Skisofreenia ravi

Neuroleptikumid on skisofreenia ravi põhiklass. Need on jagatud kahte põhikategooriasse: tüüpilised neuroleptikumid ja atüüpilised antipsühhootikumid. Alljärgnevalt kirjeldatakse kõigi nende ravimikategooriate farmakoloogilisi omadusi, sealhulgas kõrvaltoimeid.

Skisofreenia ravi tüüpiliste neuroleptikumidega

Skisofreenia ravi algas 1952. Aastal kloorpromasiini antipsühhootiliste omaduste avastamisega (Delay ja Deniker, 1952). Pärast seda, kui kloorpromasiini efektiivsus on tõestatud mitmekeskuselises, topeltpimedas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus, hakkasid skisofreenia raviks hakata ilmnema uued ravimid. Need tüüpilised (traditsioonilised) neuroleptikumid on seotud viide rühmaga.

On järgmised tüüpilised neuroleptikumid:

• Phenotiasiinid
• Alifaatne (näiteks kloorpromasiin)
• Piperasiin (näiteks leverfenasiin, trifluoroatsetiin, flufenasiin)
• Piperidinoon (nt tioridasiin)
• Bugropenonid (näiteks haloperidool)
• Tioksanteenid (näiteks tiotikseen)
• Dibenzoksasepiinid (nt loksapiin)
• Dihüdroindoloonid (näiteks, molindoon)

Toimemehhanism

Psühhoosivastast mõju neuroleptikumid kõik peale klosapiin, tihedalt seotud nende võimet blokeerida dopamiini D2-retseptoreid. Dopamiin D2-retseptori lokaliseeritud basaalganglionidesse on mammilaarkehas ja frontaalkoores, kus nad juhtiv roll regulatsioonis infovoogu vahel ajukoorde ja talamuse. Seega võivad tüüpilised neuroleptikumid aidata selle süsteemi homeostaasi taastada. Oletatakse, et rakutasandil, tüüpiline antipsühhootikumide blokeerivad depolariseerimisefekt nigrostriataalsete (A9 raku grupis) mesolimbililses (A10 raku grupis) dopamiinergiliste neuronite. Aga ravitoime ilmneb enne blokaadi depolarisatsiooni juhtub, sest see näitab, et füsioloogiline mõju võib takistada tolerantsuse antipsühhootikumide suhtes. Võime dofaminomimeticheskih vahenditega, näiteks amfetamiini, metüülfenidaat, L-DOPA, indutseerida paranoidne psühhoos, mis on sarnane skisofreenia sümptomeid, on täiendav argument eeldusel, et võtmerolli dopamiinergilise süsteemi toimemehhanism antipsühhootilised ravimid. Kuid kuna puudub seos dopamiini metabolismi ja vastuseks antipsühhootilised ravimid, samuti vastupidavust paljudel patsientidel tüüpilistele neuroleptikumidele, võib järeldada, et dopamiinergilise aktiivsuse - ainult üks teguritest patogeneesis osalevate skisofreenia.

Tüüpiline neuroleptikumid mõningal määral ja mõju teistele retseptoritele: serotoniini (5-NT1S ja 5-HT2A), muskariini, alfa-ja beeta-adrenoretseptorite suhtes ja dopamiini D1-, D3- ja D4-retseptorite suhtes. Klosapiin ja uue põlvkonna antipsühhootikumide on suur afiinsus mõnele nende retseptorite kui dopamiini D2-retseptorite suhtes.

Tüüpiliste neuroleptikumide kõrvaltoimed

Tüüpilised antipsühhootikumid põhjustavad palju kõrvaltoimeid. Kasutades suure potentsiaaliga neuroleptikumid nagu flufenasiinhüdrokloriid ja haloperidool, tõenäolisem üksikjuhul ekstrapüramidaalnähtude häired, samas madala potentsiaaliga neuroleptikumid, nagu kloorpromasiin ja tioridasiin, sageli põhjustada uimasust ja ortostaatiline hüpotensioon.

Iga ravimi kõrvaltoimete spekter sõltub selle farmakoloogilise toime omadustest. Niisiis, neuroleptikumid tugeva antikolinergiline toime suurema tõenäosusega põhjustada rikkumise majutust, kõhukinnisus, suukuivus, uriinipeetus. Sedatsioon rohkem omapärane ettevalmistusi väljendatakse antihistaminiini efekt ja ortostaatiline hüpotensioon - blokeerivate ravimite alfa1- adrenotseptoreid. Histamiini ja alfa-1-adrenergiliste retseptorite blokeerimisega seotud kõrvaltoimete puhul tekib tavaliselt tolerantsus. Blokaadi neuroleptikumide poolt kolinergilistel noradrenergilise ja dopamiinergiliste levik võib põhjustada mitmeid häired genitaalide piirkond, sealhulgas amenorröa või düsmenorröa, Anorgasmia, halvenenud määrimiseks, galaktorröale, turse ja hellus rinna-, vähendatud kangust. Kõrvaltoimeid suguelundite piirkonnas peamiselt seletada holino- adrenoblokaatorraviga omadused ja need preparaadid, samuti suurenenud prolaktiini sekretsiooni tõttu blokaadi dopamiini retseptoreid.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on seotud tüüpiliste neuroleptikumide mõjuga motoorsetele funktsioonidele. Need on kõige sagedasem põhjus ravimi võtmisest keeldumiseks. Kolm peamist kõrvalmõju, mis on seotud mõjuga motoorsele sfäärile, on varajased ekstrapüramidaalsed häired, tardiivne düskineesia ja pahaloomuline neuroleptikum sündroom.

Olulised kõrvaltoimed

Kesknärvisüsteem

• Termoregulatsiooni rikkumine
• Ekstrapüramidaalsed häired
• Pahaloomuline neuroleptikum sündroom
• Unisus
• Epileptilised krambid

Kardiovaskulaarsüsteem

• EKG muutused
• Ortostaatiline hüpotensioon
• Tahhükardia
• "Pirouette" tahhükardia

Nahk

• Allergilised reaktsioonid
• Suurenenud naha valgustundlikkus

Sisemise sekretsiooni näärmed

• Amenorröa
• Galakorröa
• Seksuaalne düsfunktsioon
• Kaalutõus

Seedetrakt

• Kolestaatiline ikterus
• Kõhukinnisus

Vere süsteem

• Agranulotsütoos
• Leukopeenia

Silmad

• Majutuskoha rikkumine
• Pigmenteerunud retiniit

Kuseteede süsteem

• Uriini säilitamine

Varajased ekstrapüramidaalsed sündroomid

Varasemad ekstrapüramidaalsed sündroomid hõlmavad parkinsonismi, düstooniat ja akatiisiat. Seostuvad parkinsonismi sümptomid (masklik näo, akineesia, rahutu värisemine, jäikus), usutakse, et dosaatori D2-retseptorite blokeerimine basaalganglionides. Need sümptomid esinevad kohe pärast neuroleptikumi võtmise algust ja korrektsiooni puudumisel võib püsida pikka aega. Need on olulised, et eristada skisofreenia väliseid sarnaseid negatiivseid sümptomeid, nagu emotsionaalne võõrandumine, dull mõju ja apaatia. Korrigeerimiseks Parkinsoni sümptomeid ette antikolinergilised (nt benzotropin või trihexyphenidyl), annust vähendada neuroleptikumi või asendada see uue põlvkonna ravimit.

Äge düstooniline reaktsioon ilmneb tavaliselt näo, kaela või pagasiruumi lihaste, näiteks põselihase, oklusiigse kriisi või opisthotooni järskude kontraktsioonide kaudu. Nagu parkinsonism, tekib äge düstooniline reaktsioon esmakordselt ravi jooksul. Tavaliselt on see hästi ravitav difenüülhüdramiini või bensotropiini intramuskulaarse süstimisega. Hiline düstoonia hõlmab tavaliselt kaela lihaseid ja erinevalt ägeda düstoonia reaktsioonist on antikoliinergiliste vahendite abil vähem ravitav.

Akatiisiat iseloomustab sisemine ärevus ja vajadus liikuda (näiteks edasi-tagasi liikuda) ja see ilmneb tavaliselt ka ravi alguses. Kuigi akatiisia võib areneda koos teiste ekstrapüramidaalsete häiretega, ilmneb see sageli isoleeritult. Patsientidel on raske akatüsia taluda ning see võib olla agressiivse käitumise või suitsiidikatsetuste põhjustajaks.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Hilinenud düskineesia

Hiline düskineesia (PD) avaldab tahtmatuid liikumisi, mis võivad hõlmata mis tahes lihasrühma, kuid enamasti keele ja suu lihaseid. Esimesed 8 aastat ravi neuroleptilise PD-ga ilmneb ligikaudu 3-5% patsientidest. On kindlaks tehtud, et vähemalt 20-25% -l noorematel ja keskmise vanusega patsientidel, keda ravitakse tüüpiliste neuroleptikumidega, tekivad PD-i vähemalt pehmed ilmingud, ja eakatel on nende levimus veelgi suurem. Hiline düskineesia on tavaliselt tüüpiliste neuroleptikumide pikaajalise kasutamise komplikatsioon ning ravimi kestus on selle arengu peamine riskitegur. Siiski on kirjeldatud juhtumeid, kus PD esinemissagedus on tekkinud patsientidel, keda ei ole skisofreenia raviks. PD areneb sageli eakatel naistel ja afektiivsete häiretega patsientidel. On soovitatav, et PD-d põhjustab dünaamiliste retseptorite arvu tõus striatumis, kuigi selle patogeneesi võib kaasata ka GABA-ergiline ja teised neurotransmitteri süsteemid. Väljendusastme PD on muutuv, kuid enamikul juhtudel on see lihtne. Rasketel juhtudel on PD võimeline patsiendi välja lülitama ja on sageli pöördumatu.

