Antiarütmikumid

Anestesioloogias ja elustamise praktikas on peamiselt kasutatud antiarütmikume, millel on kiire peatav toime, mida saab manustada parenteraalselt ja millel pole palju pikaajalisi kõrvaltoimeid.

Südame rütmihäired on südameanestesioloogia praktikas üsna tavalised ning mõnel neist on oluline prognostiline väärtus ja nad võivad põhjustada tõsiseid tüsistusi. Seetõttu on patsiendi ohutuse seisukohalt väga oluline mõista operatsiooni ajal tekkivate rütmihäirete etioloogiat ja ravi. Südame rütmihäired, millest olulisemad on ventrikulaarsed arütmiad, võivad tekkida müokardi isheemia ja infarkti, erinevatel põhjustel suurenenud müokardi erutuvuse, südamepuudulikkuse ja isegi liiga pealiskaudse anesteesia ja südamega manipuleerimise korral. Viimasel juhul võib anestesioloogil ventrikulaarse ekstrasüstoolia peatamiseks vaja minna vaid anesteesia ja valuvaigisti süvendamist, manustades 0,1 või 0,2 mg fentanüüli.

Rütmihäirete tekkeks soodustavateks kliinilisteks seisunditeks on inhaleeritavate anesteetikumide manustamine, happe-aluse ja elektrolüütide tasakaalu muutused (hüpokaleemia, hüpokaltseemia, hüpomagneseemia, atsidoos), temperatuurihäired (hüpotermia), hüpoksia. Seega võib kaaliumi intensiivse ülekande tagajärjel rakkudesse suurenenud plasma katehhoolamiinide taseme mõjul tekkida hüpokaleemia, mis isheemia ja ägeda müokardiinfarkti, aga ka südamepuudulikkuse korral aitab kaasa südame rütmihäirete tekkele. Seetõttu on anestesioloogil oluline tuvastada ja ravida rütmihäirete algpõhjus.

Antiarütmikumide (AAD) klassifikatsioon. Vaughan Williamsi kõige laialdasemalt kasutatava klassifikatsiooni kohaselt on 4 AAD klassi. AAD-d klassifitseeritakse sõltuvalt elektrofüsioloogiliste omaduste komplektist, mille tõttu nad põhjustavad muutusi südamejuhtivussüsteemi rakkude depolarisatsiooni ja repolarisatsiooni kiiruses.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiarütmikumid: koht ravis

Anestesioloogi praktikas rütmihäirete ravis on väga oluline kõigepealt välja selgitada patsiendil rütmihäirete tekke põhjus ja seejärel valida õige ravim ning optimaalne ravitaktika.

Anestesioloog peab välistama anesteesia ebapiisavuse, elektrolüütide tasakaaluhäire olemasolu, südamepuudulikkuse esinemise patsiendil, ühel või teisel põhjusel tekkinud juhtehäired (isheemia, manustatud kardiopleegilise lahuse liigne kogus, külma kardiopleegia jääknähud) ja alles seejärel töötama välja ravitaktika.

Südameoperatsioonide ajal tehtavate intrakardiaalsete manipulatsioonide ajal võib patsientidel tekkida ekstrasüstoolia, sageli polütoopiline. Sellistel juhtudel võimaldab lidokaiini lahuse profülaktiline kasutamine koos 20% glükoosilahuse ja kaaliumi, nn polariseeriva segu, transfusiooniga, kui mitte välistada nende teket (see on võimatu), siis igal juhul vähendada VF-i tekke või kodade virvenduse tekkimise riski. Glükoosi stabiliseeriva toime mehhanism seisneb antud juhul glükogeenisisalduse suurendamises glükoosi potentsiaalseks kasutamiseks energiamaterjalina, rakumembraani stabiliseerimiseks vajaliku K+-Na+ pumba funktsiooni parandamises, vabade radikaalide moodustumise vähendamises, ainevahetuse nihutamises lipolüütiliselt glükolüütiliseks, vabade rasvhapete taseme vähendamises ja mitokondriaalse düsfunktsiooni minimeerimises. Neid omadusi täiendab lahusele lisatud insuliini positiivne inotroopne toime. Selle positiivne inotroopne toime on samaväärne dopamiini infusiooniga annuses 3-4 mcg/kg/min.

