Zoliza

Zolinza on antineoplastiline ravim.

Näidustused Zoliza

Seda kasutatakse naha T-rakulise lümfoomiga raviks (progresseeruv või retsidiveeruv vorm). Ravi ravimiga viiakse läbi viitega paralleelsele keemiaravile.

[1], [2]

Vabastav vorm

Ravimit toodetakse kapslites, 120 tk polüetüleenpudelis. Pakendis - 1 selline pudel.

Farmakodünaamika

Vorinostat - ainet, mis inhibeerib efektiivselt histooni deatsetülaasi (nagu HDAC1, HDAC2 ja HDAC3 (I kategooria) ja HDAC6 (II kategooria)) (IC50 väärtused <86 nM). Need ensüümid katalüüsivad atsüüli elementide lõhustamist lüsiinvalgu jääkidest, mille seas on transkriptsioonifaktorid ja histoonid.

Vorinostatu kasvajavastane toime areneb, pärssides HDAC komponendi aktiivsust ja atsetüülitud valkude edasist kumulatsiooni, mille hulgas on histoonid. Meetod histooni atsetüülimise vallandab transkriptsiooni aktivatsiooni geen (siinkohal geene, mis on pärssivat toimet kasvaja), samal ajal kui nende ekspressiooni soodustab rakkude diferentseerumist, või apoptoosi ja tõkestada tuumori kasvu. Samal ajal on vajalik atsetüülitud histoonide akumuleerumine näitajad vorinostat aitab peatada rakutsüklit ning apoptoosi lisaks modifitseerida või diferentseerumist.

Aine rakukultuurides põhjustab ainet mitut tüüpi muteerunud kasvajarakkude apoptoosi. Sees ravimi neoplastiliste rakukultuuride näitas sünergiline või lisamõjusid koos teiste vähitüüpide ravile, sealhulgas kiiritusraviga seansside samuti tsütotoksiliste ravimitega, ravimid, mis aeglustavad kinaaside aktiivsust, ja indutseerijatega rakkude diferentseerumise.

In vivo näitab vorinostat närilistel suhteliselt laia vähktõppe mudelite kasvajavastast toimet. Selliste mudelite hulgas on inimese piimanäärmete ja jämesoole eesnäärme pahaloomuliste kasvajate kasvajate ksenograftid.

[3], [4], [5]

Farmakokineetika

Imemine.

Ravimi farmakokineetilisi omadusi uuriti 23 patsiendil, kellel oli levinud vähivorm, millel on refraktaarne või korduv iseloom.

Kui ühekordselt PS osakaupa 0,4 g (koos rasvhapete sööki) keskmine (± standard väärtus AUC) ravimi seerumi Cmax vastavalt 5,5 ± 1,8 pmol / h ja 1,2 ± 0,62 pmol , ja selle Tmax tase jõuab 4-ni (2-10 tunni jooksul).

In ühekordseks kasutamiseks doosid 0,4g paastumise mediaan AUC ja Cmax jõuab 4,2 ± 1,9 mmol / h ja 1,2 ± 0,35 pmol ja keskmine Tmax 1,5 (vahemikus 0, 5-10) tundi.

See viib järeldusele, et narkootikumide kasutamine koos rasvast toidukorda suurendab 33% kestuse selle imendumist ning väikest langust selle kiiruse (kiirus Tmax registreeriti 2,5 tundi hiljem) võrreldes lehe Zolinzy tühja kõhuga. Kliiniliste uuringute käigus võeti vorinostatu toiduga inimestel, kellel oli naha T-raku tüüpi lümfoom.

Korduvkasutusega vastuvõttev ravimit sees (osa 0,4 g) koos einega saamise keskmisest tasakaalulisest parameetrid AUC ja Cmax mis saavutas vastavalt 6,0 ± 2,0 pmol / h ja 1,2 ± 0,53 pmol, ja lisaks sellele keskmine Tmax tase, mis on võrdne neljandaga (vahemikus 0,5-14 tundi).

Jaotusprotsessid.

Plasma indeksite spekteris 0,5-50 ug / ml sünteesitakse ligikaudu 71% ainest vereplasma valkudega. Vorinostat tungib suurel kiirusel platsenta (küülikutel rottidel - päevaste annuste kasutamisel võrdub vastavalt 15 ja 150 mg / kg). Sellisel juhul saavutatakse transplatsentaarne tasakaalu saavutamine ligikaudu pool tundi pärast sisseviimist.

