Ravimid ja maks

Ravimite ja maksa vastasmõju võib jagada kolmeks aspektiks:

1. maksahaiguse mõju ravimite metabolismile,
2. ravimite toksilised mõjud maksale ja
3. maksa ravimite metabolism. Võimalike koostoimete arv on tohutu.

[1], [2], [3], [4]

Maksahaiguse mõju ravimite metabolismile

Maksahaigused võivad keeruliselt mõjutada raviainete eritumist, biotransformatsiooni ja farmakokineetikat. Need toimed on seotud erinevate patogeneetilised tegurit: imendumist soolest, plasmavalkudega seondumise elimineerimine koefitsiendi maksa ja intrahepaatilisi portosüsteemse sorteerimis- verevoolu sapi sekretsiooni, gepatoenteralnaya vereringet ja neerude kaudu. Lõpptulemuseks on ravimi toime on ettearvamatu ja ei korreleeru, milline maksakahjustusi ja selle tõsidusest või laboratoorsete analüüside tulemused maksa. Seega ei ole üldisi eeskirju, mis reguleeriksid maksahaigusega patsientide ravimi annuste muutust.

Kliiniline toime võib muutuda sõltumata ravimi biosaadavusest, eriti kroonilise maksahaiguse korral; näiteks on aju opioidide tundlikkus ja kroonilise maksahaigusega patsientidel sageli suurenenud sedatiivid; seega võivad nende ravimite piisavalt väikesed annused tsirroosiga patsientidel kiirendada entsefalopaatia arengut. Selle toime mehhanism võib olla tingitud muutustest retseptorites ajuravimitele.

Uimasti poolt põhjustatud maksakahjustus

Uimastite tekitatud maksakahjustuse keskmes on erinevad mehhanismid, keerukad ja sageli mitte piisavalt selged. Mõnel ravimil on otsene toksiline toime, kui manustatakse, tekivad toksilised toimed sageli, nende toime algab mõne tunni jooksul pärast allaneelamist ja sõltub annusest. Teised ravimid põhjustavad harva vaegust ja ainult tundlikel inimestel; reeglina tekib maksakahjustus mõne nädala jooksul pärast ravimi võtmist, kuid mõnikord võib see mitu kuud edasi lükata. Need kahjustused ei sõltu annusest. Sellised reaktsioonid on harva allergilised; täpsemalt, need vastavad isiksusehäire nähtusele. Otsese toksilisuse ja isiksüklopeedia erinevus ei pruugi alati olla selge; näiteks mõned ravimid, mille toksiline toime on esmakordselt seotud tundlikkuse suurenemisega, võib rakumembraanide kahjustada vaheproduktide vaheliste metaboliitide otsese toksilise toime tõttu.

Hoolimata asjaolust, et praegu puudub ravimite tekitatud maksakahjustuste klassifitseerimise süsteem, võib tuvastada ägedad reaktsioonid (hepatotsellulaarne nekroos), kolestaas (koos põletikuga või ilma) ja segareaktsioonid. Mõned ravimid võivad põhjustada kroonilist kahjustust, mis harva võib tuumori kasvu põhjustada.

Hepatotoksiliste ravimite sagedased reaktsioonid

Ravim	Reaktsioon
Paratsetamool	Äge otsene hepatotsellulaarne mürgisus; krooniline mürgisus
Allopurinoolile	Erinevad ägedad reaktsioonid
Seene valge grebe (Amanita)	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Aminosalitsüülhape	Erinevad ägedad reaktsioonid
Amiodaroon	Krooniline mürgisus
Antibiootikumid	Erinevad ägedad reaktsioonid
Antineoplastilised ained	Segatud ägedad reaktsioonid
Arseeni derivaadid	Krooniline mürgisus
Aspiriin	Erinevad ägedad reaktsioonid
C-17-alküülitud steroidid	Äge kolestaas steroidi tüüpi
Klorampropamiid	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüp
Diklofenak	Äge isiksütraanne hepatotsellulaarne toksilisus
Erütromütsiini estolaat	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüp
Halotan (anesteetiline aine)	Äge isiksütraanne hepatotsellulaarne toksilisus
Intraarteriaalseks manustamiseks mõeldud maksa- ja kasvajavastased ravimid	Krooniline mürgisus
HMGCOoA reduktaasi inhibiitorid	Erinevad ägedad reaktsioonid
Hüdrokarbonaadid	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Indometatsiin	Äge isiksütraanne hepatotsellulaarne toksilisus
Raud	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Isoniasiid	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline mürgisus
Metotreksaat	Krooniline mürgisus
Metildopa	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline mürgisus
Metüülestosteroon	Äge kolestaas steroidi tüüpi
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline mürgisus
Nikotiinhape	Krooniline mürgisus
Nitrofurantoiin	Krooniline mürgisus
Phenotiasiinid (nt kloorpromasiin)	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüp; krooniline mürgisus
Fenilbutazon	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüp
Fenütoiin	Äge isiksütraanne hepatotsellulaarne toksilisus
Fosfor	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Propüültiouuratsiil	Äge isiksütraanne hepatotsellulaarne toksilisus
Kinidiin	Segatud ägedad reaktsioonid
sulfoonamiidid	Segatud ägedad reaktsioonid
Tetratsükliin, suured annused in / in	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Tritsüklilised antidepressandid	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüp
Valproaat	Erinevad ägedad reaktsioonid
Vitamiin A	Krooniline mürgisus
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid	Äge kolestaas steroidi tüüpi