Kõige efektiivsem ravim operatsiooni ajal tekkiva paroksüsmaalse supraventrikulaarse tahhükardia peatamiseks on lühitoimelise beetablokaatori esmolool kasutamine ning isheemilise südamehaigusega patsientidel koronaararteri šunteerimise operatsiooni ajal adenosiini manustamine, eriti hüpovoleemiaga patsientidel, kuna see vähendab müokardi hapnikutarbimist 23%. Ainult äärmuslikel juhtudel, kui ravimteraapia on ebaefektiivne, kasutatakse defibrillatsiooni. Kui operatsiooni ajal tekib kodade virvendus või kodade laperdus (harva), määratakse ravitaktika vererõhu taseme järgi. Kui patsiendi vererõhk püsib stabiilsena, tuleb korrigeerida vee-elektrolüütide tasakaalu, teha kaaliumilahuse või "polariseeriva" segu ülekanne; südamepuudulikkuse tunnuste korral tuleb manustada digoksiini. Kui vererõhk langeb, tuleb kohe teha kardioversioon.

Adenosiin on efektiivne impulsi taassisenemisest tingitud paroksüsmaalsete supraventrikulaarsete tahhükardiate, sealhulgas Wolff-Parkinson-White'i sündroomiga (WPW) patsientide paroksüsmide korral. Varem peeti adenosiini paroksüsmaalsete supraventrikulaarsete tahhükardiate erakorraliseks raviks valitud ravimiks, kuid praegu on anestesioloogilises praktikas enamikul juhtudel soovitatav kasutada lühitoimelisi beetablokaatoreid, näiteks esmolooli, kuna adenosiini kasutamine nendel eesmärkidel rütmihäireid peatavates annustes võib põhjustada rasket hüpotensiooni, mille korrigeerimiseks võib olla vajalik vasopressorite kasutamine. Adenosiini ühekordne manustamine võimaldab kindlaks teha EKG-l laia QRS-kompleksiga tahhükardia päritolu (st ventrikulaarne või supraventrikulaarne juhtivuse häirega). Viimase korral paljastab adenosiiniga atrioventrikulaarne blokaad beetalaineid ja võimaldab diagnoosi panna.

Kõige efektiivsem ravim vatsakeste ekstrasüstoolide raviks on lidokaiin, mis on laialt levinud anestesioloogiapraktikas muutunud sisuliselt ainsaks ravimiks, mida kasutatakse vatsakeste ekstrasüstoolide kiireks ja efektiivseks raviks. Hea ennetava toime vatsakeste arütmiale kalduvatel patsientidel annab lidokaiini kasutamine kaaliumipreparaatide lahuses või "polariseerivas" segus. Ventrikulaarsete ekstrasüstoolide (rohkem kui 5 minutis), multifokaalsete, grupi korral on vaja tagada anesteesia piisavus ja vajadusel süvendada anesteesiat ja analgeesiat, manustades 0,2-0,3 mg fentanüüli. Hüpokaleemia korral on vaja seda korrigeerida glükoosi-kaaliumi segu ja insuliini vereülekandega või kaaliumi- ja magneesiumipreparaatide aeglase manustamisega. Lidokaiini manustatakse annuses 1 mg/kg (tavaliselt 80 mg) 20 ml füsioloogilises lahuses, kui efekti ei ole, korratakse ravimi manustamist samas annuses. Samal ajal lisatakse glükoosi-kaaliumi segule või Ringeri laktaadile (500 ml) 200 mg lidokaiini ja manustatakse intravenoosselt tilguti kiirusega 20-30 mcg/kg/min, et vältida ravimi kiire ümberjaotumise tagajärjel tekkivat "terapeutilist vaakumit".

