Neerupealiste koore hormoonide süntees, sekretsioon ja metabolism

Neerupealiste sünteesi peamistest steroidühenditest keemiliste struktuuride erinevused on vähendatud süsinikuaatomite ebavõrdse küllastumise ja täiendavate rühmituste olemasoluga. Steroidhormoonide tähistamiseks kasutatakse mitte ainult süstemaatilist keemilist nomenklatuuri (sageli väga tülikat), vaid ka triviaalseid nimetusi.

Steroidhormoonide sünteesi esialgne struktuur on kolesterool. Saadud steroidide hulk sõltub nende ensüümide aktiivsusest, mis katalüüsivad vastavate transformatsioonide individuaalseid etappe. Need ensüümid lokaliseeritakse mitmesugustes rakufraktsioonides - mitokondrid, mikrosoomid ja tsütosool. Kolesterool kasutatakse steroidhormoonide sünteesi, mis on toodetud neerupealised ise atsetaat ja siseneb osaliselt raua molekulide lipoproteiini (LDL) ja kõrge tihedusega (HDL) kolesterooli sünteesitakse maksas. Nendes rakkudes on kolesterooli erinevad allikad erinevatel tingimustel mobiliseeritud erinevalt. Seega kasv steroidhormoonide tootmist ägeda ACTH stimulatsiooni tagab muundades väheses koguses vaba kolesterooli tootnud estrite hüdrolüüsi. Samal ajal suureneb ka kolesterooli süntees atsetaadist. Aeganõudvate stimuleerimine neerupealise koores kolesterooli sünteesi seevastu on vähendatud ning selle peamiseks allikaks plasma lipoproteiinide on (nägu arvu suurendamine LDL retseptorid). Abetalipoproteineemiaga (LDL-i puudumine) reageerivad neerupealised ACTH-le madalama kortisooli vabanemisega kui tavaliselt.

Mitokondrid on ümberkujundamise kolesterooli pregnenolone, mis on eellaste kõigi steroidhormoonide selgroogsetel. Selle sünteesi - mitmeastmeline protsess. See piirab kiirust biosünteesis neerupealiste steroidid objektiks regulatsiooni (esitaja ACTH, angiotensiin II ja kaaliumi cm. Allpool). Erinevates piirkondades neerupealised pregnenolone see läbib erinevaid muutusi. Glomeerulite tsoonis teisendatakse see põhiliselt arvesse progesterooni ja sealt edasi 11-deoksükortikosterooni (DOC), ja kimbu - in 17a-hydroxypregnenolone kortisool teenindavad eellase, androgeenid ja östrogeenid. Suunas kortisooli sünteesi 17a-hydroxypregnenolone 17a-hüdroksüprogesterooni moodustubki järjestikku hüdroksüüluda 21- ja 11-beeta-hüdroksülaasi 11-desoksü-hüdrokortisoon (corteksoloon või S ühend) ja seejärel (mitokondrid) - kortisooli (hüdrokortisoon või ühend F).

Neerupealise koorega glomerulaarse tsooni peamine produkt on aldosteroon, mille sünteesiliin hõlmab progesterooni, DOC, kortikosterooni (ühend B) ja 18-oksükortikosterooni vaheetappe. Viimane toimib mitokondriaalse 18-hüdroksüsteroidi dehüdrogenaasi toimel aldehüüdi rühmitusena. See ensüüm esineb ainult glomerulaarses tsoonis. Seevastu puudub 17a-hüdroksülaas, mis takistab kortisooli moodustumist selles vööndis. MLC-d saab sünteesida kõigis kolmes tsoonis, kuid suurim kogus tekib kimbu tsoonis.

On C-19 steroidid, millel androgeense aktiivsusega seas eritised lähi- ja net tsoonide dehüdroepiandresterooniga (DHEA), dehüdroepiandresterooniga kohal (DHEAS), androstenediooni (ja 11-beeta-analoog) ja testosteroon. Kõik nad moodustuvad 17a-hydroxypregnenolone. Kvantitatiivselt on suured neerupealiste androgeenid DHEA ja DHEA-S, kus raud on võimalik konverteerida üksteiseks. DHEA süntees toimub osalusel 17a-hüdroksülaasi, mis puudub glomerulaarse tsooni. Androgeense aktiivsusega neerupealiste steroidid määrab peamiselt nende võimet muundada testosterooni. Sami neerupealised toota väga vähe Aine, samuti (östroon ja östradiool). Kuid neerupealiste androgeenid saab allikas östrogeeni toodetakse nahaaluses rasvkoes, karvanääpsude, rindade. Tsoonis loote neerupealiste 3beeta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktiivsus puudub ning seetõttu peamised tooted on DHEA ja DHEA-S, muundatakse östrogeeni platsenta, pakkudes 90% östriool toote- ja 50% östradiooli ja östrooni rinna- keha.

Neerupealise koore steroidhormoonid on plasmavalkudega seotud erinevalt. Kortisooli puhul on 90-93% plasmas leiduvast hormoonist seotud vormis. Ligikaudu 80% sellest seostumisest tuleneb spetsiifilisest kortikosteroididega seonduvast globuliinist (transkortiin), millel on kõrge afiinsus kortisooli suhtes. Väiksem hormooni kogus on seotud albumiiniga ja väga vähe - teiste plasmavalkudega.