Hepatotsellulaarne nekroos

Arengu mehhanismi kohaselt võib hepatotsellulaarset nekroosi seostada otsese toksilise toime ja isiksüklopeediga, kuigi see erinevus on mõnevõrra kunstlik. Peamine omadus on aminotransferaaside taseme tõus, sageli väga kõrgetele väärtustele. Kerge või mõõduka hepatotsellulaarse nekroosiga patsiendid võivad tekkida hepatiidi kliinilised ilmingud (nt kollatõbi, halb enesetunne). Raske nekroos võib esineda fulminantsel hepatiidil (nt maksapuudulikkus, porosüsteetikuline entsefalopaatia).

Otsene mürgisus. Enamik ravimeid, millel on otsene hepatotoksiline toime, põhjustavad annusest sõltuvat maksa nekroosi; teised elundid (näiteks neerud) on sageli kahjustatud.

Kui ravimi maksimaalsete annuste kohta soovitusi rangelt jälgitakse ja patsiendi seisundit jälgitakse, on võimalik ära hoida või minimeerida otsest hepatotoksilist kahjustust ettenähtud ravimite manustamisel. Mürgitus otseste hepatotoksiinidega (nt paratsetamool, rauapreparaadid, pallid grebe) põhjustab sageli gastroenteriiti mitu tundi. Kuid maksakahjustus võib tekkida alles 1-4 päeva pärast. Kokaiini kasutamine mõnikord põhjustab ägeda hepatotsellulaarse nekroosi - tõenäoliselt hepatotsellulaarse isheemi arengu tõttu.

Idiinosüsteem. Narkootikumid võivad põhjustada ägedat hepatotsellulaarset nekroosi, mis isegi on histoloogiliselt raske viiruslikust hepatiidist eristada. Selle väljatöötamise mehhanismid ei ole täiesti selged ja erinevate ettevalmistuste puhul tõenäoliselt erinevad. Kõige põhjalikumalt uuritud isoniasiid ja halotaan.

Haruldase halotaaniga indutseeritud hepatiidi tekke mehhanism on ebaselge, kuid see võib hõlmata aktiivsete vaheühendite moodustamist, rakulist hüpoksiat, lipiidide peroksüdatsiooni ja autoimmuunkahjustust. Riskifaktoriteks on rasvumine (võib-olla halotaan-metaboliitide sadestumise tõttu rasvkoes) ja korduv anesteesia suhteliselt lühikese aja jooksul. Hepatiit areneb tavaliselt mõne päeva pärast (kuni 2 nädalat) pärast ravimi manustamist, mis avaldub palavikult; hepatiidi liikumine on sageli raske. Mõnikord on nahal eosinofiilia või lööve. Raskekujulise südamega suremus jõuab 20-40% -ni, kuid üleelanud patsiendid saavad tavaliselt täielikult taastuda. Metoksüfluraan ja enfluriin - sarnased halotaananesteesiaga - võivad põhjustada sama sündroomi.

Kolestaas

Paljud ravimid põhjustavad peamiselt kolestaasi reaktsiooni. Pathogenesis pole täielikult mõistetav, kuid vähemalt kliiniliselt ja histoloogiliselt on eristatud kaks kolestaasi vormi: fenotiasiin ja steroidid. Diagnostiline uuring hõlmab reeglina mitteinvasiivset instrumentaalset uuringut, mis välistab sapiteede obstruktsiooni. Täiendavad uuringud (näiteks magnetresonantskolangiopankreatograafia, ERCPH, maksa biopsia) on vajalikud ainult kolestaasi säilitamiseks, hoolimata ravimi võtmisest.