Lidokaiin on kardioversiooni järgselt VF raviks valitud ravim. Ebaõnnestunud defibrillatsioonikatsete korral annab sageli hea efekti lidokaiini esialgne intravenoosne manustamine annuses 80–100 mg glükoosi-kaaliumi segu kiirema transfusiooni taustal. Lidokaiini kasutatakse edukalt ventrikulaarse arütmia esinemise ennetamiseks südamesisesete operatsioonide ajal, südamega manipuleerimisel, diagnostilistel südamesisesetel uuringutel jne.

Praegu soovitatakse bretüüliumtosülaati teise valiku ravimina VT ja VF raviks, kui vastušokk ja lidokaiin on ebaefektiivsed ning tekib korduv VF vaatamata lidokaiini manustamisele. Seda saab kasutada ka püsivate ventrikulaarsete tahhüarütmiate korral. Nendel juhtudel võivad aga beetablokaatorid, eriti esmolool, olla eelistatud ravim. Antiarütmikume kasutatakse ühekordse intravenoosse süstina annuses 5 mg/kg või pideva infusioonina kiirusega 1-2 mg/70 kg/min. Bretüüliumtosülaat on sageli efektiivne glükosiidide mürgistusest põhjustatud arütmiate korral.

Amiodaroon on efektiivne antiarütmikum mitmesuguste rütmihäirete, sealhulgas supraventrikulaarsete ja ventrikulaarsete ekstrasüstoolide, refraktaarse supraventrikulaarse tahhükardia, eriti WPW sündroomiga seotud, ning VF, kodade virvenduse ja kodade laperduse korral. Amiodaroon on kõige efektiivsem krooniliste arütmiate korral. Kodade virvenduse korral aeglustab see vatsakeste rütmi ja suudab taastada siinusrütmi. Seda kasutatakse siinusrütmi säilitamiseks pärast kardioversiooni kodade virvenduse või laperduse korral. Ravimit tuleb alati kasutada ettevaatusega, kuna isegi lühiajaline kasutamine võib põhjustada tõsist joovet. Anestesioloogias seda ravimit praktiliselt ei kasutata, kuna efekti saavutamiseks kulub palju aega ja kõrvaltoimed püsivad kaua. Seda kasutatakse kõige sagedamini postoperatiivsel perioodil südamekirurgia patsientidel.

Propafenooni kasutatakse ventrikulaarse ekstrasüstoolia, paroksüsmaalse VT, kodade virvenduse peatamiseks, retsidiivide ennetamiseks, atrioventrikulaarse retsiprookse tahhükardia, korduva supraventrikulaarse tahhükardia (WPW sündroom). See ravim ei ole anestesioloogiapraktikas rakendust leidnud teiste, tõhusamate ja kiiretoimelisemate ravimite kättesaadavuse tõttu.

Nibentani kasutatakse püsiva ventrikulaarse tahhükardia ja virvenduse ennetamiseks ja raviks, supraventrikulaarsete ja ventrikulaarsete arütmiate raviks, püsivate ventrikulaarsete tahhüarütmiate raviks ning ägeda või püsiva kodade laperduse ja virvenduse raviks. See oli vähem efektiivne kodade ekstrasüstooli ravis. Ravimit kasutatakse peamiselt elustamises ja intensiivravis.

Ibutiliidi peamine näidustus on ägedalt arenenud kodade laperdus või virvendus, mille puhul see tagab siinusrütmi taastumise 80–90% patsientidest. Peamine omadus, mis selle kasutamist piirab, on suhteliselt sagedane arütmogeenne toime (5% patsientidel tekib pirouett-tüüpi vatsakeste arütmia) ja sellega seoses vajadus jälgida EKG-d 4 tunni jooksul pärast ravimi manustamist.