Kuigi PD-i ravimiseks on välja pakutud mitmeid meetodeid ja meetodeid, puudub PD üldiselt efektiivne teraapia. E-vitamiini soovitatakse selles seisundis mõõdukalt mõjutada. PD-ga kõige tõhusam meede on neuroleptilise annuse vähenemine, kuid see ei ole alati võimalik. Seetõttu võib mõõdukas või raske PD olla näidustus klozapiini või mõne teise atüüpilise antipsühhootikumi kasutamisele üleminekuks.

Pahaloomuline neuroleptikum sündroom

Pahaloomuline neuroleptikumide sündroom (KNS) on haruldane neuroleptilise raviga eluohtlik komplikatsioon. See väljendub lihaste jäikus, hüpertermia, vegetatiivsed häired, vaimse seisundi muutused. ZNS-ga tuvastatakse seerumis leukotsütoos ja kreatiinfosfokinaasi (CKF) aktiivsuse suurenemine. See seisund võib põhjustada rabdomüolüüsi ja ägedat neerupuudulikkust. NSA-d puudutavad riskifaktorid on infektsioonid, dehüdratsioon, füüsiline ammendumine, laps või eakamad, neuroleptilise annuse kiire muutus. ZNSi sagedus on 0,5-1,0%.

Selle sündroomi patogenees ei ole selge, kuid on välja pakutud, et see areneb dopamiini retseptorite liigse blokeerimise ja dopamiinergilise süsteemi aktiivsuse vähenemise tõttu. ZNS peaks eristuma insuldi, palavikulaarse katatoonia ja pahaloomulise hüpertermiaga.

Pahaloomuline neuroleptikum sündroom on ägeda häire, mis nõuab kiiret hospitaliseerimist ja infusioonravi. Kõik patsiendile määratud antipsühhootilised ravimid tuleks tühistada. Mõnel juhul on dopamiini retseptori agonistid (nt bromokriptiin), amantadiin või lihasrelaksandid (nt dantroloon) positiivse toimega, kuid nende efektiivsust pole süstemaatiliselt uuritud. NSA-de ravimisel on kõige olulisemad piisav hüdratsioon ja sümptomaatiline ravi. Pärast episoodi lahutamist ei tohiks NSA-d jätkata neuroleptikumide võtmist vähemalt kahe nädala jooksul. Tulevikus on võimalik välja kirjutada madala potentsiaaliga neuroleptilise või uue põlvkonna ravim, mis võib põhjustada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. Uute ravimite annust tuleb järk-järgult suurendada, jälgides regulaarselt elutähtsate funktsioonide seisundit, leukotsüütide taset ja CK-d veres.

Tüüpiliste antipsühhootikumide toksilisus

Tüüpilised neuroleptikumid põhjustavad suhteliselt harva surmavaid tüsistusi. Uimastite üleannustamise ilmingud sõltuvad peamiselt nende anti-adrenergilisest ja antikolinergilisest toimest. Kuna neuroleptikumitel on tugev antiemeetiline toime, on ravimi eemaldamiseks organismist soovitav pesta maost, mitte etikettide määramist. Arteriaalne hüpotensioon on reeglina alfa1-adrenergiliste retseptorite blokaadi tagajärg, seda tuleb korrigeerida dopamiini ja norepinefriini manustamisega. Kui südame löögisagedus on häiritud, on näidatud lidokaiini eesmärk. Pikaajalise toimega antipsühhootikumide üleannustamine nõuab kardiomonitoorimist mitu päeva.

Skisofreenia ravi koos klosapiiniga

Klosapiin - dibensodiasepiin, esimene sünteesitud 1959. Aastal. Euroopas asuvas ravimiturul ilmnes see 60. Aastatel ja peaaegu kohe tunnistati kui tüüpilised antipsühhootikumid tõhusamad. Kuid 1975. Aastal suri Soomes kaheksa patsienti klosapiinist põhjustatud agranulotsütoosi põhjustatud nakkushaiguste tõttu.

Selle tulemusena oli klosapiini kasutamine piiratud ja seda määrati ainult üksikutele patsientidele, kellel olid teised ravimid ebaefektiivsed. Eduka kasutamise klosapiin selles patsientide vallandab US mitmekeskuseline uurimus, mille eesmärgiks oli valesti et näha, kas klosapiin ole tegelikult efektiivsem kui tüüpilised antipsühhootikumid patsientidel resistentne ravile. Saanud positiivseid tulemusi 1990. Aastal, klosapiin oli lubatud FDA (komitee Kontroll Food and Drug Administration) kasutamiseks USA Ravimit lubatud kasutada positiivseid sümptomeid vastupanu tüüpiline neuroleptikumide või nende talumatus. Klosapiin on ainus ravim, mille eelis võrreldes skisofreeniaga resistentsete tüüpiliste antipsühhootikumidega on kindel. Lisaks hõlbustab vaenulikkuse ja agressiivsusega, tardiivdüskineesia, samuti vähendab enesetapu.

Kloasapiini toimemehhanism

Kloasapiin moduleerib mitmete neurotransmitterite aktiivsust. See on nii D1- kui ka D2-dopamiini retseptorite antagonist. Kuid vastupidiselt tüüpilistele neuroleptikumid, klosapiin on kõrgeim afiinsus EM-retseptorite ja selle afiinsus D1-retseptor on kõrgem kui D2-retseptorite suhtes. Lisaks klosapiin - tugevatoimelised blokeerija Serotoniiniretseptorite selle afiinsus 5-HT2A on kõrgem kui mistahes liiki dopamiini retseptoreid. Klosapiin blokeerib ka serotoniini 5-NT2Sa, 5-NT6- ja 5-HT7 retseptorite alfa 1 ja alfa-2-adrenoretseptorite, kolinoretseptoritega (mõlemad nikotiinhappe ja muskariini) ja histamiini (H1) retseptorite suhtes.

Tüüpiliste neuroleptikumide puhul eristub klosapiin mitmeid teisi omadusi. Katseloomadel, klosapiin ei põhjusta katalepiat ei blokeeri põhjustatud apomorfiini või amfetamiini stereotüüpide ei suurenda prolaktiini taset seerumis ja tundlikkust dopamiini retseptoreid. Lisaks klosapiin blokeerib ainult A10-dopamiini neuronite depolipiseerimise, mis on kooskõlas c-fos valgu ekspressiooni kloasapiinist indutseeritud võimenduse hindamisel saadud andmetega. Klosapiin võimendab ekspressiooni c-fos (uus raku aktivatsiooni marker) tuumas accumben, ventraalne juttkehas, anterior cingulate ja prefrontaalses aladel mediaalse ajukoores. Erinevalt klosapiini toimest aktiveerib haloperidool rühma A9 kuuluvate dopamiinergiliste neuronite poolt indutseeritud c-fos ekspressiooni, näiteks dorsaalses kõhupiirkonnas. Kuid siiani on ebaselge, mida täpselt on klosapiini farmakoloogilised omadused põhjustatud sellisest kõrgest psühhoosivastast toimet.

Klosapiini kõrvaltoimed

Vaatamata selle suurele efektiivsusele võib klosapiini piiratud viisil kasutada mõningate kõrvaltoimete ohu tõttu, kuigi see ravim on paljudes aspektides ohutum kui teised antipsühhootikumid. Võrreldes tüüpiliste neuroleptikumidega põhjustab kloasapiin väga harva esialgset või hilist ekstrapüramidaalset tüsistust. Kui kasutatakse klosapiini, esineb harva parkinsonismi või akatiisiat ning ägeda düstoonia reaktsiooni juhtumeid ei kirjeldata üldse. Lisaks sellele on soovitatav, et klosapiin ei põhjusta tardiivset düskineesia; Kuigi on kirjeldatud mitmeid sarnaseid juhtumeid, on nende seostumine klosapiiniga ebaselge. Peale selle täheldati suhet ravimi laialdase jaotumise ja tardiivse düskineesia esinemissageduse vähenemise vahel. Samuti selgus, et klosapiini saab kasutada hilises düstoonias ja raske akatiisia raviks. Pikaajalise neuroleptilise sündroomi vähese riski tõttu peaks kloasapiini kaaluma selektiivse ravimina patsientidel, kellel on see tüsistus enne.

