteraapia - kuni 1 mg / m2, kompleksne ravi - kuni 0,75 mg / m2).

Kui vajadus täiendava annuse vähendamise järele, tuleks kaaluda ravimi kasutamise katkestamise tõenäosust.

Toksiliste mõjude kõrvaldamiseks verepreparaati sisaldavate ravimvormide hulka kuuluvad kolooniat stimuleerivad tegurid.

Eakate erinevate lokaliseerimise ja onkogeneesi kasvajatega eakatel patsientidel ei esine ohutuse ja efektiivsuse indeksite olulisi erinevusi. Asjaolu, et patsiendid kuuluvad erinevatesse vanuserühmadesse, ei mõjuta farmakokineetikat ega vaja annuse muutust.

Maksa düsfunktsiooniga patsientidel ravi Yondelis'i ei uuritud põhjalikult. Selle ravigrupi Yondelise esialgse annuse täpsed ettekirjutused ei ole veel kättesaadavad, kuid nende ravimisel on vaja annust kohandada hepatotoksilisuse ohu kõrvaldamiseks.

Yondelise ei soovitata neerupuudulikkusega ja lapsepõlves patsientidel, sest selle mõju nendele kategooriatele ei ole uuritud.

[15]

Kasutamine Yondelis raseduse ajal

Rasedad ja imetavad naised peavad olema vastunäidustatud. See ravim võib aidata kaasa kaasasündinud patoloogiate ilmnemisele.

Yondelise ravi ajal fertiilses eas inimesed peaksid ravi ajal ja pärast ravi kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (naispatsiendid - kolm kuud, mees - 5 kuud).

Rasedatel naistel on patsient kohustatud koheselt raviarstile teatama.

Vastunäidustused

Sensibiliseerimine Yondeli koostisainetele, intensiivne nakkusprotsess.

Maksa- ja / või neerufunktsiooni häirete puhul on ettevaatlik kreatiinkinaasi indeksi tõus, luuüdi düsfunktsioon.

[13], [14]

Kõrvalmõjud Yondelis

Väga tõenäoline - agranulotsütoos, iiveldus, oksendamine, suurenenud aktiivsusega aspartaataminotransferaasi ja alaniini aminotransferaas, aneemia, nõrkus, vähenes trombotsüütide arv, täielik isutus, kõhulahtisus.

Vahetevahel arengut kõrvaltoimeid viib surma patsiendid - Yondelisele monoteraapiana (1,9% juhtudest), kui kombineeritud ravi korral (0,9%). Lethal tulemuse tavaliselt saadakse kombineerides kõrvaltoimeid ravimi, sealhulgas järsk langus erütrotsüütide leukotsüüdid, vereliistakud, palavikuga agranulotsütoos (mõnikord - koos septitseemia), maksa-, neeru- või mitme elundi häire ja lihasnekroos.

Järgnevalt on nimekiri kõrvaltoimetest, mis on omistatud tõenäolisele seoses selle ravimi kasutamisega ja täheldatud vähemalt 1% juhtudest.

Kõrvaltoimete sageduse võrdlemine:

• suur tõenäosus (väga sageli) - vähemalt 0,1%;
• sageli (sageli) - vähemalt 0,01 kuni 0,1%,
• harva - vähemalt 0,001% kuni 0,01%.

Erandid laborikatsete indeksite normist: suur osa protsenti seerumi kreatiniini fosfokinaasi (III-IV, 4%) aktiivsuse tõusust, kreatiniini tiheduse suurenemisest, albumiini tiheduse vähenemisest; väga sageli - kehakaalu langus; umbes veerand juhtudest suureneb kreatiinkinaasi tase erinevates astmetes, alla 1% neist - koos lihase nekroosiga.

Võrdlused hematopoeesi funktsioonide normist: suure tõenäosusega agranulotsütoos, trombotsüütide arvu, erütrotsüütide, leukotsüütide, aneemia arv; sageli - febriilne agranulotsütoos.

Agranulotsütoos esineb enamasti hematoloogilisest mürgistusest, see III ja IV sajandi sümptom. Leiti vastavalt 19% ja 8% Yondeli kursustest. Agranulotsütoos oli pöörduv, palavik ja / või endeemia vähene või puudub.

Trombotsüütide arv vähenes vastavalt 3% ja vähem kui 1% kursustest. Selle põhjuseks olnud hemorraagia manifestatsioonid olid vähem kui 1% -l patsientidest, kellel oli ravi ainult Yondelisega.

Hemoglobiini vähendamine - ainult ravi Yondelisega ja kompleksis vastavalt 93% ja 94% patsientidest. See III ja IV astme sümptom. Leiti vastavalt 3% ja 1% kursustest.

Kõrvalekalded normaalseid funktsioone seedesüsteemi: suure tõenäosusega iiveldust (III-IV St.- 6%), oksendamine (III-IV St.- 6,5%), kõhukinnisus (III-IV Art - vähem kui 1%.); Sageli - kõhulahtisus (III-IV Art -. Vähem kui 1%), stomatiit (III-IV Art -. Vähem kui 1%) ja ülakõhus kõhuvalu, seedehäired.

Ebanormaalne hepatobiliaarsüsteemi funktsioone: suure tõenäosusega taseme tõusule bilirubiini (III v - 1%.), Alaniinaminotransferaasi aktiivsust (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartaataminotransferaas (III St.- 44%, IV 7%), kõrvalekalle leelisfosfataasi ja gamma-glutamüültransferaasi normist.