Ibutiliidi kasutatakse supraventrikulaarsete, nodaalsete ja ventrikulaarsete rütmihäirete raviks ja ennetamiseks, eriti juhtudel, mis ei reageeri lidokaiinravile. Sel eesmärgil manustatakse ravimit intravenoosselt aeglaselt annuses 100 mg (umbes 1,5 mg/kg) 5-minutiliste intervallidega, kuni saavutatakse efekt või koguannus 1 g, pidevalt jälgides vererõhku ja EKG-d. Seda kasutatakse ka kodade laperduse ja paroksüsmaalse kodade virvenduse raviks. Hüpotensiooni või QRS-kompleksi laienemise korral 50% või rohkem, lõpetatakse ravimi manustamine. Vajadusel kasutatakse hüpotensiooni korrigeerimiseks vasopressoreid. Efektiivse terapeutilise kontsentratsiooni säilitamiseks plasmas (4-8 mcg/ml) manustatakse ravimit tilkhaaval kiirusega 20-80 mcg/kg/min. Kuid väljendunud negatiivse inotroopse toime ja patsientide sageli täheldatava ülitundlikkusreaktsiooni tõttu sellele ravimile, samuti anestesioloogilises praktikas kergemini kontrollitavate ja vähem toksiliste ravimite kättesaadavuse tõttu kasutatakse seda suhteliselt harva.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Paljude antiarütmikumide täpseid toimemehhanisme ja -kohti pole veel täielikult selgitatud. Siiski toimib enamik neist sarnaselt. Antiarütmikumid seonduvad kanalite ja väravatega, mis kontrollivad ioonide voogu läbi südamerakkude membraanide. Selle tulemusena muutuvad aktsioonipotentsiaali faaside kiirus ja kestus ning vastavalt muutuvad ka südamekoe põhilised elektrofüsioloogilised omadused: juhtivuskiirus, refraktsioon ja automaatsus.

0. faasi ajal toimub rakumembraani kiire depolarisatsioon naatriumioonide kiire sissevoolu tõttu läbi kanalite, mis neid ioone selektiivselt läbivad.

• 1. faasi iseloomustab lühike algperiood, mil toimub kiire repolarisatsioon, mis on peamiselt tingitud kaaliumioonide vabanemisest rakust.
• 2. faas peegeldab aeglase repolarisatsiooni perioodi, mis toimub peamiselt kaltsiumiioonide aeglase voolu tõttu rakuvälisest ruumist rakku kaltsiumikanalite kaudu.
• 3. faas on kiire repolarisatsiooni teine periood, mille jooksul kaaliumioonid liiguvad rakust välja.
• 4. faas iseloomustab täieliku repolarisatsiooni seisundit, mille jooksul kaaliumioonid sisenevad uuesti rakku ning naatriumi- ja kaltsiumioonid lahkuvad. Selle faasi jooksul muutub raku sisu, mis tühjeneb automaatselt, järk-järgult vähem negatiivseks, kuni saavutatakse potentsiaal (lävi), mis võimaldab kiiret depolarisatsiooni (faas 0) ja kogu tsükkel kordub. Rakud, mis ise ei ole automaatsed, sõltuvad depolarisatsiooni algatamiseks teiste rakkude aktsioonipotentsiaalide läbimisest.

I klassi AAS-ide peamine omadus on võime blokeerida kiireid naatriumikanaleid. Paljudel neist on aga ka kaaliumikanaleid blokeeriv toime, ehkki nõrgem kui III klassi antiarütmikumid. Naatriumi- ja kaaliumiblokeeriva toime raskusastme järgi jagunevad I klassi ravimid kolmeks alamklassiks: IA, IB ja 1C.

IA klassi antiarütmikumid aeglustavad kiirete naatriumikanalite blokeerimise teel aktsioonipotentsiaali 0. faasi ja vähendavad mõõdukalt impulsi juhtivuse kiirust. Kaaliumikanalite blokeerimise tõttu pikenevad aktsioonipotentsiaal ja refraktsioon. Need elektrofüsioloogilised toimed avalduvad nii kodade kui ka vatsakeste kudedes, seetõttu on IA klassi antiarütmikumidel potentsiaalne efektiivsus kodade ja vatsakeste tahhüarütmiate korral. Antiarütmikumid on võimelised pärssima siinussõlme automaatsust, mis avaldub sagedamini selle patoloogias.