Transkortiin sünteesitakse maksas. On glükosüülitud valkude suhtelise molekulmassiga umbes 50000, mis ühendab alates terve inimene% kuni 25 ug kortisooli. Seetõttu ei avalda hormooni suurtes kontsentratsioonides vaba kortisooli tase proportsionaalselt selle kogu sisaldusega plasmas. Seega, kui summaarne kontsentratsioon kortisooli kontsentratsioon plasmas 40 mg% vaba hormoon (umbes 10 ug%) oleks 10 korda suurem kui kõigi kortisooli 10 mg%. Üldjuhul transkortiin sest tema suurim afiinsus kortisooli on ühendatud üksnes see steroid, kuid raseduse hilises staadiumis koguni 25% seostas transkortiin steroidi esindajad progesterooni. Milline on steroidi kompleks võib varieeruda transkortiin ja kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia, kui viimane toota suurtes kogustes kortikosterooni, progesterooni, 11-deoksükortisooli, PKD ja 21 deoksükortisooli. Enamik sünteetilisi glükokortikoide on transkortiiniga halvasti seotud. Selle taset plasmas reguleerivad mitmesugused (ka hormonaalsed) tegurid. Seega suurendavad östrogeenid selle valgu sisaldust. Tilorüdrohormoonide omadus on samuti sarnane. Transkortiini taseme tõusu täheldati diabeedi ja mitmete muude haiguste korral. Näiteks maksa- ja neeru (nefroosi) muutustega kaasneb transkoriidi sisalduse vähenemine plasmas. Transkortiini sünteesi võib inhibeerida glükokortikoidid. Selle valgu tasemete geneetiliselt määratud kõikumisi tavaliselt ei kaasne hüper- või hüpokortsismi kliinilised ilmingud.

Erinevalt kortisoolist ja mitmest teisest steroidist ei seondu aldosteroon spetsiifiliselt plasmavalkudega. See on väga nõrgalt seotud albumiini ja transkortiiniga ning ka punaste verelibledega. Füsioloogilistes tingimustes on plasmavalkudega seotud ainult umbes 50% hormooni kogusummast ja 10% sellest on seotud transkortiiniga. Seetõttu võib kortisooli taseme tõus ja transkortiini täielik küllastus, võib vaba aldosterooni tase olla erinev tähtsuselt. Aldosterooni seos transkortiiniga on tugevam kui teiste plasmavalkudega.

Neerupealiste androgeenid, välja arvatud testosteroon, domineerivad peamiselt albumiini ja üsna nõrgalt. Testosteroon on peaaegu täielikult (98%) spetsiifiliselt seotud testosterooni-östradiooliga seonduva globuliiniga. Viimase kontsentratsioon plasmas suureneb östrogeenide ja kilpnäärme hormoonide toimel ning väheneb testosterooni ja STH toimel.

Hüdrofoobsed steroidid filtreeritakse neerude kaudu, kuid peaaegu täielikult (95% kortisool ja 86% aldosteroon) reabsorbeeritakse tuubulastel. Eraldamiseks uriiniga on vajalikud ensümaatilised transformatsioonid, mis suurendavad nende lahustuvust. Need vähendavad peamiselt ketoonirühmade üleminekut karboksüül- ja C-21 rühmadele happelisteks vormideks. Hüdroksüülrühmad suudavad suhelda glükurooni ja väävelhappega, mis suurendab veelgi steroidide lahustuvust vees. Paljude kudede seas, kus nende ainevahetus toimub, on kõige olulisem koht maks ja raseduse ajal platsenta. Osa metaboliseeritavatest steroididest siseneb soolestiku sisaldusesse, kust neid saab uuesti muutuda või modifitseerida.

Kortisooli kadumine verest toimub poolperioodiga 70-120 minutit (sõltuvalt manustatud annusest). Päeva jooksul langeb umbes 70% märgistatud hormooni uriinist; 3 päeva jooksul uriiniga eritub 90% sellisest hormoonist. Umbes 3% leitakse väljaheites. Muutumatu kortisool on vähem kui 1% märgistatud ühenditest eritud. Hormooni lagunemise esimene oluline etapp on neljanda ja viienda süsinikuaatomiga kaksiksideme pöördumatu vähendamine. Selle reaktsiooni tulemusena moodustub 5a-dihüdrokortisool 5 korda rohkem kui 5-beeta-vormid. 3-hüdroksüsteroidi-hüdrogenaasi toimel muutuvad need ühendid kiiresti tetrahüdrokortisooliks. Kortisooli 11ß-hüdroksüülrühma oksüdeerimine viib kortisooni moodustumiseni. Põhimõtteliselt on see muundumine pöörduv, kuid tänu neerupealiste poolt toodetud kortisooni väiksemale kogusele nihutatakse see konkreetse ühendi moodustumise suunas. Järgnev kortisooni metabolism tekib nii kortisoolis kui ka dihüdro- ja tetrahüdroformi etappides. Seetõttu säilitatakse nende ainevahetuse suhe nende uriinis. Kortisool, kortisoon, ja nende tetrahüdro võib kokku puutuda ja muud teisendused, sealhulgas haridus ja kortolov kortolonov ja kortolovoy kortolonovoy happed (oksüdeerumine temperatuuril 21-positsioonis) ja oksüdatsiooni kõrvalahela temperatuuril 17-positsioonis. Samuti võivad moodustuda kortisooli ja teiste steroidide beeta-hüdroksüülitud metaboliidid. Lastel, samuti mitmesugustes patoloogilistes tingimustes on see kortisooli metaboliseerimise viis olulisim. 5-10% kortisooli metaboliitidest on C-19, 11-hüdroksüül- ja 17-ketosteroidid.

Aldosterooni poolväärtusaeg plasmas ei ületa 15 minutit. Maks on vereproovist peaaegu täielikult ekstraheeritud ja vähem kui 0,5% natiivset hormooni leidub uriinis. Ligikaudu 35% aldosteroonist eritub tetrahüdroldosterooni glükuroniidina ja 20% on aldosterooni glükuroniid. Seda metaboliiti nimetatakse happelabiilseks või 3-okso-konjugaadiks. Osa hormooni leidub uriiniga dezoksitetragidroaldosterona 21, mis on moodustatud eritub sapiga tetragidroaldosterona toimel soolestiku mikrofloora ja uuesti verre.

