Bilirubiini vahetus

Bilirubiin on heme lagunemise lõpp-produkt. Peamine osa (80-85%) bilirubiinist moodustub hemoglobiinist ja ainult väike osa teistest heme sisaldavatest valkudest, näiteks tsütokroom P450. Bilirubiini moodustumine toimub retikuloendoteliaalses süsteemis. Umbes 300 mg bilirubiini moodustub iga päev.

Heme ja bilirubiini muundamine toimub mikrosomaalse ensüümi hemoksügenaasi osalusel, mille jaoks on vaja hapnikku ja NADPH-i. Porfüriini tsükli lõhustumine toimub positsioonis a metaanirühmas valikuliselt. A-metaansilma osa moodustav süsinikuaatom oksüdeeritakse süsinikmonooksiidiks ja silla asemel moodustatakse kaks väljast kahte kaksiksidet. Saadud lineaarne tetrapürrool on struktuuriga IX-alfa-biliverdiin. Lisaks konverteerib see IX-alfa-bilirubiini bituvirdiini reduktaas, tsütosoolne ensüüm. Selle struktuuri lineaarne tetrapürrool peab lahustuma vees, samal ajal kui bilirubiin on rasvlahustuv aine. Lipiidide lahustuvus määratakse IX-alfa-bilirubiini struktuuriga - 6 stabiilse molekulisisese vesiniksideme kaudu. Neid sidemeid võib hävitada alkoholiga diazoreaktsioonis (Van den Berg), milles konjugeerimata (kaudne) bilirubiin konverteeritakse konjugeeritud (otseseks) bilirubiiniks. In vivo hävitatakse stabiilsete vesiniksidemete esterdamine glükuroonhappega.

Umbes 20% tsirkuleeriva bilirubiini moodustub mitte küpsete erütrotsüütide hemist, vaid muudest allikatest. Väike kogus pärineb põrna ja luuüdi ebaküpsetest rakkudest. Hemolüüsi korral suureneb see kogus. Ülejäänud bilirubiin moodustub maksas heme sisaldavate valkude, näiteks müoglobiini, tsütokroomide ja teiste identifitseerimata allikatest. See fraktsioon suureneb pernicious aneemia, erütropoetilise uroporfüriini ja Kriegler-Nayyari sündroomi korral.

Bilirubiini transport ja konjugatsioon maksas

Konjugeerimata bilirubiin plasmas on kindlalt seotud albumiiniga. Ainult väga väike osa bilirubiinist võib läbi viia dialüüsi, kuid nende ainete mõju tõttu, mis konkureerivad bilirubiiniga albumiini seondumiseks (näiteks rasvhapped või orgaanilised anioonid), võib see suureneda. See on tähtis vastsündinutele, kus mitmed ravimid (nt sulfoonamiidid ja salitsülaadid) võivad hõlbustada bilirubiini hajumist ajusse ja seega kaasa tuumakollageedi arengule.

Maks eritab paljude orgaaniliste anioonide, sealhulgas rasvhappeid, sapphapete ja muud sapi komponendid, mis ei ole seotud zholchnym hapetega nagu bilirubiini (vaatamata oma tugeva sideme albumiin). Uuringud on näidanud, et bilirubiin eraldatakse albumiinist sinusioidides, difundeerub hepatotsüütide pinnal veekihi kaudu. Eelnevalt mainitud eeldused albumiini retseptorite esinemise kohta ei ole kinnitust leidnud. Kanna bilirubiini läbi plasmamembraani viiakse hepatotsüütilises kasutades transpordi valgud nagu valgu transporti orgaaniliste anioonide ja / või mehhanismi "Varvastossu". Lüüa bilirubiini üliefektiivne tänu kiirele maksas glyukuronidizatsii reaktsiooni ja eraldatus sappi, samuti esinemise tõttu tsütosoolis siduvad valgud nagu ligandiny (8 glutatiooni transferaasi).

Konjugeerimata bilirubiin on mittepolaarne (rasvlahustuv) aine. Konjugeerimisreaktsioon muundatakse see polaarse (vesilahustuvad materjal) ning seeläbi on võimalik jaotada sapiga. See kulgeb reaktsioon mikrosomaalsetel ensüümi uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) teisendades konjugeerimata bilirubiini konjugeeritud mono- ja diglucuronide bilirubiini. UDFGT on üks paljudest isovormide ensüümi pakkudes konjugatsiooni endogeensete metaboliitide, hormoonid ja neurotransmitterite.