Samas, kui kasutades klosapiin võimalikult palju tõsiseid kõrvaltoimeid, kõige ohtlikum neist - agranulotsütoos toimuvad 0,25- 1,0% patsientidest. Esinemissagedus areneb kõige sagedamini esimese 4 ... 18 ravinädala jooksul, ehkki selle esinemist on kirjeldatud rohkem kui aasta pärast ravi alustamist. Agranulotsütoos võib areneda kiiresti või järk-järgult. See tüsistus on sagedasem eakatel naistel ja inimestel, kes võtavad muid ravimeid, mis võivad hemopoeesi pärssida. Mehhanism arengut agranulotsütoos teadmata, kuid näitavad, et see areneb tänu otsest toksilist mõju, immuunreaktsioon või kombineeritud mürgine-immuunmehhanismi. Haplotüübi HLA võimaliku seostamise ja agranulotsütoosi suurenenud riski kohta on kinnitamata andmed. Lisaks sellele on soovitav, et metaboliidi suktselliin, nortslosapiin, mõjutaks luuüdi rakke. Vastavalt FDA suunised arenes doseerimist vaja nädalas test vere leukotsüüdid. Esimesel 6 ravikuul on suurim agranulotsütoosi oht, mistõttu pikemat ravi võib neid soovitusi läbi vaadata. Patsiendid ei tohi samaaegselt välja kirjutada ravimeid, mis pärsivad luuüdi funktsiooni, näiteks karbamasepiini. Sügisel vere leukotsüütide alla 2000 / mm ³ (granulotsüütide ja alla 1000 / mm ³ ), klosapiin tuleb katkestada kohe ning patsient peab olema laskmiseks isolaatori (nakkuse vältimiseks). Haiglaravi ajal tuleb leukotsüütide valemit uurida vähemalt iga teine päev. Selleks et suurendada taastamine granulotsüütide saab kasutada filgastrim - koloniostimuliruyuschy faktori granulotsüütide. Agranulotsütoosi tekkinud patsiente ei tohi hiljem määrata kloasapiiniga. Puuduvad andmed, mis näitavad suurenenud risk agranulotsütoos mõjul teiste ravimitega patsientidel seda tüsistus klosapiin.

Teised olulised kõrvaltoimed, mis võivad tekkida, kui võttes klosapiin tuleb märkida unisus, suurenenud süljeeritus ja kaalutõus, mis on tavaliselt juba tõstatatud ajal nimetamise klosapiin mõjul eelmise antipsühhootilise ravi. Samuti tuleb mainida kõrvaltoimeid, nagu tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon ja epilepsiahoog. Klosapiiniga seonduvate generaliseerunud krambivastaste krambihoogude risk on suhteliselt kõrge (kuni 10%); lisaks võib see esile kutsuda müokloonilisi ja atoonilisi paroksüseeme. Müoklooniline tõmblused eelistavad sageli üldise krampe. Elektrogeograafia (EEG) ja krampide esinemise tõenäosus sõltub annusest. Nende risk suureneb märkimisväärselt, kui klosapiini annus ületab 600 mg päevas. Krambihoogude areng ei ole vastunäidustuseks klosapiini edasisele kasutamisele, kuid see nõuab ravimi annuse vähendamist poolele viimastest annustest, mis ei põhjustanud krampe. Lisaks tuleks kaaluda epilepsiavastaste ravimite, näiteks valproehappe kasutamist. Karbamasepiini ei tohi välja kirjutada agranulotsütoosi ohu tõttu.

Kloasapiini toksilisus

Üledooside klosapiin võimalikult depressiooni teadvuse kuni arengut koomat ja kaasnevate sümptomite antikolinergiline toime (tahhükardia, deliirium), krambid, hingamise pärssimine, ekstrapüramidaalnähtude häired. Kui annus ületab 2500 mg, võib lõppeda surmaga.

Kloasapiini kõrge efektiivsus vähese ekstrapüramidaalsete häirete riskiga oli tõuge antipsühhootikumide uue põlvkonna väljaarendamiseks. Need ravimid õnnistatud ühe või mitme farmakoloogilised omadused - omadused klosapiin saamiseks võrdselt tõhusa tähendab mille kohaldamine riski agranulotsütoos ja ekstrapüramidaalnähtude häired oleks minimiseeritud. Kuigi uus antipsühhootikumide klosapiin ületas turvalisuse, seni pole õnnestunud luua ravim, mis ei annaks tõhususe kohta klosapiin (Conley, 1997). Klosapiini ja uue põlvkonna ravimid nimetatakse atüüpilisteks, võttes arvesse nende farmakoloogilise toime eripära ja ekstrapüramidaalsete komplikatsioonide haruldust.

Klosapiini üleannustamise ilmingud

• Rasked ekstrapüramidaalsed häired (sealhulgas distonnia ja tugev lihaste jäikus), unisus
• Müdriaas, sügavate kõõluste reflekside depressioon
• Tahhükardia (madala potentsiaaliga neuroleptikumid); arteriaalne hüpotensioon (beeta-adrenergiliste retseptorite toimemehhanismi puudumisel alfa-adrenergiliste retseptorite blokeerimine)
• EEP hajus aeglane madala amplituudi laine; epilepsiahoog (väikese potentsiaaliga neuroleptikumid)
• Intervalli QT pikenemine; atüüpiline ventrikulaarne ("pirouette") tahhükardia sekundaarse juhtiva blokaadi või ventrikulaarse fibrillatsiooniga

Skisofreenia ravi risperidopumiga

Risperidooni kasutatakse koos 1994 g. Risperidoon - bensisoksasoolderivaadiga millel on kõrge afiinsus 5-HT2A ja D2-dopamiini retseptoreid ning see on rohkem plokid serotoniini kui dopamiini retseptoreid. Lisaks risperidoon blokeerib efektiivselt alfa1- adrenergiliste retseptorite ja histamiini H1-retseptorite kuid ei ole nii aktiivsed alpha2 adrenotseptoreid. Ravim ei mõjuta märkimisväärselt dopamiini D1 retseptoreid ja kolinergilisi retseptoreid. Nagu tüüpilised antipsühhootikumid risperidoon blokeerib depolarisatsioon dopamiini neuronite seotud nii A9 ja A10 rühmi, ning suuri põhjustav annus katalepiat katseloomadel ja lihaste düstoonia.

Risperidooni farmakoloogilised omadused kajastuvad kõrvaltoimete spektris. Parkinsonismi tekkimise oht sõltub annusest - tavaliselt esineb parkinsonismi sümptomeid annusega vähemalt 10 mg päevas. Risperidooniga ravimisel tekkinud PD ja ZNS-i juhud on teatatud, kuid selle ravimi kasutamisel (võrreldes tüüpiliste neuroleptikumidega) PD-i suhteline risk ei ole selge. Muud kõrvaltoimed on iiveldus, oksendamine, agitatsioon, ärevus, unetus, unisus, prolaktiinisisalduse tõus seerumis, kehakaalu tõus. Üldiselt on risperidoon suhteliselt hästi talutav.

Üledoos, unisus, epilepsiahoog, QT intervalli pikenemine ja QRS kompleksi laienemine, arteriaalne hüpotensioon, ekstrapüramidaalsed häired on võimalikud. Kirjeldatud on risperidooni üleannustamise põhjustatud surmajuhtumeid.

Ravi olansapiiniga

Olansapiini on kasutatud skisofreenia raviks alates 1996. Aastast. By farmakoloogilise toimespektriga see on väga lähedane klosapiin - olansapiini efektiivne blokeerides dopamiini (nagu D1 ja D2), ja serotoniini (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) retseptorid, alfa 1-adrenergiliste retseptorite histamiini (H1) ja muskariini (M1) retseptorid. Kuid erinevalt klosapiin, see on suhteliselt nõrk mõju serotoniini retseptoreid, samuti alfa-2-adrenoretseptorite ja ülejäänud kolinoretseptoritega. Klosapiin, risperidoon ja muud leptikumidena olansapiin on suurem afiinsus 5-HT2A kui dopamiini D2-retseptoreid. Nagu klosapiin, see blokeerib depolarisatsiooni dopamiinergiliste neuronite A10 rühm, kuid mitte A9 rühma. Katalepsia ja düstoonia katseloomadel põhjustavad ravimi ainult suuri annuseid.

Oma farmakoloogiliste omaduste tõttu võib olansapiin, isegi suured annuste kasutamisel, põhjustada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid palju vähem kui tüüpilised neuroleptikumid. Peale selle ei oma olansapiin praktiliselt mingit toimet vere prolaktiini tasemele ja ei põhjusta ilmselt kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimeid, sealhulgas tahhükardiat. Olansapiin võib siiski põhjustada unisust, pearinglust, suukuivust, kõhukinnisust, mõõdukat kehakaalu tõusu.

Võimaluse üledoosi rahustid holinoliticheskoe toksilist toimet (sh tahhükardiat ja deliirium), krambid, hüpotensioon, ekstrapüramidaalnähtude häired. Praeguseks ei ole üleannustamisel surmaohu hindamiseks piisavalt andmeid.