Fosfatiasiini tüüpi kolestaas on periportaalne põletikuline reaktsioon. Immuunsuse mehhanisme kinnitavad sellised muutused nagu perioodiline eosinofiilia või muud ülitundlikkusnähud, aga ka maksa kanalite võimalik toksiline kahjustus. Selline kolestaas tekib ligikaudu 1% -l patsientidest, kes võtavad kloorpromasiini, ja harvemini teiste fenotiasiinide kasutamisel. Kolestaas on reeglina akuutne ja sellega kaasneb palavik ning kõrge aminotransferaaside ja aluselise fosfataasi sisaldus. Kolestaasi ja ekstrahepaatilise obstruktsiooni diferentsiaaldiagnostika võib olla isegi raske, isegi maksa biopsia põhjal. Ravimi kaotamine viib tavaliselt protsessi täieliku lahutamiseni, ehkki harvadel juhtudel on võimalik fibroosiga kroonilise kolestaasi progresseerumine. Kolestaasi kliinilistes ilmingutes on sarnased tritsüklilised antidepressandid, kloropropamiid, fenüülbutasoon, erütromütsiinestostaat ja paljud teised; kuid kroonilise maksakahjustuse tekkimise tõenäosus ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Steroidse kolestaasi põhjus on suguthormoonide füsioloogilise toime paranemine sapi moodustumisele kui immunoloogiline tundlikkus või tsütotoksiline toime rakumembraanidele. Väljajuhitud kanalite kahjustused, mikrofilamentfunktsiooni häired, membraani voolavus ja geneetilised tegurid võivad olla olulised. Hepatotsellulaarne põletik võib olla väike või olematu. Esinemissagedus on riigiti erinev, keskmiselt 1-2% naistel, kes võtavad suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid. Holestasti arengu järk-järguline asümptomaatiline algus on iseloomulik. Aluseline fosfataasi tase tõuseb, kuid aminotransferaaside tase ei ole tavaliselt väga kõrge ja maksa biopsia näitab ainult sapi seisundit väikeses portaalis või hepatotsellulaarses kahjustuses keskosas. Enamikul juhtudel tekib kolestaasi täielik vastupanuvõime pärast ravimi kasutamise katkestamist, kuid võib esineda ka pikemat aega.

Raseduse ajal kolestaas on tihedalt seotud steroidravimite põhjustatud kolestaasiga. Naised, kellel on raseduse kolestaas, saavad suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel hiljem kolestaasi arendada ja vastupidi.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Erinevad ägedad reaktsioonid

Mõned ravimid põhjustavad maksa düsfunktsioonide segakujulisi vorme, granulomatoorsed reaktsioonid (nt kinidiin, allopurinool, sulfoonamiidid) või mitmesugused maksakahjustused, mida on raske liigitada. HMGCoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid) põhjustavad aminotransferaasi taseme subkliinilist suurenemist 1-2% patsientidest, ehkki kliiniliselt raske maksakahjustus on haruldane. Paljud antineoplastilised ained põhjustavad ka maksakahjustusi; maksakahjustuse mehhanismid on erinevad.

[12], [13], [14], [15], [16],

Krooniline maksahaigus

Teatud ravimid võivad põhjustada kroonilist maksakahjustust. Isoniasiid, metüüldopa ja nitrofurantoiin võivad põhjustada kroonilist hepatiiti. Kui fibroos puudub, toimub tavaliselt tagasikäik. Haigus võib alata ägedalt või märkamatult. Maksa tsirroosi tekkimisel võib tekkida progresseerumine. Harvadel juhtudel esineb histoloogiliselt sarnaseid krooniline hepatiit sclerosis multiplex'i patsientidel pikaajalise paratsetamooli väikestes annustes, nagu 3 grammi päevas, kuigi tavaliselt kasutatakse kõrgemaid doose. Inimesed, kes kuritarvitavad alkoholi on rohkem altid kroonilise maksakahjustuse võimalust, mida tuleks meeles pidada, kui kogemata paljastavad ebatavaliselt kõrge tase transaminaaside, eriti ACT (tõstes harva ületab 300 ME ainult alkohoolne hepatiit). Amiodaroon põhjustab mõnikord kroonilist maksakahjustust koos Mallory keha ja histoloogiliste tunnustega, mis sarnanevad alkohoolse maksahaigusega; patogenees põhineb rakumembraanide fosfolipidoosil.