Ühe vereprooviga maksa kaudu eemaldatakse üle 80% androsteendioonist ja ainult umbes 40% testosteroonist. Uriinis leitakse peamiselt androgeeni konjugaate. Väike osa neist eritub soolestiku kaudu. DHEA-C-d saab kuvada muutmata kujul. DHEA ja DHEA-C on võimelised edasist metabolismi läbi hüdroksüülimise 7. Ja 16. Positsioonis või 17-keto-rühma muundamist 17-hüdroksürühmale. DHEA pöördumatult transformeeritakse androstenediooniks. Viimast saab muundada testosterooniks (peamiselt väljaspool maksa), aga ka androsterooniks ja etiokolanolooniks. Nende steroidide edasine taastumine põhjustab androstanediooli ja etiokolandiooli moodustumist. Testosteroon tkanyah- "sihtmärk" muundatakse 5a-dihüdrotestosterooniks, mis on pöördumatult inaktiveeritud, muutudes taga-androstaandiool või pöörduva - 5a-androstenediooni. Mõlemat ainet saab transformeerida androsterooniks. Kõik need metaboliidid on võimelised moodustama glükuroniide ja sulfaate. Meeste testosteroon ja androsteenedioon kaovad plasmast 2-3 korda kiiremini kui naistel, mis on ilmselt seletatav seksteroidide toimega testosterooni-östradiooliga seonduva valgu tasemele plasmas.

Neerupealiste koore hormoonide füsioloogilised mõjud ja nende toimemehhanism

Neerupealiste poolt toodetud ühendid mõjutavad paljusid ainevahetusprotsesse ja keha funktsioone. Juba nimed ise - glüko- ja mineralokortikoidid - näitavad, et nad täidavad olulisi funktsioone ainevahetuse erinevate aspektide reguleerimisel.

Liigne glükokortikoidid suurendavad glükogeeni moodustumist ja glükoosi tootmist maksas ja vähendavad glükoosi imendumist ja kasutamist perifeersetes kudedes. Selle tulemusena esineb hüperglükeemia ja glükoositaluvuse vähenemine. Seevastu glükokortikoidide puudus vähendab glükoosi tootmist maksas ja suurendab insuliinitundlikkust, mis võib põhjustada hüpoglükeemiat. Glükokortikoidide toime on vastupidine sellele insuliinile, mille sekretsioon suureneb steroid-hüperglükeemia tingimustes. See toob kaasa veresuhkru taseme normaliseerumise tühja kõhuga, kuigi süsivesikute tolerantsus võib püsida. Suhkurtõve korral on glükokortikoide ületav osa raskendab glükoositaluvuse rikkumist ja suurendab keha vajadust insuliini järele. Addisoni haiguse korral vabaneb glükoosikoguse (veresuhkru taseme väikese suurenemise tõttu) väiksema hulga insuliinide tõttu, nii et hüpoglükeemia kalduvus pehmendab ja tavaliselt on tühja kõhu tase normaalne.

Stimuleerimine glükoosi produktsiooni maksas mõjul glükokortikoidide on tingitud nende mõju glükoneogeneesi maksas, vabanemisega substraatide glükoneogeneesi alates perifeersetes kudedes ja glyukoneogennyi toimet teiste hormoonidega. Seega on basaaljärgne glükoneogenees algselt adrenalektoomiseeritud loomadel püsinud, kuid selle võime tõusta glükagooni või katehhoolamiinide toimel kaob. Kui näljane või diabeetiline loom võib adrenalektomiat põhjustada glükooneogeneesi intensiivsuse vähenemist, mis taastatakse kortisooli manustamisega.

Glükokortikoidide mõju all aktiveeritakse peaaegu kõik glükoneogeneesi etapid. Need steroidid suurendavad üldist valgusünteesi maksas, suurendades mitmete transaminaaside moodustumist. Kuid kõige olulisemaks tegevuseks glükokortikoidide glükoneogeneesi samme esine, arvatavasti pärast transamiinimisreaktsioonides juures operatsiooni fosfoenolpiruvatkarboksikinazy ja glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi, nende aktiivsus suureneb kohalolekul kortisooli.

Lihastes, rasvas ja lümfoidkoes ei soodusta steroidid mitte ainult valgu sünteesi, vaid kiirendab ka selle lagunemist, mis viib aminohapete vabanemiseni veres. Inimestel avaldub glükokortikoidide äge toime selektiivse ja märgatava suurenemisega aminohapete sisalduses plasmas hargnenud ahelaga. Steroidide pikaajalise toime korral suureneb ainult alaniini tase. Paastumise taustal tõuseb aminohapete tase ainult lühidalt. Kiire glükokortikoidi efekt on ilmselt tingitud nende antiinsuliini tegevus ja selektiivsed vabanemise alaniin (glükoneogeneesi lahtiselt substraat) on tingitud otsest stimuleerimist transamineerimise protsesse kudedes. Glükokortikoide mõjul suureneb ka glütserooli vabanemine rasvkoest (lipolüüsi stimuleerimise tõttu) ja lihaste laktaadist. Kiirenduse lipolüüsi suurendab voolu veres ja vabu rasvhappeid, mis ei ole küll olla otsene substraadid glükoneogeneesi, kuid pakkudes protsessi energia kokkuhoiu muud substraadid, mida saab muundada glükoosi.

Glükokortikoidide oluline mõju süsivesikute ainevahetuse valdkonnas on glükoosi sissevõttu ja perifeersete kudede (peamiselt rasv ja lümfoid) kasutamine. See toime võib esineda isegi varem kui glükoneogeneesi stimulatsioon, nii et pärast kortisooli manustamist suureneb glükeemia isegi maksa glükoositoodet suurendamata. Samuti on tõendeid glükagooni sekretsiooni glükokortikoidi stimuleerimise ja insuliini sekretsiooni pärssimise kohta.

Täheldati Cushingi sündroom ümberjaotamine rasva kehas (ladestumine kaelal, näo- ja pagasiruumi ja kadumine jäsemetes) võivad olla tingitud ebaühtlane tundlikkust erinevate rasvadepoodes steroididega ja insuliini. Glükokortikoidid soodustavad teiste hormoonide (kasvuhormoon, katehhoolamiinid) lipolüütilist toimet. Glükokortikoidide mõju lipolüüsile vahendab glükoosi sissevõtmise ja rasvkoe metabolismi pärssimine. Selle tulemusena vähendab rasvhapete reesterterifitseerimiseks vajalik glütseriini kogus ja vereringesse jõuab rohkem vabu rasvhappeid. Viimane põhjustab ketoosi tendentsi. Lisaks võivad glükokortikoidid otseselt stimuleerida maksa ketogeensi, mis on eriti väljendunud insuliinipuuduse tingimustes.