IB klassi antiarütmikumid mõjutavad normaalse südame löögisageduse korral kiireid naatriumikanaleid ja seega ka juhtivuskiirust suhteliselt vähe. Nende peamine toime on aktsioonipotentsiaali kestuse lühendamine ja selle tulemusel refraktaarperioodide lühendamine. Kõrge südame löögisageduse korral, samuti isheemia, hüpokaleemia või atsidoosi korral võivad mõned antiarütmikumid, näiteks lidokaiin, depolarisatsiooni ja juhtivuskiirust oluliselt aeglustada. IB klassi antiarütmikumid mõjutavad kodasid vähe (välja arvatud fenütoiin) ja on seetõttu kasulikud ainult ventrikulaarsete arütmiate raviks. Antiarütmikumid pärsivad siinussõlme automaatsust. Seega on lidokaiin võimeline pärssima nii normaalset kui ka ebanormaalset automaatsust, mis võib ventrikulaarse põgenemisrütmi taustal manustatuna viia asüstooliani.

1C klassi ravimeid iseloomustab väljendunud mõju kiiretele naatriumikanalitele, kuna neil on aeglane seondumiskineetika, mis määrab juhtivuskiiruse olulise aeglustumise isegi normaalse südame löögisageduse korral. Nende ravimite mõju repolarisatsioonile on ebaoluline. 1C klassi antiarütmikumidel on võrreldav toime kodade ja vatsakeste kudedele ning need on kasulikud kodade ja vatsakeste tahhüarütmiate korral. Antiarütmikumid pärsivad siinussõlme automaatsust. Erinevalt teistest 1C klassi antiarütmikumitest aitab propafenoon kaasa refraktaarsete perioodide kergele pikenemisele kõigis südamekudedes. Lisaks on propafenoonil mõõdukalt väljendunud beetablokeerivad ja kaltsiumi blokeerivad omadused.

II klassi ravimite hulka kuuluvad beetablokaatorid, mille peamine antiarütmiline toime on katehhoolamiinide arütmogeensete efektide pärssimine.

III klassi ravimite antiarütmilise toime üldine mehhanism on pikendada aktsioonipotentsiaali, blokeerides repolarisatsiooni vahendavaid kaaliumikanaleid, suurendades seeläbi südamekoe refraktoorseid perioode. Kõigil selle ravimiklassi esindajatel on täiendavad elektrofüsioloogilised omadused, mis aitavad kaasa nende efektiivsusele ja toksilisusele. Ravimit iseloomustab pöördvõrdeline sagedussõltuvus, st aeglase südame löögisageduse korral on aktsioonipotentsiaali pikenemine kõige ilmekam ja südame löögisageduse suurenemisega toime väheneb. See toime on amiodarooni puhul aga nõrgalt väljendunud. Erinevalt teistest III klassi antiarütmikumitest on amiodaroon võimeline mõõdukalt blokeerima naatriumikanaleid, põhjustades beeta-adrenergiliste retseptorite mittekonkureerivat blokaadi ja teatud määral ka kaltsiumikanalite blokaadi.

Oma farmakodünaamiliste omaduste poolest kuulub bretüüliumtosülaat perifeersete sümpatolüütikumide hulka. Antiarütmikumidel on kahefaasiline toime, need stimuleerivad norepinefriini vabanemist presünaptilistest närvilõpmetest, mis selgitab hüpertensiooni ja tahhükardia teket kohe pärast manustamist. Teises faasis takistavad antiarütmikumid mediaatori vabanemist sünapsipilusse, põhjustades perifeerset adrenergilist blokaadi ja südame keemilist sümpaatektoomiat. Kolmas toimefaas seisneb katehhoolamiinide reabsorptsiooni blokeerimises. Sel põhjusel kasutati seda varem antihüpertensiivse ainena, kuid tolerantsus tekib kiiresti ja praegu ei kasutata ravimit hüpertensiooni raviks. Bretüüliumtosülaat alandab virvendusläve (vähendab defibrillatsiooniks vajalikku tühjendusvõimsust) ja hoiab ära vatsakeste virvenduse (VF) ja vatsakeste tahhükardia (VT) kordumise raske südamepatoloogiaga patsientidel.