Bilirubiini indeks tõusis maksimaalselt ligikaudu nädalale, selle normaliseerimiseks piisab veel nädalast. Osa soovimatutest tagajärgedest nagu kollatõbi, maksa ja valu suurenemine tema piirkonnas, samuti osa surnud patsiendist maksa aktiivsuse rikkumise tõttu ei ületanud 1%.

Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi III staadiumi intensiivsuse ajutine tõus. Leiti 12% ja 20% kursustest ning IV vastavalt 1% ja 2% kursustel. Kõige suurema indeksi saavutamise poolperiood oli viis päeva. Enamikul juhtudel vähenes nende ensüümide aktiivsus indeks I-st umbes kahe nädala võrra. Või kuni normini vähem kui 2% tsüklitest - normaliseerumisprotsess pisut üle kolme nädala. Patsientide arvu suurenemine patsiendil aitas kaasa ensüümi aktiivsuse normaliseerumise suundumusele.

Kõrvalekalded närvisüsteemi funktsioonide normist: peavalu suurem tõenäosus; sageli - sensoorne polüneuropaatia, parereessioon, pearinglus, paresteesia, unetus.

Kõrvalekalded kardiovaskulaarsüsteemi funktsioonide normist: hüpotensiooni suur tõenäosus, vere joad.

Kõrvalekalded hingamissüsteemi funktsioonide normidest: düspnoe suur tõenäosus (III-IV st - 2%), köha.

Kõrvalekalded nahahaiguste normist: juuste väljalangemise tõenäosus (monoteraapiaga - 3%).

Kõrvalekalded luu-lihaste süsteemi funktsioonide normidest: sagedased alaseljavalu, samuti liigesed ja lihased.

Kõrvalekalded ainevahetusfunktsioonide normist: isu puudumise suur tõenäosus (III-IV st - vähem kui 1%); sageli dehüdratsioon, vere kaaliumisisalduse vähenemine.

Muud kõrvaltoimed: nõrkuse kõrge tõenäosus (III-IV klass - 9%), suurenenud väsimus (III-IV klass - 1%); sageli sekundaarsed infektsioonid, palavik, perifeerne ödeem, lokaalseid reaktsioone trabektidiini manustamise suhtes.

Vastavalt registreerimisjärgsete uuringute tulemustele oli vähe episoode ravimi sattumist kudedesse nende nekrotiseerimisega ja nende koepaikade kirurgilise eemaldamise vajadusega.

Vahetevahel oli ilming äge funktsioonihäire (sealhulgas surmajuhud) patsientide on raske kaasas kliinikus infusiooni trabektediinil.

Riskifaktorid, mis võivad kaasa aidata trabeketdiini toksiliste omaduste märkimisväärsele tõusule, on täheldatud järgmistes olukordades:

• ravimi annus ei vastanud soovitatavale;
• tõenäoline on reaktsioon CYP3A4 isoensüümi või selle inhibiitorite konkureeriva biomeeniga;
• Puudus profülaktiline ravi (deksametasoon).

Üleannustamine

Teave Yondelise annuste mõju kohta, soovitatav, nõrk. Selle peamised sümptomid on seedetrakti ja maksa toksilisus ning luuüdi supressioon.

Sest Selle ravimi spetsiifilist antidooti ei ole senini tuvastatud, soovitatava annuse ületamise korral on vajalik regulaarselt jälgida patsiendi heaolu ja vajadusel sümptomaatilist abi.

[16], [17]

Koostoimed teiste ravimitega

Ülesanne ravimitega 450 inaktiveerides tsütokroom isovormi CYP3A4 (põhiline ainevahetusprotsesse Yondelisele katalüsaator) võib aeglustada eritumist toimeainega ravimi ja suurendada selle kontsentratsioon veres. Kui samaaegne kasutamine Yondelisele aprepitandiga, flukonasool, ritonaviir, ketokonasool ja klaritromütsiini jt. Tingib vajaduse regulaarselt kontrollida toksilisust.

Farmakokineetika uuringud näitavad, et kombinatsioonravi korral deksametasooniga (vastavalt 19%) suureneb trabektüdiini kogunemine.

Ühistaotluse rifampitsiini, fenobarbitaal, preparaadid, mis sisaldavad Naistepuna, indutseerimiseks isovormi 450 CYP3A4, suurendab puhastust koefitsiendi trabektediinil.

Manustamine koos mitme ravimiresistentsusega valku, näiteks tsüklosporiiniga, mõjutab ravimi manustamist ja / või eritumist trabektidiini (seetõttu tuleb neid kombinatsioone kasutada ettevaatlikult).

 Jondelise toimeaine laboratoorsetes tingimustes ei näidanud tsütokroom P450 põhiliste isovormide suhtes aktiveerivaid ega aeglustavaid omadusi.

Uuringu kestel farmakokineetilised parameetrid plasmas lehe Dox (30 mg / m) koostoimes Yondelisele (1,1mg / m) olid samad kui nad Doksilom monoteraapiaga.

Koos fenütoiiniga manustamine ei ole näidustatud, kuna see võib põhjustada krampe.

Ühine kasutamine elusate nõrgestatud vaktsiinidega ei ole näidustatud.

Ravi ajal ei tohi te alkoholi tarbida, tk. Maksaasetus on suurenenud. 

[18], [19]

Ladustamistingimused

Hoidke vastavalt temperatuurirežiimile 2-8 ° C. Hoida lastele kättesaamatus kohas. 

Säilitusaeg

Mitte rohkem kui 3 aastat.