Üksikute kudede jaoks on üksikasjalikult uuritud glükokortikoidide mõju konkreetsete RNA-de ja valkude sünteesile. Siiski on nende üldisema mõju organismile, mis vähendab stimulatsiooni RNA ja valkude sünteesi maksas, selle pärssimist ja stimulatsiooni kokkuvarisemist perifeersetes kudedes nagu lihased, nahk, rasv ja lümfikude, fibroblastid, kuid mitte aju või südamehäireid.

Nende otsene toime keha glükokortikoidide rakkudele nagu teised steroidühendid avaldub läbi esialgse interaktsiooni tsütoplasmaatiliste retseptoritega. Nende molekulmass on umbes 90 000 daltonit ja on asümmeetriline ja võib-olla ka fosforüülitud valke. Igas sihtrakus on glükokortikoidide tsütoplasmaatilised retseptorid 5000 kuni 100 000. Nende valkude seondumisafiinsus hormooniga langeb peaaegu kokku vaba kortisooli kontsentratsiooniga plasmas. See tähendab, et retseptorite küllastus tavaliselt on vahemikus 10 kuni 70%. Steroidide seondumine tsütoplasmaatiliste retseptoritega ja hormoonide glükokortikoidne aktiivsus on otseselt seotud.

Koostoime hormooni põhjustab konformatsioonimuutuse (aktiveerimine) retseptoritele, mille tulemusena 50-70% gormonretseptornyh seostuvad kindlate saitide tuuma kromatiin (aktseptorid), mis sisaldas DNA ja võib-olla mõned tuumavalkude. Aktseptoreid leidub rakus nii suurtes kogustes, et need ei ole kunagi täielikult hormoonretseptorite kompleksidega küllastunud. Osa aktseptorid suheldes need kompleksid, tekitab signaali, mis viib kiirenemisele spetsiifiliste geenide transkriptsiooni hilisema tõusu mRNA tasemed tsütoplasmas ja suurenenud sünteesi poolt kodeeritud valkude neid. Sellisteks valkudeks võivad olla ensüümid (nt need, kes osalevad glükoneogeneesi protsessides), mis määrab kindlaks spetsiifilised vastused hormoonile. Mõnel juhul vähendavad glükokortikoidid spetsiifiliste mRNA-de taset (nt need, mis kodeerivad ACTH ja beeta-endorfiini sünteesi). Glükokortikoidi retseptorite esinemine enamikes kudedes eristab neid hormoone teistest klassidest pärit steroidide poolt, retseptorite koesignaal on palju väiksem. Kontsentratsioon glükokortikoidiretseptori rakus piirab reaktsiooni neist steroide, mis eristab neid teiste klasside hormoonid (polüpeptiidi katehhoolamiinidesse), mille jaoks on olemas "ülejääk" pinnaretseptorite rakumembraani. Kuna glükokortikoidiretseptoreid erinevates rakkudes, ilmselt identsed ning vastuseks kortisooli sõltuvad rakutüüp, ekspressiooni geeni toimel hormooni määratakse muudest teguritest.

Viimastel aastatel kogunenud andmeid glükokortikoidselt mitte ainult võimalik mehhanismide abil geeni transkriptsiooni, vaid ka näiteks modifitseerimisega membraanprotsessid siiski bioloogiline tähtsus Nende toimete jääb selgusetuks. On ka teateid heterogeensus glyukokortikoidsvyazyvayuschih rakuproteiinid, kuid kas need on tõesed retseptorite - ei ole teada. Kuigi glükokortikoidiretseptoreid võib suhelda ja steroidid, kuuluvad teistesse klassidesse, kuid nende afiinsus nende retseptorite on üldjuhul väiksem kui konkreetsete rakuproteiinid vahendamises teisi, eelkõige mineralokortikoidne, mõjusid.

Mineralokortikoidid (aldosteroon, kortisool ja mõnikord DOC) reguleerivad ioonne homeostaasi, mõjutades neere, soolestikku, süljenõusid ja higi näärmeid. Samuti on võimalik, et nende otsene toime anumate endoteelile, südamele ja ajule. Igal juhul on organismi mineralokortikoidide suhtes tundlike kudede arv palju väiksem kui glükokortikoide reageerivate kudede arv.

Kõige olulisemad tänapäeval teadaolevad mineraalortikoide sihtorganid on neerud. Enamus neist steroidide toimed lokaliseeritud ajukoore kollektiivse toruke aine, kus nad aitavad suurendada naatriumi tagasiimendumise ja kaaliumi sekretsioon ja vesinik (ammoniaagi). Need toimed ilmnevad mineralokortikoidne pärast 0,5-2 tundi pärast manustamist, millele järgneb aktiveerimine RNA ja valkude sünteesi ning säilitati 4-8 h. At vaeguse mineralokortikoidid organismis arendada kaotus naatriumi, kaaliumi viivituseta ja metaboolne atsidoos. Liigne hormoonid põhjustavad vastupidiseid nihkusi. Aldosterooni toimel reabsorbeeritakse ainult osa naatriumis, mis on filtreeritud neerude kaudu, nii et see hormooniefekt avaldub soola koormuse tingimustes nõrgemateks. Veelgi enam, isegi normaalsel naatriumi tarbimist liia tingimustes aldosterooni vabanemisest nähtuse põhjustajaks on oma tegevust: naatrium reabsorptsiooniga proksimaalne neerutuubulitesse ja väheneb lõpuks tegemist eritumist kooskõlas tarbimisest. Selle nähtuse olemasolu võib seletada ödeemi puudumist koos kroonilise aldosterooni liigse manustamisega. Kuid turse südame-, maksa-, neeru- või päritolu kaotanud keha võimet "hüppama" mõju mineralokortikoidne ja arendab sellises olukorras teisese hüperaldosteronismiks süvendab vedelikupeetust.