Ravi tsunapiiniga 

Kvetiapiin nõrgalt plokid dopamiini D1 ja D2-retseptorite suhtes, samuti serotoniini 5-HT2A ja 5-NT1s retseptorid, kuid selle afiinsus 5-HT2A kõrgem kui dopamiini D2-retseptorite suhtes. Lisaks sellele on võimeline blokeerima alfa 1 adrenergiliste retseptorite ja alfa2-, kuid ei näita antikolinergilised omadused. Kvetiapiin ei põhjusta aktiveerimist c-fos dorsaalses juttkehas ja terapeutilistes annustes ei põhjusta katalepiat ja düstoonia katseloomadega. Kvetiapiini võtmise taustal puuduvad olulised ekstrapüramidaalsed häired, sealhulgas akatiisia. Siiski võib see põhjustada unisust, peavalu, maksa transaminaaside taseme mööduvat suurenemist, kehakaalu suurenemist. Quetiapiin ei põhjusta prolaktiini taseme tõusu plasmas.

Ravi ziprasidooniga

Ziprasidoonil on farmakoloogilise toime ainulaadne profiil. Ziprasidoon on tugev 5-HT2a ja dopamiini D2 retseptorite antagonist ning see on aktiivne serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitor. Ehkki ziprasidoon blokeerib mitte ainult A9-, vaid A10-dopaminergiliste neuronite depolariseerumist, võib see katsealustel loomadel suurtes annustes tekitada ainult katalepsiat. Ziprasidooni taustal ei olnud ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid.

Praegu on arengu varases staadiumis endiselt mitmeid uusi antipsühhootikume. Järgmise põlvkonna ravimid on ilmselt erinev toimemehhanism (nt on osalised agonistid glütsiinsaidi NMDA-retseptori kompleksi) ja oleks võimeline mõjutama erinevates vormides skisofreenia, sealhulgas negatiivsete sümptomite.

Esimese psühhootilise episoodi ravi

Esimesel psühhootilisel episoodil ja ka juhul, kui ravi ei olnud kasutatud rohkem kui ühe aasta jooksul, on otstarbekas alustada uue põlvkonna neuroleptikumiga. Praeguseks on valitud ravimite hulka risperidoon, olansapiin, kvetiapiin ja sertindool. Risperidooni on soovitatav määrata annus 1-4 mg üks kord ööpäevas (enne magamaminekut), maksimaalne annus on 6 mg päevas. Ravi olansapiiniga tuleb alustada annusega 10 mg üks kord päevas (enne magamaminekut), siis vajadusel suurendatakse seda nädalas 20-25 mg / päevas. Sertindool määratakse esialgu annuses 12 mg üks kord ööpäevas, seejärel suurendatakse seda 20-24 mg-ni (kogu annus võetakse ainult üks kord enne magamaminekut). Kvetiapiini ravi algab annusega 75 mg, seejärel tõuseb see 150-300 mg-ni 2 korda päevas (päevane annus on 300 ... 600 mg ööpäevas).

Ravi algusjärgus kestab kolm nädalat. Ravile hästi reageerides ja komplikatsioonide puudumisel jätkub efektiivse annuse manustamine 6-12 kuud. Sellel hetkel tuleb hinnata täiendava psühhoosivastase ravi vajadust. Sel ajahetkel äsja ilmnenud juhtudel on diagnoosi võimalik selgitada. Kroonilise skisofreenia käigus on tõenäoline, et pikaajaline säilitusravi on vajalik.

Kui varem oli patsiendile ette nähtud tüüpiline neuroleptikum, mis oli efektiivne ja hästi talutav, siis tuleb ravim uuesti alustada. Tüüpilisteks antipsühhootikumideks kasutatakse kõige sagedamini haloperidooli (5 ... 15 mg / päevas) ja flufenasiini (4 ... 15 mg / päevas), mis sellistel annustel tavaliselt ei põhjusta tõsiseid kõrvaltoimeid. Patsiendid, kes varem aitasid ravimeid, millel on nõrgem antipsühhootiline toime (näiteks perfenasiin või kloorpromasiin), võite neid samu abinõusid ümber jaotada. Tänu ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete suurele riskile ei leita praegu äsja diagnoositud skisofreeniaga patsientidel tüüpilisi neuroleptikume kui esmavaliku ravimeid.

Rahutus ja unetus

Sageli vahetult pärast hospitaliseerimist märgitakse patsiente põnevust ja vaenulikkust. Tavaliselt võib ergastust leevendada, pannes patsiendi rahulikus, kontrollitud keskkonnas. Lisaks patsiendi rahustamisele võib ette kirjutada lorasepaami (0,5-2 mg) koos anksiolüütilise ja hüpnootilise toimega. Lorasepaami kasutatakse tavaliselt lühikese aja jooksul, mis on vajalik patsiendi käitumise normaliseerimiseks. Enamik patsiente reageerib soodsalt rahulikule ja mõõdetud olukorrale, vajab lorasepaami säilimist ainult 1-2 päeva. Kui lühitoimeline bensodiasepiinide on vastunäidustatud, neuroleptikumide kasutatakse suhteliselt suuri annuseid mahasurumiseks ergastus - näiteks haloperidool (5,1 mg suukaudselt või 1-2 mg intramuskulaarselt) või droperidoolil (2,1 mg i.m.). Neid ravimeid tuleb nimetada ravimireservatsioonideks, kuna tekib võimalus ekstrapüramidaalsete häirete, sealhulgas düstoonia tekkeks. Droperidooli tuleks manustada vaid juhul, kui on olemas tingimused võimaliku kardiovaskulaarse düsfunktsiooni häire korrektsiooniks, kuna see ravim, kuigi see on haruldane, võib põhjustada eluohtlikku kollapsi. Nagu lorasepaam, on neid ravimeid ette nähtud piiratud ajaks (esimesed 1-2 päeva haiglaravi).

Ägeda psühhootilise episoodi teine komplikatsioon, mis nõuab sageli korrigeerimist, on unehäired. Valikuliseks ravimiks on antud juhul bensodiasepiinid (näiteks lorasepaam). Kui need on vastunäidustatud, võib hüpnootilisteks ravimiteks kasutada difenüülhüdramiini või kloraalhüdraati. Magamishagide kasutamine peaks olema ajaliselt piiratud, kuna 1-2 nädala jooksul pärast ägeda psühhootilise episoodi tekkimist une normaliseerub.

Ekstrapüramidaalsete häirete ravi

Ekstrapüramidaalsed häired on üks neuroleptilise ravi kõige raskemaid tüsistusi. Neid võib kujutada parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia sümptomeid, mis ilmnevad kiiresti või järk-järgult. Uue põlvkonna neuroleptikumide kasutamisel on ravimi parkinsonismi tekkimise tõenäosus minimaalne. Kuid ainult klozapiin, mis on tõhus antipsühhootikum, ei põhjusta peaaegu kunagi parkinsonismi. Siiski ei ole agranulotsütoosi ohu tõttu soovitatav seda kasutada esimese ravimi ravimina. Teised atüüpilised antipsühhootikumid (risperidoon, olansapiin, kvetiapiin ja sertindool), kuigi see on vähem tõenäoline, et põhjustada ekstrapüramidaalnähtude häired kui tüüpiline neuroleptikumid, veel võib põhjustada Parkinsoni tõbi, eriti suurtes annustes. Seetõttu on nende ravimite kasutamisel oluline mitte ületada tavaliselt soovitatavat annust ja jälgida regulaarselt patsientide seisundit.

Atüüpiliste neuroleptikumide üheks kõige olulisemaks eeliseks on see, et ravimi parkinsonismi sümptomeid saab elimineerida, vähendades ravimi annust, ilma et see vähendaks antipsühhootilist toimet. Kui parkinsonismi kasvavad sümptomid piiravad oluliselt patsiendi elutähtsat aktiivsust, tuleb nende parandusena määrata kiiret parkinsonismivastast ravimit, näiteks difenhüdramiini või bensotropiini. Nende kasutamine vähendab ka ägeda düstoonilise reaktsiooni tõenäosust. Sellegipoolest on parkinsonismi sümptomite korrigeerimise peamine meetod patsiendil, kellel on atüüpiline neuroleptikum, ravimi annuse vähendamine ja parkinsonismivastane ravim on ette nähtud ainult piiratud aja jooksul.

Tavaliselt neuroleptikumide võtmise taustal kujunenud parkinsonism on tavaliselt rohkem väljendunud ja püsiv. Sellisel juhul on selle parandusmeetodi põhiline meetod ka neuroleptilise annuse vähendamine, mis enamikul juhtudel toob kaasa vajaliku efekti. Parkinsonismivastane ravim võib olla kasulik, kuid võimaluse korral tuleks seda kasutada ainult ägedates olukordades. Kui parkinsonism või mõni teine ekstrapüramidaalne kõrvaltoime tekib tüüpilise neuroleptikumi pikaajalise kasutamise taustal ja ei vähene annuse vähenemisega, siis on vaja lülituda atüüpilisele neuroleptikumile. Kui atüüpiliste neuroleptikumide ravis on tekkinud püsiv parkinsonism, siis peate minema teise ravimi võtmisele samasse rühma. Kui need meetmed osutuvad ebaefektiivseks, võite määrata klosapiini.