Vahetusprotsessid.

Metabolismide teisendamise ravimite peamised viisid - glükuroniseerimise protsessid, samuti hüdrolüüs, mille puhul toimub täiendav β-oksüdatsioon. Inimese vere seerumil mõõdeti kahe laguprodukti parameetreid: o-glükuroniid-vorinostaat koos 4-analano-4-okso-betaanhappega. Mõlemal elemendil ei ole ravimite aktiivsust.

Võrreldes element vorinostatin, tasakaalu kokkupuudet 2 ravimi metabolismi toodete omast kõrgem vorinostat vastavalt 4 (O-glucuronide vorinostat) ja 13 (4-aniliin-4-oksobutaanhappe) korda.

Inimese maksa mikrosoomidega läbi viidud in vitro katsed näitavad, et ravim on halvasti biotransformeeritud P450 (CYP) hemoproteiini süsteemi ensüümide toimel.

Eritumine.

Vorinosaati metaboliseerub peamiselt metabolismi käigus ja ainult vähem kui 1% annusest eritub muutumatuna koos uriiniga. See võimaldab meil kindlaks teha, et eritumine neerude kaudu ei oma olulist rolli ravimite eritumisprotsessis organismist.

Tasakaalulised väärtused on uriinis terapeutiliselt mitteaktiivsete produkti 2 ravimi metabolismi - proglyukuronid vorinostat (16 ± 5,8% partii) ja 4-aniliin-4-oksobutaanhappe (36 ± 8,6% portsjonid). Aktiivkomponendi ja selle 2 lagunevate toodete eritumine keskmiselt 52 ± 13,3% Zolinz'i annusest.

Ravimi ja O-glükuroniidi metaboliidi aktiivse elemendi poolväärtusaeg on umbes 2 tundi ja 4-analano-4-okso-betaanhappe poolestusaeg on ligikaudu 11 tundi.

[6]

Annustamine ja manustamine

Ravimit tarvitatakse suu kaudu koos toiduga. Soovitatav manustamissuuruseks on 0,4 g (vastab 4 kapslile), päevas 1-kordne manustamine. Vajadusel võib annust vähendada 3 kapslini (0,3 g ainet), mis võtab päevas ka 1 päev. Annustamisskeemi saab lühendada viie järjestikuse päeva jooksul nädalas.

Ravi viiakse läbi kuni hetkeni, kui kõik patoloogia progresseerumise sümptomid kaovad täielikult või tekivad toksilisuse nähud.

[8]

Kasutamine Zoliza raseduse ajal

Zolinzi kasutamise ajal raseduse ajal ei tehtud piisavaid ja nõuetekohaselt kontrollitud katseid. Reproduktiivse vanuse naistel soovitatakse loobuda ravi planeerimise perioodist. Kui te peate ravimite võtmise ajal raseduse ajal või juhul, kui see toimub ravi ajal, peab patsiendil olema teada, et ravi võib potentsiaalselt kahjustada looteid.

Puuduvad tõendid selle kohta, kas ravim on võimeline rinnapiima üle kandma. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja on lapsele tõsiste kõrvaltoimete oht, soovitatakse ravi ajal rinnaga toita.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• tugev tundlikkus ravimi mis tahes elemendi suhtes;
• maksa tööl esinev häire, millel on raske väljendusvorm.

[7]

Kõrvalmõjud Zoliza

Ühekordne 0,4 g aine kasutamine päevas toob kaasa selliste kõrvaltoimete ilmnemise:

• seedetrakti häired: iiveldus, kõhukinnisus, kehakaalu langus, kõhulahtisus, isutus, oksendamine ja anoreksia;
• üldised ilmingud: külmavärinad ja nõrkuse tunne;
• hematopoeetilise aktiivsuse häired: aneemia või trombotsütopeenia;
• maitsetundlikkuse: suu limaskesta kuiv või düsgeusia.

Lisaks ülalkirjeldatud häiretele ilmnevad sageli ka negatiivsed märgid (pärast 0,4 g ravimi ühekordset manustamist päevas):

• epidermise katkestamine: alopeetsia areng;
• luu- ja lihaskonna häired: lihasspasmid;
• laboratoorsed andmed: kreatiniini vererõhu tõus.