Sotaloolil on nii mittekardioselektiivsed beetablokaatorid kui ka III klassi antiarütmikumid, kuna see pikendab südame aktsioonipotentsiaali kodades ja vatsakestes. Sotalool põhjustab annusest sõltuvat QT-intervalli pikenemist.

Nibentan põhjustab aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemist 2-3 korda rohkem kui sotalool. Samal ajal ei avalda see olulist mõju papillaarlihaste kokkutõmbumise jõule. Nibentan vähendab ventrikulaarsete ekstrasüstoolide sagedust, suurendab VF tekke läve. Sellega seoses on see 5-10 korda efektiivsem kui sotalool. Antiarütmikumid ei mõjuta siinussõlme automaatsust, kodadevahelist, AV- ega intraventrikulaarset juhtivust. Sellel on väljendunud antiarütmiline toime kodade laperduse või virvendusega patsientidel. Selle efektiivsus püsiva kodade laperduse või virvendusega patsientidel on vastavalt 90 ja 83%. Sellel on kodade ekstrasüstoolide peatamisel vähem väljendunud toime.

Ibutiliid on uus ja ainulaadne III klassi ravim, kuna see pikendab aktsioonipotentsiaali peamiselt sissepoole suunatud naatriumivoolude, mitte väljapoole suunatud kaaliumivoolude blokeerimise teel. Nagu sotalool, põhjustab ibutiliid annusest sõltuvat QT-intervalli pikenemist. Ibutiliid aeglustab veidi siinusrütmi ja AV-juhtivust.

VI klassi AAS-ide hulka kuuluvad verapamiil ja diltiaseem. Need antiarütmikumid pärsivad aeglaseid kaltsiumikanaleid, mis vastutavad kahe peamise struktuuri: SA- ja AV-sõlmede depolarisatsiooni eest. Verapamiil ja diltiaseem pärsivad automatismi, aeglast juhtivust ja suurendavad refraktsiooni SA- ja AV-sõlmedes. Reeglina on kaltsiumikanali blokaatorite mõju kodade ja vatsakeste müokardile minimaalne või puudub üldse. Siiski on aeglased kaltsiumikanalid seotud nii varajase kui ka hilise järeldepolarisatsiooni tekkega. VI klassi antiarütmikumid on võimelised järeldepolarisatsiooni ja nende põhjustatud arütmiaid pärssima. Harvadel juhtudel kasutatakse verapamiili ja diltiaseemi vatsakeste arütmiate raviks.

Adenosiini, mis ei kuulu Vaughan Williamsi klassifikatsiooni, antiarütmilise toime mehhanism on seotud kaaliumi juhtivuse suurenemise ja cAMP-indutseeritud Ca2+ sisenemise pärssimisega rakku. Selle tulemusena tekib väljendunud hüperpolarisatsioon ja kaltsiumist sõltuvate aktsioonipotentsiaalide pärssimine. Ühekordse manustamise korral põhjustab adenosiin AV-sõlme juhtivuse otsest pärssimist ja suurendab selle refraktsiooni, avaldades SA-sõlmele ebaolulist mõju.

Arütmogeenne toime. Lisaks antiarütmilisele toimele võivad antiarütmikumid põhjustada ka arütmogeenset toimet, st nad võivad ise arütmiaid esile kutsuda. See AAS-i omadus on otseselt seotud nende peamiste toimemehhanismidega, nimelt muutustega juhtivuskiiruses ja refraktsiooniperioodide kestuses. Seega võivad juhtivuskiiruse või refraktsiooni muutused resisenteerumisahela erinevates osades kõrvaldada kriitilised seosed, mille korral retsiprooksed arütmiad käivituvad ja püsivad. Kõige sagedamini põhjustavad 1C klassi antiarütmikumid retsiprooksete arütmiate süvenemist, kuna need aeglustavad oluliselt juhtivuskiirust. See omadus avaldub veidi vähemal määral IA klassi ravimites ja veelgi vähem IB ja III klassi ravimites. Seda tüüpi arütmiat täheldatakse sagedamini südamehaigustega patsientidel.