Akatiisia ravi

Akatiisiat võib kombineerida teiste ekstrapüramidaalsete sündroomidega. Akatiisia põhjustab nii ebatüüpilised kui tüüpilised neuroleptikumid. Selle tüsistuse korrigeerimine toimub neuroleptilise annuse vähendamise ja beetablokaatorite täiendava määramise teel. Mõnel juhul on vajalik ravimi muutmine teise klassi neuroleptikumiks. Klosapiin võib vähendada akatiisiat, mis on resistentne teiste ravimeetodite suhtes.

Skisofreenia toetav ravi

Pärast sümptomite regressiooni ja patsiendi seisundi stabiliseerumist viiakse pikaajaline säilitusravi, et vältida sümptomite intensiivistumist või uue ägenemise tekkimist. Ravi selles etapis viiakse tavaliselt läbi ambulatoorse ravi, mistõttu on oluline kõrvaltoimete minimeerimine ja patsientide ravi soovituste täpne jälgimine. Selles raviperioodis omandavad erilist tähtsust sellised aspektid nagu elukvaliteet ja ravi majanduslik efektiivsus. Nende eesmärkide saavutamine on võimalik ainult siis, kui efektiivne psühhosotsiaalne rehabilitatsioon koos farmakoteraapiaga.

Pikaaegset antipsühhootilist ravi on enamasti peetud kõige optimaalseks lähenemiseks enamiku skisofreeniaga patsientide raviks. Kontrollitud uuringud näitavad, et neuroleptikumide kasutamisel suurenevad ägenemised kolm korda harvemini kui platseeboga. Hooldava teraapia jaoks kasutati aastaid antipsühhootikumide (mis vastab 600-1200 mg kloorpromasiini) suurtele annustele. Selle lähenemisviisi taustal vähenes retsidiivide ja hospitaliseerimise määr eelmise sajandi 60-80-ndatel, kuid jäi siiski väga oluliseks. Ravi efektiivsust prooviti parandada väga suurte annuste määramisega. Kuid kontrollitud uuringud on näidanud selle taktika eeliste puudumist. Lisaks suurendas suurte annuste määramine tardiivdüskineesia esinemissagedust ja vähenes patsientide valmisolek koostööks (vastavus).

Vastavuse parandamiseks valmistati pikaajalise toimega depoopreparaate fluphenasiini ja haloperidooli, milles toimeaine seostati lipiidkkanoaadiga. Neid ravimeid manustatakse intramuskulaarselt. Üks süst annab ravimi stabiilse taseme veres 4 nädala jooksul. Kliinilistes uuringutes pakkus depoopreparaate retsidiivide ennetamise kõrgemat taset kui suukaudsed ravimid (Davis et al., 1993). Sellega seoses usuvad paljud eksperdid, et depoo preparaate ei kasutata laialdaselt USA-s.

Leiti, et kui neuroleptilise annuse väärtus ületab 375 mg kloorpromasiini, siis ei suurene säilitusravi efektiivsus. Umbes pooled patsientidest on minimaalne efektiivne annus umbes 50-150 mg kloorpromasiini. Vastavalt kehtivatele soovitustele peab standardne säilitusannus võrduma 300-600 mg kloorpromasiiniga.

Viimasel kümnendil on proovitud mitmesuguseid meetodeid hooldusravi riski ja kasu suhte muutmiseks soodsamal viisil. Selgus, et säilitusannuse märkimisväärse vähenemisega saate vähendada kõrvaltoimete riski, parandada vastavust ja samal ajal säilitada enamiku parameetrite terapeutilist toimet. Nende uuringute tulemused tekitasid laialdast huvi ja põhjustasid muutusi ravipraktikas. Antipsühhootikumide pikemaajaline manustamine annuses 10% standardist suurenes ägenemiste esinemissagedus, kuid patsiendi sotsiaalse kohanemise määr oli suurem ja kõrvaltoimete oht oli madalam. Kui annus oli 20% standardist, oli ka ägenemiste esinemissagedus suurem, kuid need olid vähem väljendunud. Ja neid ägenemisi võib ravida ambulatoorseks, lisaks nimetades ravimi sees. Samal ajal vähenesid ka muud haigusseisundi näitajad, sealhulgas negatiivsed sümptomid.

Sarnased tulemused saadi juhul, kui patsiendid ei läbinud hooldusravi ja alustasid intensiivse antipsühhootilise ravi alustamist ainult esimeste ägenemiste sümptomitega. Kuid see skeem osutunud työläämpien nii patsientide kui ka psühhiaatrite ning tulemused - üldiselt mitte nii kaalukad nagu säilitavat ravi väikestes annustes. Ühes uuringus, kus otseselt võrrelda tõhusust hooldusravispetsialistide Standard- ja väikestes annustes ja ravi läbi ainult sümptomite avaldumist, on näidatud, et konstantsel väikeses annuses koguannus (per uuringuperioodi jooksul) on väiksem, ja psühhootiliste sümptomite kordumise määr alla , kui raviks ainult ägenemisi. Kuid need mõlemad ahelad on vähendanud mõju antipsühhootikumide patsiendi ja raskusest negatiivsete sümptomite võrreldes toetavat ravi tavaliste annuste. Siiski lõpuks kaheaastase uuringuperioodi jooksul, ägenemiste sagedust gruppidena alternatiivseid lähenemisi oli kõrgem võrreldes patsientidega, kes olid säilitavat ravi tavaliste annuste, kuid ei olnud olulist erinevust raskusest psühhootilisi sümptomeid.

Eespool toodud andmed võimaldavad meil sõnastada järgmised soovitused.

1. Enamiku patsientide puhul on pikaajaline säilitusravi koos antipsühhootikumide püsivate annustega optimaalne.
2. Tüüpiliste neuroleptikumide annused peaksid olema oluliselt madalamad kui varem võetud (600-1000 mg kloorpromasiini). Praegu aktsepteeritakse annuseid 200-400 mg ja paljudel patsientidel on annused 150-300 mg (kloorpromasiini ekvivalendina) efektiivsed.
3. Depotpreparaadid parandavad patsientide vastavust sellisele ravile nõusolekul. Depoopreparaatide kasutamisel saadi väikestes annustes säilitusravi suurim kogemus. Võimaluse korral patsientide regulaarne jälgimine flufenasiindekanoaat 12,5 mg manustatakse üks kord iga 2-3 nädala 25-50 mg haloperidooldekanoaati - kord iga 4 nädala järel, resperidon (consta) 25-75 mg - üks kord 2 nädalat . Need annused tagavad vajaliku efekti enamikul patsientidel. Psühhoosi perioodilise ägenemisega on võimalik mitme nädala jooksul antipsühhootiline täiendav retseptsioon.
4. Patsientidel, kes keelduvad antipsühhootikumide pikaajalisest manustamisest ja pikaajalisest remissioonist pärast ühte psühhootilist episoodi, teostatakse ravi ainult ägenemisega.
5. Püsivad kõrvaltoimed näitavad annuse vähendamist.
6. Välimus esimesed sümptomid Düskineesianähtude - katkestamise näidustust püsiravina (taasalustamist said neuroleptikumi alles ägenemise psühhoos), olulist vähenemist annust neuroleptikumi klosapiin või selle asendamist.

Neid soovitusi võib läbi vaadata pärast uue põlvkonna neuroleptikumide toetava ravi uuringute tulemusi. Juba on tõendeid kloasapiini suurema efektiivsuse kohta tüüpiliste neuroleptikumide suhtes resistentsete krooniliste haigete ägenemiste ärahoidmisel. Ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete suhteline risk võimaldab eeldada, et patsiendid järgivad arsti soovitusi paremini ja see parandab ravi efektiivsust. Kuid seoses uue põlvkonna neuroleptikumidega on ebaselge, kas nende annuse vähendamine võimaldab neil optimeerida riski-efektiivsuse suhet. Teisest küljest on oluline võrrelda säilitusravi tulemusi atüüpiliste antipsühhootikumide ja tüüpiliste neuroleptikumide väikeste annustega. Risperidooni manustamisel annuses 4 mg / päevas on haloperidooli määramisel annuseid 15-20 mg / ööpäevas kahtlusi. Aga see jääb selgusetuks - jääb kas see kasu, kui võrdlus tehakse Haloperidoolil annuses 4-6 mg / päevas või flufenasiindekanoaat annuses 12,5 mg üks kord iga kolme nädala järel. Loomulikult ilmneb ravimi valik ja kulude ja efektiivsuse suhe.