Geen UDFGT-i bilirubiin asub 2. Paaris kromosoomidel. Geeni struktuur on keeruline. Kõigi UDPGT isovormide puhul on konstantsed komponendid geeni DNA 3 'otsa eksonid 2-5. Geeni ekspresseerimiseks tuleb kaasata üks esimesi eksoneid. Seega, bilirubiini-UDPGT isoensüümide moodustamiseks 1 * 1 ja 1 * 2 tuleb kaasata vastavalt eksonid 1A ja ID. Isosüüm 1 * 1 osaleb peaaegu kogu bilirubiini konjugeerimisel ja isoensüüm 1 * 2 ei osale peaaegu või täielikult selles. Teised eksonid (IF ja 1G) kodeerivad fenool-UDPGT isovorme. Seega, ühe eksoni 1 järjestuse valik määrab substraadi spetsiifilisuse ja ensüümide omadused.

UDPGT 1 * 1 edasine ekspressioon sõltub ka iga esimestest eksonitest koosneva 5'-otsaga promootoripiirkonnast. Promootori piirkond sisaldab TATAA järjestust.

Andmed geeni struktuuri paremaks mõistmiseks on oluline patogeneesis konjugeerimata hüperbili (Gilbert sündroomi ja Crigler-Najjari) kui sisu maksaensüümides vastutab konjugatsiooni nad on vähenenud või puuduvad.

UDFGT aktiivsus maksa rakkude kollatõulisuses säilib piisaval tasemel ja isegi suureneb koos kolestaasiga. Udfgt-aktiivsus on vastsündinutele madal.

Inimese sapis on bilirubiini esindatud peamiselt diglukuroniidiga. Bilirubiini konversioon monoglükuroniidiks ja diglukuroniidiks toimub samas mikrosomaalses glükuronüültransferaasi süsteemis. Kui ülekoormus bilirubiini, nagu hemolüüs, eelistatavalt moodustatud monoglyukuronida ja sisu suureneb väheneb diglucuronide bilirubiini sisenenud või ensüümiinduktsioon.

Kõige olulisem on konjugatsioon glükuroonhappega, kuid väike kogus bilirubiini konjugeeritakse sulfaatide, ksüloosi ja glükoosiga; koos kolestaasiga need protsessid intensiivistuvad.

Kolestaatilise või maksa-rakkude kollatõve hilises staadiumis, hoolimata suurest plasmakontsentratsioonist, ei leidu bilirubiini uriinis. Loomulikult on selle põhjuseks bilirubiin III tüüpi monokonjugaat, mis on kovalentselt seotud albumiiniga. Glomerulli ei filtreerita ja seetõttu ei esine uriinis. See vähendab bilirubiini sisalduse määramiseks kasutatud uriinis proovide praktilist tähtsust.

Bilirubiini eritumine kanalites toimub ATP-sõltuvate multispetsiifiliste transpordivalkude perekonna abiga orgaaniliste anioonide jaoks. Bilirubiini transpordi määr plasmast sapini suhtes määratakse glükuroniidi bilirubiini eritumise staadiumis.

Saproomhapped transporditakse teisele transpordivalkule, kasutades sapipiirkonda. Esinevate erinevate mehhanismide veoks bilirubiini ja sapphapete saab näitlikustada Dubin-Johnson'i sündroom, mis häirib eritumist konjugeeritud bilirubiini, kuid säilitasid normaalse eritumist sapphapete. Enamik konjugeeritud bilirubiini sapis on segatud mitsellidega, mis sisaldavad kolesterooli, fosfolipiide ja sapphappeid. Konjugeeritud bilirubiini rakusiseseks transportimiseks Golgi aparaadi ja hepatotsüütide tsütoskeleti mikrofilamentide tähtsus ei ole veel kindlaks tehtud.

Dialleukuroniid bilirubiin, mis asub sapnis, vees lahustuv (polaarsed molekulid), seega ei imendu peensool. Suuõõnes konjugeeritud bilirubiin läbib b-glükuronidaasi bakterite hüdrolüüsi, moodustades urobilinogeene. Bakteriaalse kolangitiga diglükuroniidi bilirubiini osa hüdrolüüsub juba sapiteedis, millele järgneb bilirubiini sadestumine. See protsess võib olla oluline bilirubiini sapikivide tekkeks.

Uroliinogeen, millel on mittepolaarne molekul, imendub hästi peensooles ja minimaalses koguses - paksus. Väike kogus urobilinogeeni, mis tavaliselt imendub, jäljendab taas maksa ja neerude kaudu (enterohepaatiline vereringe). Kui hepatotsüütide funktsioon on häiritud, laguneb urobilinogeeni maksakahjustus ja eritub neerude kaudu. See mehhanism selgitab alkoholi maksahaiguse urobilinogeneesiat, palaviku, südamepuudulikkuse ja ka viirusliku hepatiidi varajases staadiumis.