Intraarteriaalse maksa keemiaraviga võib areneda skleroseeriva kolaginiidiga sarnane sündroom, eriti floksuridiiniga. Patsiendid, kes saavad pikaajalist MTX (tavaliselt psoriaasi või reumatoidartriidi) võib märkamatult välja progressiivseid maksafibroosiks, eriti alkoholismiga või päevadoosi ravimi; funktsionaalsed maksakatsed on sageli ebamäärased ja maksa biopsia on vajalik. Kuigi fibroosi indutseeritud metotreksaat, kliiniliselt haruldane, enamik asutused soovitada maksa biopsia kui koguannus jõuab 1,5-2 g, ja mõnikord pärast ravi esmase haigus. Maksafibroos ilma tsirroosi, mis võib viia portaalhüpertensioonist võib olla tingitud sisaldavate preparaatide kasutamise arseeni, üledoose vitamiini (näiteks üle 15 000 IU / päevas mitme kuu vältel) või nikotiinhape. Paljudes troopilistes ja subtroopilistes riikides arvatakse, et krooniline maksahaigus ja hepatotsellulaarne kartsinoom tulenevad aflatoksiinide sisaldavate toiduainete söömisest.

Lisaks kolestaasi esinemisele võivad suukaudsed kontratseptiivid mõnikord põhjustada ka healoomuliste adenoomide tekke; väga harvadel juhtudel tekib hepatotsellulaarne kartsinoom. Adenoomid esinevad tavaliselt subkliiniliselt, kuid neid võib komplitseerida äkiline intraperitoneaalne rebend ja verejooks, mis vajab erakorralist laparotoomia. Enamik adenoomid on asümptomaatilised ja diagnoositakse juhuslikul uurimisel. Kuna suukaudsed rasestumisvastased vahendid põhjustavad hüperkoagulatsiooni, suurendavad nad maksa veenide tromboosi (Badd-Chiari sündroom). Nende ravimite kasutamine suurendab ka sapikivitõve riski, kuna sapiteede lutsentrilisus suureneb.

[17], [18], [19], [20]

Uimastite mõju maksale diagnoosimine ja ravi

Ravimite poolt põhjustatud hepatotoksilisust võib eeldada, kui patsiendil esineb ebatavalisi maksahaiguse kliinilisi ilminguid (näiteks segasusseisund või atüüpilised kolestaasi ja hepatiidi sümptomid); hepatiit või kolestaas, kui peamised põhjused on välja jäetud; kui seda ravitakse tuntud hepatotoksilisusega ravimiga, isegi kui puudub sümptomid või tunnused; või kui maksa biopsia leiab histoloogilisi muutusi, mis viitavad ravimi etioloogiale. Ravimiga põhjustatud hemolüütilise ikteruse areng võib viidata hepatotoksilisusele, kuid sellistel juhtudel täheldatakse kaudse bilirubiini ja teiste funktsionaalsete maksakatsete normaalsete tulemuste tõttu hüperbilirubiinismi.

Diagnostiliste testidega ei saa kinnitada, et ravim on põhjustanud maksakahjustuse. Diagnoos nõuab välistades muud võimalikud põhjused (näiteks instrumentaalne uurimisel välistada sapiteede obstruktsioon sümptomite kolestaas; seroloogiliste diagnoosi avastamiseks hepatiit) ja ajaline suhe manustamisest ja arengut hepatotoksilisusega. Re-kliiniliste ilmingute maksatoksikoosi pärast taastamist ravim on kõige olulisem kinnituse, kuid kuna suur risk tõsise maksakahjustuse kelmusekahtluse ravimi hepatotoksilisusega tavaliselt uuesti ei määratud. Mõnikord on biopsia vajalik teiste ravitavate seisundite välistamiseks. Kui diagnoosi pärast eksamit pole veel selge, saate ravimi tühistada, mis aitab diagnoosi kindlaks teha ja millel on terapeutiline toime.

Mõnede ravimite puhul, millel on otsene hepatotoksilisus (nt paratsetamool), võib maksakahjustuse tõenäosuse hindamiseks määrata ravimi kontsentratsiooni veres. Kui aga katseid ei viida läbi kohe, võib ravimi kontsentratsioon langeda. Taimset päritolu mittekomplektsed valmistised põhjustavad maksa toksilist kahju; ebaselge etioloogiaga maksahaigusega patsientidel tuleb selliste ravimite kasutamise kohta koguda anamneesi.

Maksa ravimi kahjustus raviks on peamiselt ravimi väljavõtmine ja säilitusravi meetmed.

[21], [22], [23], [24]