Resistentsus skisofreenia raviks

Osaline või ebapiisav raviefekt on skisofreenia farmakoteraapia üks kõige raskemaid probleeme. Ravile vastupanuvõime ületamiseks varieerus annus varem või määrati lisagensid nagu liitiumi soolad, antikonvulsandid või bensodiasepiinid. Kloasapiini tekkimisega hakati selliste patsientide ravis kasutama uut põlvkonda antipsühhootikume. See on tingitud asjaolust, et atüüpilised antipsühhootikumid on efektiivsemad või vähem tõenäoliselt kõrvaltoimed kui traditsioonilised ravimid.

Ravi vastupanuvõimega mõistetakse psühhootiliste sümptomite (moonutatud retsidiivi tajumist ja käitumishäirete häireid) ja nendega seotud häirete säilitamist hoolimata piisavast farmakoteraapiast.

Tüüpilised antipsühhootikumid

Tüüpilised neuroleptikumid püsisid pikka aega skisofreenia raviks valikulisteks ravimiteks. Nende tõhususe tõttu peetakse neid samaväärseks. Ainult üks rohkem kui 100 võrdlevast uuringust leidis erinevusi efektiivsuses. Kontrollitud uuringutes jäid vähem kui 5% -l patsientidest, kes olid resistentsed ühele tüüpilistest antipsühhootikumidest, asendades selle teise traditsioonilise ravimiga. Ravimi valik põhines peamiselt soovil kõrvaltoimete riski vähendamiseks ja annuse muutmiseks. Kvaliteetsed vahendid, kakgaloperidoli flufenasiinhüdrokloriid, tõenäolisemalt põhjustada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid, kuid on vähem tõenäoline, et põhjustada uimasust ja ortostaatiline hüpotensioon kui madala potentsiaaliga aineid nagu kloorpromasiin ja tioridasiin. Haloperidool ja flufenasiin on ainsad neuroleptikumid, mis eksisteerivad depoopreparaatide kujul parenteraalseks manustamiseks. Need võimaldavad parandada vastavust ja mõnikord - saada rohkem väljendunud mõju.

Antipsühhootikumi valik konkreetsele patsiendile sõltub varasemate ravimite efektiivsusest ja talutavusest. Kui kliiniline paranemine puudub pärast kolme ravinädalat, tuleb kontrollida, kas patsient peaks järgima ettenähtud ravirežiimi, mõõtes ravimi taset veres. Kui patsient võtab ravimi ettevaatlikult, siis peaks 4-8 nädala pärast märkimisväärse paranemise puudumisel mõtlema ravimi muutmisele.

atüüpilisest neroleptiki

Tüüpiliste neuroleptikumide ebaefektiivsusega on valitud ravimid atüüpilised antipsühhootikumid. Sellest rühmas on kõige sagedamini kasutusel neli ravimit: klosapiin, risperidoon, olansapiin ja kvetiapiin.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klosapiin

Soovitatav on kasutada, kui tüüpiliste neuroleptikumide abil ei ole võimalik soovitud toimet saavutada kas ravimi vähese efektiivsuse tõttu või raskete kõrvaltoimete tõttu. Klosapiin jääb ainsaks ravimiks, mille võime ületada resistentsust skisofreenia ravis, mis on kehtestatud vastavalt rangetele kriteeriumidele, peetakse tõestatuks.

Vaatamata kloasapiini olulisele kliinilisele efektiivsusele ei kasuta kõik patsiendid seda sotsiaalse kohanemise parandamiseks ja patsientide säilitamise kulude vähendamiseks, eriti esimesel raviaastal. Osa sellest võib seletada asjaoluga, et tavaliselt manustatakse kloasapiini patsientidele, keda on psühhiaatriahaiglates raske ravida ja pikka aega kasutada. Lisaks sellele kasutab seda piiratud arvu psühhiaatrite ring, kes on sellega koos töötanud. Teised uuringud näitavad, et pikaajaline ravi klosapiiniga on kulutõhususe seisukohalt kulutõhus.

Klosapiini kasutamise optimaalne strateegia on annuse järkjärguline suurenemine. Toime võib oodata ravimi manustamisel annuses 200-600 mg päevas. Ravimannuse korral võib annust suurendada ainult üle 600 mg / päevas. Kloasapiini annust ei soovitata suurendada müokloonilise haardumise ilmnemisega, mis võib olla epilepsiahoogude prekursorid. Kloasapiinile reageerivatel patsientidel ilmneb paranemine tavaliselt 8 nädala jooksul pärast optimaalse annuse saavutamist.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidoon

Risperidoon vähendab tõhusalt skisofreenia positiivseid sümptomeid. Lisaks on ravimi väljakirjutamisel annuses kuni 6 mg ööpäevas ekstrapüramidaalsete häirete tekke oht suurem kui platseebo korral. Siiski põhjustab ravim annuses 10 mg / päevas ekstrapüramidaalset häiret ja see kõrvaltoime sõltub annusest. Seega võivad risperidooni madalatel ja suuretel annustel olla erinev kliiniline toime. Puuduvad tõendid selle kohta, et risperidooni suured annused (8 mg / päevas või enam) on efektiivsemad, mistõttu enamikul patsientidel peetakse optimaalseks doosi 2 ... 6 mg / päevas.

Kuigi on tõendeid selle kohta, et risperidoon on haloperidooli efektiivsem, jääb küsimus endiselt, kas skisofreenia resistentsuses tüüpiliste neuroleptikumide suhtes on eeliseid selgete kriteeriumide alusel. Kuigi on teatatud juhtudest, kui risperidoon parandab patsientide seisundit, kes varem ravile ei reageerinud, olid need uuringud avatud või tagasiulatuvad ja neid ei kontrollitud.

Ühes sellistel uuringutel näidati, et kristlaste ravimisel ei ole risperidoon halvenenud klosapiini efektiivsuse suhtes. Kuid selles töös ei jagatud patsiente ravi resistentsuse alusel, pealegi uuring ei olnud piisavalt lai, et õigesti nende kahe ravimi efektiivsust võrrelda.

Risperidoon on kindlalt kinnitust leidnud, et patsientidel, kes on resistentsed klosapiini suhtes, on ebaefektiivne. Kuid on teada ka tema võimet parandada elukvaliteeti ja vähendada hospitaliseerimise kestust patsientidel, kes on ravile resistentsed. Kuna risperidoon on palju kemikaaliohutuse kui klosapiin ja on paremini talutav kui tavalised antipsühhootikumid, on resistentsetele patsientidele soovitatav risperidooni välja kirjutada enne klosapiini vahetamist.

Olansapiin

Klosapiinile lähedane farmakoloogilise toime järele ja efektiivne skisofreeniaga, mis on võimeline raviks neuroleptikumidega. See põhjustab harva ekstrapüramidaalseid häireid kui tüüpilised neuroleptikumid ja ravimi kasutamisel ravitakse akatiisia sama sagedusega kui platseeboga. Avatud kliinilises uuringus oli olansapiin efektiivne osa patsientidest, kes olid antipsühhootilise ravi suhtes usaldusväärselt resistentsed. Kuid topeltpimedas uuringus ei saa seda tulemust kinnitada; ärevus ja depressioon oli ainult vähenenud. Kõige efektiivsemas annuses (15 ... 25 mg / päevas) on olansapiin oluliselt paremini talutav kui kloorpromasiin. Olansapiini võib patsiendile anda tüüpiliste neuroleptikumide suhtes resistentseteks, kuid on ebatõenäoline, et see parandab oluliselt risperidoonile resistentsete patsientide seisundit.

Keryanin

On serotoniini (5-HT1A) suhtes suurem afiinsus kui dopamiini retseptoritel. See on antipsühhootikum, millel on suhteliselt madal aktiivsus. Suurim mõju on annuses 300-450 mg ööpäevas, nagu klosapiin. Ravim on tavapärasest neuroleptikumitest ohutum ja ekstrapüramidaalsete häirete tekkimise tõenäosus (sh akatiisia) selle kasutamise ajal ei ole suurem kui platseebo korral.

Vvedepiini puhul peavad patsiendid resistentseks teraapia puhul arvestama järgmiste punktidega.

1. Terapeutilist vastupidavust määravad püsivad psühhootilised häired või muud raskesti kontrollitavad psühhopatoloogilised ilmingud.
2. Teraapia takistus on seisundite spekter, ja patsiendid, kes on täiesti resistentsed (tulekindlad), on selle spektri kõige raskem osa.
3. Klosapiin on kõige efektiivsem antipsühhootiline ravim ravi saavatel patsientidel.
4. Kuigi uue põlvkonna neuroleptikumid on rohkem ohutumad kui klosapiin ja tüüpilised antipsühhootikumid, ei ole nende efektiivsus ravitavatel patsientidel lõplikult kindlaks määratud.

Skisofreenia ravi alternatiivsete meetoditega

Kui skisofreenia traditsiooniline ravi ei ole olnud edukas, tuleb seda ravida alternatiivsete ravimeetoditega. Need hõlmavad abiaineid, reserpiini ja elektrokonvulsiivravi (ECT). Kuna nende meetodite tõhusust ei saa pidada tõestatud, saab neid kasutada ainult teatud olukordades.