Mis puudutab kaaliumi sekretsiooni neerukanalite kaudu, siis põgenemise nähtus puudub. See efekt aldosterooni on suuresti sõltuv naatriumi tarbimist ja ilmneb ainult sellistes tingimustes piisava hulga Viimasel distaalses neerutuubulitesse kus mineralokortikoidne tegevus avaldub tema tagasiimendumise. Seega patsientidel vähenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja suurenenud naatriumi reabsorptsiooniga proksimaalne neerutuubulitesse (südamepuudulikkus, nefroosist, tsirroos) kaliyuretichesky aldosterooni mõju on praktiliselt olematu.

Mineralokortikoidid suurendavad ka magneesiumi ja kaltsiumi eritumist uriinis. Need mõjud omakorda on seotud hormoonide toimel naatriumi neeru dünaamikale.

Mineralokortikoidide olulised mõjud hemodünaamika valdkonnas (eriti vererõhu muutused) on suures osas vahendatud neerude kaudu.

Mehhanism rakulise mõju aldosterooni - üldjoontes sarnaselt teiste steroidhormoonide. In kletkah- "sihtmärgid" esinevad tsütosooli mineralokortikoidne retseptoritega. Nende afiinsus aldosterooni ja DOC on palju kõrgem kui afiinsus kortisooli. Pärast reaktsiooni läbitavale rakku gormonre steroid-aktseptor seostuvad tuuma kromatiin, suurendades spetsiifiliste geenide transkriptsiooni moodustamaks spetsiifilise mRNA. Järgnevad tekkeks spetsiifiliste valkude sünteesimist, suurendavad tõenäoliselt mitmeid naatriumkanalitega Apikaalmembraanis rakupinnal. Lisaks toimel aldosterooni neerus suurenes suhe NAD-H / NAD ja tegevus mitme mitokondriaalse ensüüme (tsitratsintetaza, glutamaat dehüdrogenaasi malaatdehüdrogenaas ja glutamatoksalatsetattransaminaza) osalevad põlvkonna bioloogilist energiat toimimiseks vajalik naatriumi pumpa (pakkuja seroospindadele distaalse neerutorukesse) . Samuti on toime aldosterooni fosfolipidaas ja atsüültransferaasile aktiivsusest, mille tõttu muutuvad fosfolipiid kompositsioon rakumembraani ja ioonide transporti. Toimemehhanism of mineralokortikoidid kohta kaaliumi ja vesinikioonide sekretsiooni neerudes vähem uuritud.

Neerupealiste androgeenide ja östrogeenide toimeid ja mehhanisme käsitletakse sugu steroidi peatükkides.

Hormoonide sekretsiooni reguleerimine neerupealise koorega

Neerupealiste glükokortikoidide ja androgeenide tootmist kontrollib hüpotaalamuse-hüpofüüsi süsteem, samal ajal kui aldosterooni tootmine toimub peamiselt reniini-angiotensiini süsteemi ja kaaliumiioonide kaudu.

Hüpotalamuses toodetakse kortikoliberiini, mis siseneb portaali anumate kaudu anterior hüpofüüsi, kus see stimuleerib AKTH produktsiooni. Vasopressiinil on sarnane aktiivsus. ACTH sekretsiooni reguleerivad kolm mehhanismi: kortikoliberiini vabanemise endogeense rütmi, stressorite vabanemise ja negatiivse tagasiside mehhanismi, mida realiseeritakse peamiselt kortisooliga.

ACTH põhjustab kiireid ja järsuid nihkusi neerupealise koore kihis. Verevool ninas ja kortisooli süntees suureneb vaid 2-3 minutit pärast AKTH-i kasutuselevõttu. Mõne tunni tagant võib neerupealiste mass kahekordistuda. Lipiidid kaovad kimbu ja retikulaarsete tsoonide rakkudest. Järk-järgult tasandatakse nende tsoonide vaheline piir. Kimpude tsoonide rakud on sarnased retikulaarrakkude rakkudega, mis tekitab mulje, et viimane on järsult laienenud. ACTH pikk stimulatsioon põhjustab neerupealiste koore hüpertroofiat ja hüperplaasiat.

Suurenenud sünteesi glükokortikoidide (kortisool) tingitud kiirendus kolesterooli muundumist pregnenolone tala ja võre aladel. Tõenäoliselt aktiveeritakse kortisooli biosünteesi teisi etappe ja selle eritumist verdesse. Samal ajal jõuavad vereringesse väikesed kogused kortisooli biosünteesi produkte. Kõhupiirkonna pikema stimulatsiooniga suureneb kogu valgu ja RNA moodustumine, mis põhjustab näärme hüpertroofiat. Juba 2 päeva pärast saate registreerida DNA-d, mis kasvab jätkuvalt. Juhul atroofiat neerupealised (nagu vähenedes ACTH tasemed) reageerivad viimastel endogeensed ACTH palju aeglasemad: stimulatsiooni steroidogeneesile toimub peaaegu päevas ja saavutab maksimumi ainult 3. Päeval pärast ravi alustamist, kusjuures absoluutväärtus reaktsioon on vähendatud.