Inimestel, kes võtsid ravimit teistes osades, oli negatiivsete sümptomite profiil üldiselt sarnane:

• nakkuslikud või invasiivsed märgid: aeg-ajalt tekkis streptokokkide päritolu bakteremia;
• Toitumis- ja ainevahetusprotsesside häired: sageli märgatav dehüdratsioon;
• veresoonte süsteemi düsfunktsioon: mõnikord madal vererõhk või sügavate veenide tromboos;
• hingamisteede probleemid: sageli emboolia kopsuarterites;
• tunnused, mis mõjutavad seedetrakti tööd: mõnikord esines verejooks seedetraktis;
• maksa ja sapiteede häirete häired: mõnikord esines maksa piirkonnas isheemia;
• rahvusassamblee tööga seotud probleemid: mõnikord tekkis minestamine või isheemiline ajurabandus;
• süsteemsed ilmingud: mõnikord esinesid rinnakul valusad tunded või temperatuuri tõus ja teadmata põhjusel suri.

Üleannustamine

Zolinzoy mürgistuse ravi kohta puuduvad täpsed andmed.

Kliiniliste katsete ajal testiti päevaseid annuseid: 0,6 g (üks kord päevas), 0,8 g (2 korda päevas 0,4 g) ja 0,9 g (3 korda päevas 0,3 g). Neljas inimesel, kes kasutasid soovitatavat (kuid mitte kõige kõrgemat) annust, ei täheldatud negatiivseid reaktsioone.

Ravimite terapeutiline toime võib areneda isegi pärast ravimi elemendi enam vereseerumis tuvastamist. Puuduvad andmed aine eritumise kohta dialüüsil.

Üleannustamise pead hoidke tavalisi toetavaid meetmeid: ravimi kasutamine katkestada seedetraktist imendumata ja järgige töö tähtsaid elundeid ja süsteeme ning määrata (kui vajalik) tugimenetlused.

[9], [10]

Koostoimed teiste ravimitega

Kumariini derivaadid koos antikoagulantidega.

Antikoagulantide kumariini vormis kombineerimine raviga suurendab PTV väärtusi ja suurendab INR-i taset. Kui Zolinzi ja kumariini derivaatide samaaegsel kasutamisel on vaja ravi, on kogu raviperioodi jooksul vaja regulaarselt jälgida MNO ja PTV indekseid.

Teised ravimid, mis aeglustavad histoon-deatsetülaasi aktiivsust.

Ravim on keelatud kombineerida sama toimega ainetega (näiteks valproehappega), kuna see võib tugevdada selle ravimi kategooriale iseloomulikke negatiivseid sümptomeid.

Zolinaasi ja valproehappe kombineeritud kasutamine põhjustas trombotsütopeeniaga patsientide ilmnemise (4. Aste), samuti aneemia ja verejooks seedetraktis.

Ülejäänud ravimid.

Vorinostat pärsib mikrosomaalsetel isosüümidega lähemal hemovalgu süsteemi CYP, mis on kaasatud teiste ravimite metabolismi, ainult siis, kui kasutatakse kõrgemaid kontsentratsioone (IC50 tasemel> 75-mol). Uuringu kestel geeniekspressiooni inimhepatotsüüte tuvastati potentsiaali pärssimisaktiivsuse vorinostat isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4, kuid väärtused ≥10-viie mikromooli - üle terapeutiliselt väärtuslik.

Seetõttu ei ole kliinilises praktikas oodata ravimite mõju teiste ravimite farmakokineetilistele omadustele. Kuna isoensüümide süsteemi osalejate CYP metaboolse transformatsioone ei hemovalgu PS ei eeldata ja arengu koosmõju teiste ravimitega kombineeritud vastuvõtu Zolinzy ainetega pidurdamiseks või indutseerivate süsteemi hemovalgu ensüüme CYP.

Kuid tuleb arvestada sellega, et vastavaid kliinilisi katseid teiste ravimite ja vorinostaadi koostoimete uuringuga ei tehtud.

[11], [12]

Ladustamistingimused

Zolensit tuleks hoida kohtades, kus väikelapsed suletakse. Temperatuuri väärtused ei ületa 30 ° C.

[13]

Säilitusaeg

Zolinzat võib kasutada 24-kuulise ravimirühma vabastamise ajaks.

[14]

Laste taotlus

Puuduvad andmed ravimi võimaliku efektiivsuse ja ohutuse kohta lastel, mistõttu seda ei kasutata pediaatrilises uuringus.

[15], [16]

Analoogid

Ravimi analoog on ravim Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]