Liitiumi preparaadid

Liitiumipreparaadi lisamine võimaldab mõnedel skisofreeniaga patsientidel ravile vastupanuvõime ületada. Liitiumi efektiivsuse hindamiseks on piisav 4-nädalane uuringuprotseduur. Kuigi liitium on efektiivsemate afektiivsete häiretega patsientidel, on selle eesmärk ka positiivne tulemus teistes patsientide kategooriates. Mõne allika järgi vähendab liitium resistentsete patsientide vaenulikkust ja võib olla eriti kasulik stimuleerimisel.

Kuigi uuringud liitiumi (abiainete) efektiivsuse kohta resistentse skisofreeniaga patsientidel on andnud positiivseid tulemusi, viidi need läbi väikeste patsientide rühmadega. Seetõttu ei saa liitiumi efektiivsust pidada tõestatuks. Ärge kasutage liitiumi kombinatsiooni tüüpilise neuroleptilise või klosapiiniga, kuna see on deliiriumi ja entsefalopaatia oht.

Antikonvulsandid

Karbamasepiin ja valproehape on efektiivsed bipolaarse afektiivse haigusega, millel on psühhootilised ilmingud. Siiski kasutatakse neid sageli skisofreenia abina. Mitmed kontrollitud uuringud on näidanud, et skisofreeniaga patsientidel on karbamasepiini adjuvandi kahtluseta efektiivsus, kuid neis uuringutes on kaasatud väike arv patsiente. Üldiselt olid positiivsed muutused mõõdukad ja rohkem seotud sellistes valdkondades nagu käitumine ja sotsiaalne kohanemisvõime. Karbamasepiin ei saa olla neuroleptikumide alternatiiviks, sest see ei saa takistada skisofreenia kordumist.

Karbamasepiini tuleb kasutada ettevaatlikult, kuna see võib põhjustada desorientatsiooni, ataksiat ja agranulotsütoosi. Lisaks võib karbamasepiin vähendada haloperidooli kontsentratsiooni veres umbes 50% võrra. Võttes arvesse toksilise hepatiidi ohtu, tuleb valproehappe manustamisel hoolikalt jälgida.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Bensodiasepiinid

Retsidelt resistentse skisofreenia adjuvandina on mitu aruannet bensodiasepiinide kasutamise kohta. Ebaühtlased tulemused saadi: mõnede topeltpimeuuringutega uuringute korral ilmnes bensodiasepiinide positiivne mõju, teistel juhtudel oli nende kasutamine ebaefektiivne. Kuna skisofreeniaga patsientidel esineb sageli ärrituvust ja ärevust, ei ole üllatav, et sageli määratakse neile bensodnaasepiine. Kuid nende ravimite määramisel tuleb olla ettevaatlik, kuna nende kasutamine võib põhjustada püsiva unisust, väsimust, ataksiat, uimastisõltuvust ja käitumishäiret. Lisaks sellele võivad bensodnaespiinid tugevdada klosapiini toksilist toimet. Skisofreenia anksiolüütikume kasutatakse peamiselt prodromaalsete sümptomite (retsidiivsed sümptomid) ärritamiseks või raviks patsientidel, kes keelduvad antipsühhootikumide võtmisest.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepressandid

Paljudel patsientidel, kellel on ägeda episoodiga skisofreenia, esineb depressiooni nähtusi ja kroonilises faasis on nad sageli demoraliseerunud. Neuroleptikumid võivad depressiooni sümptomeid süvendada. Varem kasutasid antidepressandid skisofreenia harva, kuna kardeti, et nad võivad tekitada psühhoosi. Selle tõenäosus on ilmselt ebaoluline. Üldiselt on antidepressantide efektiivsus enamikus skisofreeniat põdevatel patsientidel väga mõõdukas, nad ei kõrvalda demoraliseerumist. Sellegipoolest tuleks madalaimates efektiivsetes annustes antidepressantidega määrata psühhootilisi häireid põhjustavate püsiva depressiooni või depressiooni episoodiga patsiente. On tõendeid selle kohta, et klosapiin võib mõjutada positiivselt depressiooni ja vähendada enesetappude riski.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Muud skisofreenia ravi

Kuigi mitmed eelnenud aastatel läbi viidud uuringud on näidanud beetablokaatorite ja reserpiini positiivset mõju ravile resistentse skisofreeniaga, ei ole nende ravimite kontrollitud uuringuid, mis kasutavad kaasaegseid diagnostilisi kriteeriume, läbi viia. Seega ei ole praktiliselt mingeid tõendeid pikaajalise ravi efektiivsuse kohta vähemalt ühe nimetatud ravimiga.

Ravile resistentse skisofreenia korral ei ole ECT-d kontrollitud uuringutes läbi viidud. Enne kloasapiini kasutuselevõttu on läbi viidud mitu ECT uuringut, mis näitas, et see võib olla efektiivne ravimiretsioosile resistentsete patsientide puhul, kuigi see mõju oli haiguse väikese retseptiga patsientidel selgem. Kaks avatud uuringut on näidanud, et ECT-l võib olla mingit positiivset mõju klosapiini suhtes resistentsetele patsientidele. Siiski ei saadud saadud tulemuse stabiilsust ja EKT pikaajalist efektiivsust.

Antipsühhootilise farmakoteraapia efektiivsuse suurendamiseks tuleks järgida järgmisi põhimõtteid.

1. Terapeutilise sihtmärgi täpne määratlus - sümptomid, mille korrigeerimine suunatakse ravile. Neuroleptikumid on skisofreenia positiivsete sümptomite ravimisel tõhusamad, sealhulgas hallutsinatsioonid, luulud, mõtlemishäired ja ebapiisav käitumine. Uue põlvkonna ravimid võivad mõjutada ka negatiivseid sümptomeid, näiteks sotsiaalset isolatsiooni, isoleerimist ja haiguse kadu, eriti kui neid põhjustavad tüüpilised neuroleptikumid. Klosapiin on eriti efektiivne psühhoosiga vaenulike, agressiivsete patsientide ravis. Terapeutilise eesmärgi valik võimaldab hinnata ravimi efektiivsust selgemalt.
2. Antipsühhootikumide efektiivsuse hindamine on võimalik ainult pärast selle määramist optimaalsetel annustel piisavalt pikaks ajaks. See reegel on eriti tähtis, et järgida kõrvaltoimete lisamist ravirežiimile. Vastasel juhul võib optimaalse ravi valimisel tekkida ületamatuid raskusi. Tüüpilisteks antipsühhootikumideks on sageli ette nähtud liiga suur annus, mis mõjutab negatiivselt ravimi efektiivsust (isegi ägeda psühhoosiga) kõrvaltoimete tõttu ja patsientide vähese vastavuse tõttu.
3. Tuleb meeles pidada, et näilise ravitakistuse põhjuseks võib olla madal ravimiresistentsus, raviskeemi mittevastavus (mittevastavus). Ebapiisav sotsiaalne toetus või psühhosotsiaalse hoolduse puudumine võivad põhjustada ravi vastupanuvõimet. Seega, enne kui teatud ravimi tunnustamine ei mõjuta ebaefektiivselt, peate need tegurid välja jätma. Kuigi enamike antipsühhootikumide puhul ei ole terapeutiliste annuste vahemik täpselt kindlaks tehtud, võib ravimi kontsentratsiooni mõõtmine veres olla abiks, kuna see aitab kontrollida, kas patsient ravib regulaarselt.
4. Enne ravimite kombinatsiooni alustamist on vaja täpselt hinnata ühe või teise ravimi monoteraapia efektiivsust. Arst püüab sageli (mõnikord välise surve all) sellist ravi üles võtta, mis hoiab patsiendi kiiresti kõikidest tema psühhopatoloogilistest ilmingutest. Kuid tuleb meeles pidada, et võime suurendada neuroleptilise ravi efektiivsust ei ole tõestatud ühegi ravimi kohta. Vaenulikkus, ärrituvus, unetus, isoleerimine võib olla psühhoosi tagajärg ja võib taanduda ainult eduka psühhoosivastase ravimi taustal.
5. Ravimi valik tehakse, võttes arvesse ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete riski. Uue põlvkonna neuroleptikumid on efektiivsed annustes, mis ei põhjusta ekstrapüramidaalseid tüsistusi enamikul patsientidel. See väldib püsivaid kõrvaltoimeid, mis on ravi madala efektiivsuse põhjus.
6. On oluline säilitada positiivne terapeutiline suhtumine. Igal aastal on antipsühhootikumide valik muutumas üha laialdasemaks. Patsienti tuleb toetada, uskudes, et isegi kõige raskemate vaimuhaiguste korral leitakse tõhus ravi.
7. See peaks maksimaalselt tähelepanu pöörama sotsiaal-psühholoogilistele teguritele, kaitsma patsienti stressi, aitama kaasa haiguse ja selle perekonna iseloomu piisavale mõistmisele - see suurendab oluliselt ravi efektiivsust.