Neerupealiste rakkude membraanidel on leitud alleelid, mis ühendavad ACTH-i erinevate afiinsustega. Nende saitide arv (retseptorid) väheneb kõrge ja suureneb koos AKTH madala kontsentratsiooniga ("vähendamise reguleerimine"). Sellest hoolimata ei suurene neerupealiste üldine tundlikkus ACTH-i kõrge sisalduse tingimustes mitte ainult, vaid ka vastupidi. Ei ole välistatud, et ACTH sellistes tingimustes stimuleerib mõne muu teguri esilekutsumist, mille mõju neerupealisele "ületab" reguleerimise vähendamise mõju. Nagu teised peptiidhormoonid, aktiveerib ACTH siht-rakkudes adenülaattsüklaasi, millega kaasneb mitmete valkude fosforüülimine. AKTH-i stero-gogeenset toimet võib siiski vahendada ka teised mehhanismid, näiteks neerupealise fosfolipaasi A ₂ kaaliumi-sõltuv aktiveerimine . Ükskõik mis see oli, kuid ACTH-i mõju all, suureneb esteraasi aktiivsus, vabaneb kolesterooli oma estritest ja kolesterooli estrite süntees on inhibeeritud. Samuti tõuseb lipoproteiinide hõrenemine neerupealiste rakkude poolt. Seejärel siseneb kandevvalgu vaba kolesterool mitokondritesse, kus see muutub pregnenolooniks. ACTH mõju kolesterooli metabolismi ensüümidele ei nõua valkude sünteesi aktiveerimist. AKTH-i toimel on kolesterooli muutumine pregnenolooni suhtes kiirendatud. Valgu sünteesi pärssimise tingimustes seda toimet ei ilmne enam. AKTH-i troofilise mõju mehhanism on ebaselge. Kuigi ühe neerupealiste hüpertroofia pärast teise eemaldamist on tõenäoliselt seotud hüpofüüsi aktiivsusega, kuid spetsiifiline antiseerum ACTH-le ei takista sellist hüpertroofiat. Pealegi vähendab ACTH-i sisenemine selle perioodi jooksul isegi DNA sisaldust hüpertrofeerunud näärmetes. In vitro inhibeerib ACTH ka neerupealiste rakkude kasvu.

Steroidide sekretsiooni tsirkadiaanrütm on olemas. Kortisooli tase plasmas hakkab suurenema mitu tundi pärast öösel puhkemist, jõuab maksimaalselt kohe pärast ärkamist ja langeb hommikul. Pärast keskpäeva ja kuni õhtuni püsib kortisooli sisaldus väga madal. Need episoodid kattuvad episoodiliste kortisooli taseme "purunemistega", mis esinevad erinevate intervallidega - 40 minutit kuni 8 tundi või rohkem. Need heitkogused moodustavad umbes 80% kogu eritunud neerupealist kortisoolist. Need sünkroonitakse plasma AKTH piikidega ja ilmselt hüpotaalamuse kortikolüberiini vabanemisega. Toitumise ja une režiimid mängivad olulist rolli hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi perioodilise aktiivsuse määramisel. Erinevate farmakoloogiliste toimeainete ja patoloogiliste seisundite mõjul häirib ACTH ja kortisooli sekretsiooni ööpäevane rütm.

Oluline koht kogu süsteemi toimimise reguleerimisel tekitab glükokortikoidide ja ACTH moodustumise vahel negatiivse tagasiside mehhanismi. Esimene inhibeerib kortikoliberiini ja AKTH sekretsiooni. Tingimustes stressi ACTH vabanemisega adrenalektomeeritud loomad on palju kõrgem kui terved, arvestades eksogeense glükokortikoidide manustamine oluliselt piirab tõus ACTH plasmas. Isegi stressi puudumisel kaasneb neerupealiste puudulikkusega ACTH taseme 10 ... 20-kordne tõus. Viimast inimestest on vähenenud ainult 15 minutit pärast glükokortikoide manustamist. See varajane inhibeeriv toime sõltub viimase kontsentratsiooni suurenemise kiirusest ja on vahendatud tõenäoliselt nende mõjust hüpofüüsi membraanile. Hiljem ajuripatsi pärssimisaktiivsuse nüüd sõltub peamiselt annus (ja mitte kiiruse) manustada steroidid ja avaldub ainult sel juhul puutumata RNA ja valgu sünteesi kortikotrofah. On andmeid, mis näitavad võimalust vahendada erinevate retseptorite glükokortikoidide varajasi ja hiljuti inhibeerivaid toimeid. Kortikoslaariini sekretsiooni rõhu ja ACTH iseenesest tagasiside mehhanismi suhteline roll nõuab täiendavat selgitamist.

Neerupealise mineralokortikoidne reguleeritud tooted muudest teguritest, mille hulgas kõige olulisem on reniin-angiotensiini süsteemi. Reniini sekretsiooni neerudes juhitakse peamiselt kloori ioonide vedeliku ümbritsev Jukstaglomerulaarrakud ja surveanumad neeru- ja beetaadrenergiline aineid. Reniini katalüsib angiotensinogeeni dekapeptiidangiotensiin I, mis on lõhenenud, moodustab oktapeptiidangiotensiin II-ks. Mõnedel liikidel, viimane Seejärel reageerivad vabanemist heptapeptiidiks angiotensiin III, mis on samuti võimeline stimuleerima tootmise aldosterooni ja muud mineralokortikoidne (MLC, 18-ja 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Inimese plasmas angiotensiin III on väiksem kui 20% tasemele angiotensiin P. Mõlemad stimuleerida mitte ainult kolesterooli muundumist pregnenolone, kuid 18-kortikosterooni ja aldosterooni oksikortikosteron. Usutakse, et varajased mõju angiotensiin stimulatsiooni põhjustatud peamiselt algfaas sünteesi aldosterooni, arvestades mehhanismis pikaajalise toimega angiotensiin mängib olulist rolli selle mõju järgmisteks etappideks steroidhormoonide sünteesi. Glomerulaartsooni rakkude pinnal on angiotensiini retseptorid. Huvitav, liia juuresolekul Angiotensiin II retseptori hulk neid ei vähendata, vaid pigem suurenenud. Kaaliumioonidel on sarnane toime. Erinevalt ACTH-st angiotensiin II ei aktiveeri neerupealiste tsüklaasi. Selle tegevuse sõltub kontsentratsioonist ja kaltsiumi vahendatud ilmselt ümberjaotamise ioonide vahel rakuvälise ja sekeskkonnas. Teatavat rolli toime angiotensiin kohta neerupealised võib mängida prostaglandiinide sünteesi. Seega prostaglandiinide E seeria (seerumi pärast samaaegse angiotensiin II suurenedes), erinevalt P1T, mis on võimeline stimuleerima aldosterooni sekretsiooni ja prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid (indometatsiin) vähendab aldosterooni ja selle vastuseks angiotensiin II. Viimane avaldab ka trofilist mõju neerupealise koorega glomerulaarsele tsoonile.

Kaaliumi taseme suurendamine plasmas stimuleerib ka aldosterooni tootmist ja neerupealised on kaaliumis väga tundlikud. Seega mõjutab aldosterooni sekretsiooni kiirus selle kontsentratsiooni muutust ainult 0,1 meq / l, isegi füsioloogiliste kõikumiste korral. Kaaliumi toime ei sõltu naatriumist ega angiotensiinist II. Neerude puudumisel on tõenäoliselt kaalium, millel on aldosterooni tootmise reguleerimisel oluline roll. Neerupealise koore tüvi tsooni funktsioonil ei mõjuta selle ioonid. Aldosterooni tootmisega otseselt vähendab kaaliumi samaaegselt reniini tootmist neerude kaudu (ja vastavalt angiotensiin II kontsentratsiooni). Siiski osutub tema ioonide otsene mõju tavaliselt tugevamaks kui vasturregulatsiooni efekt, mida vahendab reniini vähenemine. Kaalium stimuleerib nii varase (kolesterooli muundumist pregnenoloon) ja hiljem (lendama Kortikosteroonitasemeid või MLC aldosterooni) staadiumid mineralokortikoidne biosünteesis. Hüperkaleemia korral suureneb 18-oksükortikosteroidi / aldosterooni kontsentratsiooni suhe plasmas. Kaaliumi toime neerupealiste koorele, nagu angiotensiin II toime, sõltub suuresti kaaliumiioonide olemasolust.

Aldosterooni sekretsiooni kontrollib naatriumi tase seerumis. Soola koormus vähendab selle steroidi tootmist. Suures ulatuses mõjutab seda toimet naatriumkloriidi toime reniini vabanemisele. Siiski on võimalik ka naatriumioonide otsene toime aldosterooni sünteesile, kuid see nõuab väga suuri erinevusi katiooni kontsentratsioonis ja sellel on vähem füsioloogilist tähtsust.

Kumbki hüpofüüsektoomiaga või mahasurumiseks ACTH sekretsiooni lehe ei mõjutanud deksametasoon tootmiseks aldosterooni. Siiski võib väheneda või isegi täielikult kaduda ajal pikenenud Hüpopituitarismiga või isoleeritud ACTH puudust aldosterooni vastuseks liik naatriumi dieedil. Inimestel manustamist ACTH suurendab ajutiselt aldosterooni sekretsiooni. Huvitaval kombel vähenemist selle taseme patsientidel isoleeritud ACTH vaeguse ei näinud glyukokortikoidnoi teraapias, kuigi iseenesest glükokortikoidide võib pärssida steroidgeneesi glomerulaarfiltratsiooni tsooni. Roll regulatsioonis aldosterooni tootmist on keelatud, ilmselt dopamiini agonistide (bromokriptiin) pärsivad steroidi vastuseks angiotensiin II ja ACTH ja antagoniste (metoklopramiid) suurenemist plasmas aldosteroonitaset.

Mis puutub kortisooli sekretsioonile, on plasma aldosterooni tasemele iseloomulikud tsirkadiaansed ja episoodilised kõikumised, kuigi need on palju vähem väljendunud. Aldosterooni kontsentratsioon on kõige suurem pärast keskööd - kuni 8-9 tundi ja madalaim 16-23 tundi. Kortisooli sekretsiooni sagedus ei mõjuta aldosterooni vabanemise rütmi.

Erinevalt viimasest, reguleerivad neerupealiste androgeenide tootmist peamiselt ACTH, kuigi reguleerimises võivad osaleda ka teised tegurid. Seega on prepubestseratsiooniperioodil neerupealiste androgeenide (kortisooli suhtes) ebaproportsionaalselt kõrge sekretsioon, mida nimetatakse adrenarstiks. Siiski on võimalik, et see on tingitud mitte niivõrd erinevate regulatsioon glükokortikoidide ja androgeenide nagu spontaanse ümberkorraldused radades steroidi biosünteesi neerupealised sel perioodil. Naistel sõltub androgeeni tase plasmas menstruaaltsükli faasis ja sõltub suuresti munasarjade aktiivsusest. Kuid follikulaarfaasile jagada neerupealiste androgeenide steroidid üldiselt plasmakontsentratsiooni moodustavad ligikaudu 70% testosterooni dihüdrotestosterooniks 50%, 55% androstenediooni, 80% DHEA ja 96% DHEA-S. Tsükli keskel ulatub neerupealiste osakaal üldises androgeeni kontsentratsioonis 40% testosteroonile ja androstenedioonile 30%. Meestel on neerupealised mängivad väga väikest rolli kogu androgeeni kontsentratsiooni tekitamisel plasmas.