Ebatüüpilisteks antipsühhootikumideks on erinevad toimemehhanismid kui tavalised ravimid, nii et arstid peaksid kasutama kõige rohkem erinevate ravimirühmade eriefekte, püüdes aidata patsientidel ravile resistentsetena. Praeguseks on klosapiin - ainus ravim, mis võib terapeutilist resistentsust ületada. Uute põlvkonna ravimite efektiivsus ravi ravis resistentse skisofreenia ravis peaks olema hästiplaneeritud uuringus topeltpimeuuringuga ja selgete kriteeriumide rakendamisega patsientide valimisel.

Skisofreenia negatiivsete sümptomite kõrvaldamine

Kuigi enamasti on ravimiresistentsus keskendunud positiivsete sümptomite püsimisele, on järjest enam tunnustatud püsivate negatiivsete sümptomitega seotud probleemide olulisust. Topelt-pimedates uuringutes on näidatud, et klosapiin ja muud uue põlvkonna antipsühhootikumide (risperidoon, olansapiin, kvetiapiin) on tõhusamad negatiivsete sümptomite kui tüüpilised antipsühhootikumid. Kuid jääb ebaselgeks, kas need ravimid mõjutavad otseselt skisofreenia esmasi negatiivseid sümptomeid või kas see mõju tuleneb teiste sümptomite nõrgenemisest.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Kombineeritud seisundite ravi

Depressioon

Paljud skisofreeniat põdevatel patsientidel, keda ravitakse tüüpiliste neuroleptikumidega, tekivad ägenemistega lõppemise järel püsivad depressiooni sümptomid. Sellistel juhtudel peate proovima tuvastada patsiendi ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid, hinnata negatiivsete sümptomite raskusastet ja ravi efektiivsust. Kui need depressiooniga meeleolu põhjused on välja jäetud, siis diagnoosige "postpsühhootikumi depressioon" ja määrake antidepressandid. Narkootikumide valik nendel juhtudel on selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor (SSRI), sest erinevalt tritsüklilised antidepressandid, neil puudub holinoliticheskogo mis võib raskendada patsiendi taastumine ja hooldus. SSRI-de üleannustamise korral on surmaohtlikkus traditsiooniliste antidepressantidega võrreldes väiksem.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Sõltuvus

Paljud pikaajalise skisofreenia või skisofreenilise psühhoosiga inimestel tekivad sõltuvus. Neid patsiente tuleb tunnustada ja ravida õigeaegselt. Paljudel neist on efektiivne 12-astmeline programm. On oluline ühendada see antipsühhootikumide kasutamisega, mis aitab patsientidel remissiooni säilitada. Kuna ainete kuritarvitamine suurendab tardiivse düskineesia tekkimise ohtu, peaksid need patsiendid võimaluse korral kasutama atüüpilisi antipsühhootikume.

[81], [82]

Psühhogeenne emakeel

Krooniliste psühhoosidega patsiendid kannatavad tihti psühhootilise polüdipsia all. Tundub, et see häire tekib teist korda, kuna ajukahjustus on mehhanisme, mis suruvad alla janu, ja sageli ei anna see käitumuslikule ravile. Psühhogeenne polüdipsia on potentsiaalselt ohtlik komplikatsioon, kuna see võib põhjustada neeru- ja südamefunktsiooni halvenemist. Sellisel juhul on valitud ravimiks neuroleptikumid, millel on minimaalne kolinolüütiline toime, näiteks risperidoon või sertindool. Efekti puudumisel on võimalik kloasapiini manustamine, mis võib olla kasulik kroonilise psühhogeense polüdipsia korral, vähendades ühelt poolt psühhootilisi sümptomeid ja teiselt poolt vee tarbimist.

Arsti patsiendiretseptsiooni mittejärgimine (patsiendi ebakompetentsus)

Pikaajalise skisofreenia ja skisofreeniaga sarnase psühhoosiga patsientidel on arsti juhiste järgimine raske. Kuna paljud neist ei suuda oma seisundit asjakohaselt hinnata, siis sageli lõpetavad nad arsti määramise. Retsepti mittejärgimise põhjuseks võivad olla kõrvaltoimed ja selge raviefekti puudumine patsiendile. Kui kahtlustatakse, et patsient ei vasta enam ravirežiimile, on vaja seda põhjalikult uurida, et avaldada isegi ekstrapüramidaalsete häirete ja akatüüsi minimaalseid ilminguid. Sageli võivad need sümptomid, mis ei ole uuringu kestel märgatavad, patsiendile väga häirida. Nende aktiivne ravi suurendab märkimisväärselt vastavust. Ekstrapüramidaalsete häirete vältimiseks võib olla vajalik antipsühhootikumi annuse ettevaatlik korrigeerimine, mis võimaldab säilitada antipsühhootilist toimet, kuid kõrvaltoimeid minimeerida. Uue põlvkonna ravimitest on sertindoolile ja kvetiapiinile iseloomulik vähemalt ekstrapüramidaalsete komplikatsioonide oht lisaks klosapiinile. Olansapiin ja risperidoon võivad põhjustada ekstrapüramidaalseid häireid (kuigi vähemal määral kui tüüpilised neuroleptikumid), mis nõuab patsientide seisundi regulaarset jälgimist. Eriti suureneb risperidooni kasutamisel ekstrapüramidaalsete komplikatsioonide tekkimise tõenäosus, kui selle annus ületab 8 mg ööpäevas.

Kui patsiendid ei järgi soovitusi, hoolimata kõrvaltoimete puudumisest, on soovitatav määrata ravimi depoo. Praegu kasutatakse kaht sellist ravimit: haloperidooldekanoaat ja flufenatsiinekkaanaat. Haloperidooli dekanoati tuleb määrata annuses 25-100 mg intramuskulaarselt üks kord iga 4 nädala järel. Kuigi ravi mõnikord algab suurema annusega, on ravimi tolerants suurem, kui selle annus ei ületa 100 mg. Fluphenasiini dekanoati tuleb määrata annuses 25 ... 50 mg intramuskulaarselt üks kord iga 3-4 nädala järel. Depoopreparaatide kasutamisel tuleb ekstrapüramidaalsete häirete korral patsienti hoolikalt uurida ja proovida leida minimaalne efektiivdoos (Schooler, 1996).

Püsivad kõrvaltoimed

Kui patsiendil tekib püsiv bradükineesia või lihaste jäikus, näib neuroleptiline annus liiga suur ja seda tuleb vähendada. Kui need sümptomid püsivad pärast annuse vähendamist, tuleb patsiendi võetud ravim asendada teise klassi neuroleptikumiga. Kui patsiendile on ravitud tüüpiline neuroleptikum, soovitavad nad lülituda ühele ebatüüpilistele ravimitele. Bradükineesia ja lihaste jäikus võivad pärast mõne kuu möödumist tüüpilise neuroleptikumi eemaldamisest regressida, kuna ravim jätkab depoos vabanemist aeglaselt. Seepärast on oluline selgitada patsiendile, et pärast uue ravimi kasutuselevõtmist on paranemist võimalik oodata vaid mõne nädala pärast.

Sarnaselt peaks püsiva akatiisia puhul proovima vähendada neuroleptilise annuse manustamist, kuid enne seda - teada saada, kas see ei ületa minimaalset efektiivset annust. Kui akatiisia püsib, võib see aidata propranolooli või mõne teise beeta-blokaatori lisamist. Mõnikord on mõttekas minna teise klassi antipsühhootilisele ravimile, sealhulgas ühest ebatüüpilisest neuroleptikast teise. Kui ja nii ei saa akatiisiat korrigeerida, siis on soovitatav manustada klosapiini.

Antipsühhootikumide saavatel patsientidel esineb sageli seksuaalvaldkonnas probleeme, näiteks neil puuduvad määrimine või impotentsus. Naistel võib tekkida amenorröa või düsmenorröa; nii meestel kui ka naistel on võimalikud piimanäärmete galaktorröa, õrnus ja paistetus. Vähendatud erektsioon ja rikkumise määrimine, valu vahekorra võib olla tingitud ja uimastitest raske holinoliticheskoy aktiivsus - nende tüsistuste ei saa hakkama, vähendades annust või miinimumväärtus holinoliticheskoy aktiivsus. Tõsiste adrenoblokeerimisomadustega ravimid võivad põhjustada ka suguelundite häireid. Nii teatati ejakulatsiooni rikkumisest tioridasiiniravi taustal; tõenäoliselt võib seda põhjustada ka teised neuroleptikumid. Sellistel juhtudel on näidatud ka ravimi annuse vähendamine ja kui see meede on ebaefektiivne, muudetakse ravimit. Turse rindadega menstruatsioonihäirete võib olla seotud suurenenud prolaktiini tase, mis on põhjustatud said neuroleptikumi efektiivselt blokeerima dopamiini retseptoreid. Tüüpiliste antipsühhootikumide, eriti suure potentsiaaliga ravimite ja risperidooni võtmisel täheldatakse sarnaseid komplikatsioone. Kuigi sellisel juhul võib ravimi annuse vähendamine olla abiks, osutub tihtipeale vajalikuks üle minna teise ravimi klassi.