Neerupealise mineralokortikoidne reguleeritud tooted muudest teguritest, mille hulgas kõige olulisem on reniin-angiotensiini süsteemi. Reniini sekretsiooni neerudes juhitakse peamiselt kloori ioonide vedeliku ümbritsev Jukstaglomerulaarrakud ja surveanumad neeru- ja beetaadrenergiline aineid. Reniini katalüsib angiotensinogeeni dekapeptiidangiotensiin I, mis on lõhenenud, moodustab oktapeptiidangiotensiin II-ks. Mõnedel liikidel, viimane Seejärel reageerivad vabanemist heptapeptiidiks angiotensiin III, mis on samuti võimeline stimuleerima tootmise aldosterooni ja muud mineralokortikoidne (MLC, 18-ja 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). Inimese plasmas angiotensiin III on väiksem kui 20% tasemele angiotensiin P. Mõlemad stimuleerida mitte ainult kolesterooli muundumist pregnenolone, kuid 18-kortikosterooni ja aldosterooni oksikortikosteron. Usutakse, et varajased mõju angiotensiin stimulatsiooni põhjustatud peamiselt algfaas sünteesi aldosterooni, arvestades mehhanismis pikaajalise toimega angiotensiin mängib olulist rolli selle mõju järgmisteks etappideks steroidhormoonide sünteesi. Glomerulaartsooni rakkude pinnal on angiotensiini retseptorid. Huvitav, liia juuresolekul Angiotensiin II retseptori hulk neid ei vähendata, vaid pigem suurenenud. Kaaliumioonidel on sarnane toime. Erinevalt ACTH-st angiotensiin II ei aktiveeri neerupealiste tsüklaasi. Selle tegevuse sõltub kontsentratsioonist ja kaltsiumi vahendatud ilmselt ümberjaotamise ioonide vahel rakuvälise ja sekeskkonnas. Teatavat rolli toime angiotensiin kohta neerupealised võib mängida prostaglandiinide sünteesi. Seega prostaglandiinide E seeria (seerumi pärast samaaegse angiotensiin II suurenedes), erinevalt P1T, mis on võimeline stimuleerima aldosterooni sekretsiooni ja prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid (indometatsiin) vähendab aldosterooni ja selle vastuseks angiotensiin II. Viimane avaldab ka trofilist mõju neerupealise koorega glomerulaarsele tsoonile.

Kaaliumi taseme suurendamine plasmas stimuleerib ka aldosterooni tootmist ja neerupealised on kaaliumis väga tundlikud. Seega mõjutab aldosterooni sekretsiooni kiirus selle kontsentratsiooni muutust ainult 0,1 meq / l, isegi füsioloogiliste kõikumiste korral. Kaaliumi toime ei sõltu naatriumist ega angiotensiinist II. Neerude puudumisel on tõenäoliselt kaalium, millel on aldosterooni tootmise reguleerimisel oluline roll. Neerupealise koore tüvi tsooni funktsioonil ei mõjuta selle ioonid. Aldosterooni tootmisega otseselt vähendab kaaliumi samaaegselt reniini tootmist neerude kaudu (ja vastavalt angiotensiin II kontsentratsiooni). Siiski osutub tema ioonide otsene mõju tavaliselt tugevamaks kui vasturregulatsiooni efekt, mida vahendab reniini vähenemine. Kaalium stimuleerib nii varase (kolesterooli muundumist pregnenoloon) ja hiljem (lendama Kortikosteroonitasemeid või MLC aldosterooni) staadiumid mineralokortikoidne biosünteesis. Hüperkaleemia korral suureneb 18-oksükortikosteroidi / aldosterooni kontsentratsiooni suhe plasmas. Kaaliumi toime neerupealiste koorele, nagu angiotensiin II toime, sõltub suuresti kaaliumiioonide olemasolust.

Aldosterooni sekretsiooni kontrollib naatriumi tase seerumis. Soola koormus vähendab selle steroidi tootmist. Suures ulatuses mõjutab seda toimet naatriumkloriidi toime reniini vabanemisele. Siiski on võimalik ka naatriumioonide otsene toime aldosterooni sünteesile, kuid see nõuab väga suuri erinevusi katiooni kontsentratsioonis ja sellel on vähem füsioloogilist tähtsust.

Kumbki hüpofüüsektoomiaga või mahasurumiseks ACTH sekretsiooni lehe ei mõjutanud deksametasoon tootmiseks aldosterooni. Siiski võib väheneda või isegi täielikult kaduda ajal pikenenud Hüpopituitarismiga või isoleeritud ACTH puudust aldosterooni vastuseks liik naatriumi dieedil. Inimestel manustamist ACTH suurendab ajutiselt aldosterooni sekretsiooni. Huvitaval kombel vähenemist selle taseme patsientidel isoleeritud ACTH vaeguse ei näinud glyukokortikoidnoi teraapias, kuigi iseenesest glükokortikoidide võib pärssida steroidgeneesi glomerulaarfiltratsiooni tsooni. Roll regulatsioonis aldosterooni tootmist on keelatud, ilmselt dopamiini agonistide (bromokriptiin) pärsivad steroidi vastuseks angiotensiin II ja ACTH ja antagoniste (metoklopramiid) suurenemist plasmas aldosteroonitaset.

Mis puutub kortisooli sekretsioonile, on plasma aldosterooni tasemele iseloomulikud tsirkadiaansed ja episoodilised kõikumised, kuigi need on palju vähem väljendunud. Aldosterooni kontsentratsioon on kõige suurem pärast keskööd - kuni 8-9 tundi ja madalaim 16-23 tundi. Kortisooli sekretsiooni sagedus ei mõjuta aldosterooni vabanemise rütmi.

Erinevalt viimasest, reguleerivad neerupealiste androgeenide tootmist peamiselt ACTH, kuigi reguleerimises võivad osaleda ka teised tegurid. Seega on prepubestseratsiooniperioodil neerupealiste androgeenide (kortisooli suhtes) ebaproportsionaalselt kõrge sekretsioon, mida nimetatakse adrenarstiks. Siiski on võimalik, et see on tingitud mitte niivõrd erinevate regulatsioon glükokortikoidide ja androgeenide nagu spontaanse ümberkorraldused radades steroidi biosünteesi neerupealised sel perioodil. Naistel sõltub androgeeni tase plasmas menstruaaltsükli faasis ja sõltub suuresti munasarjade aktiivsusest. Kuid follikulaarfaasile jagada neerupealiste androgeenide steroidid üldiselt plasmakontsentratsiooni moodustavad ligikaudu 70% testosterooni dihüdrotestosterooniks 50%, 55% androstenediooni, 80% DHEA ja 96% DHEA-S. Tsükli keskel ulatub neerupealiste osakaal üldises androgeeni kontsentratsioonis 40% testosteroonile ja androstenedioonile 30%. Meestel on neerupealised mängivad väga väikest rolli kogu androgeeni kontsentratsiooni tekitamisel plasmas.