Torsades de pointes (pirouette'id) on AAS-i teist tüüpi arütmogeenne toime. Seda tüüpi arütmia avaldub polümorfse VT-na, mis on põhjustatud QT-intervalli pikenemisest või muudest repolarisatsioonihäiretest. Nende arütmiate põhjuseks peetakse varajaste järeldepolarisatsioonide teket, mis võivad tuleneda AAS-i klasside IA ja III kasutamisest. Digoksiini toksilised annused võivad samuti põhjustada polümorfset VT-d, kuid hiliste järeldepolarisatsioonide tekke tõttu. Seda tüüpi arütmia avaldumiseks ei ole südamehaigus vajalik. Need tekivad, kui mingi tegur, näiteks antiarütmikumid, pikendab aktsioonipotentsiaali. Torsades de pointes (pirouette'id) tekivad kõige sagedamini ravi esimese 3-4 päeva jooksul, mis nõuab EKG jälgimist.

Hemodünaamilised mõjud. Enamik AAS-e mõjutab hemodünaamilisi parameetreid, mis olenevalt nende raskusastmest piirab nende kasutamise võimalusi, toimides kõrvaltoimetena. Lidokaiinil on kõige väiksem mõju vererõhule ja müokardi kontraktiilsusele. Lidokaiini manustamisega annuses 1 mg/kg kaasneb vaid lühiajaline (1-3 minuti möödudes) SOS-i ja MOS-i vähenemine, LV töö väheneb 15, 19 ja 21% võrra algtasemest. Mõningane pulsisageduse langus (5 ± 2) on täheldatud alles 3. minutil. Juba 5. minutil ei erine ülaltoodud näitajad algsetest.

IA klassi antiarütmikumidel on väljendunud hüpotensiivne toime, eriti intravenoosselt manustatuna, ja bretüüliumtosülaadil, vähemal määral, mis on iseloomulik teiste klasside ravimitele. Adenosiin laiendab koronaar- ja perifeerseid artereid, põhjustades vererõhu langust, kuid need toimed on lühiajalised.

Disopüramiidil on kõige väljendunum negatiivne inotroopne toime, mistõttu seda ei soovitata südamepuudulikkusega patsientidele. Prokaiinamiidil on müokardi kontraktiilsusele oluliselt nõrgem mõju. Propafenoonil on mõõdukas toime. Amiodaroon põhjustab perifeersete veresoonte laienemist, tõenäoliselt alfa-adrenergilise blokeeriva toime ja kaltsiumikanalite blokaadi tõttu. Intravenoossel manustamisel (5-10 mg/kg) põhjustab amiodaroon müokardi kontraktiilsuse vähenemist, mis väljendub LV väljutusfraktsiooni, aordi rõhu suurenemise kiiruse esimese tuletise (dP/dUDK), keskmise aordi rõhu, LVED, OPS ja SV vähenemises.

Farmakokineetika

Prokainamiid imendub maos kergesti, selle toime avaldub tunni aja jooksul. Intravenoossel manustamisel hakkab ravim toimima peaaegu kohe. Ravimi terapeutiline tase plasmas on tavaliselt 4–10 μg/ml. Vähem kui 20% ravimist seondub plasmavalkudega. Selle poolväärtusaeg on 3 tundi. Ravim metaboliseerub maksas atsetüülimise teel. Peamine metaboliit N-atsetüülprokaiinamiid omab antiarütmilist toimet (pikendab repolarisatsiooni), on toksilise toimega ja eritub neerude kaudu. Poolväärtusaeg N-atsetüülprokaiinamiid on 6–8 tundi. Maksa- või neerufunktsiooni häirega või nende organite verevarustuse vähenemisega (näiteks südamepuudulikkuse korral) patsientidel aeglustub prokaiinamiidi ja selle metaboliidi eritumine organismist oluliselt, mis nõuab kasutatava ravimi annuse vähendamist. Mürgistus tekib siis, kui ravimi kontsentratsioon plasmas on üle 12 μg/ml.

Lidokaiini antiarütmiline toime on suuresti määratud selle kontsentratsiooniga isheemilises müokardis, samas kui selle sisaldus venoosses või arteriaalses veres ja müokardi tervetes piirkondades ei ole oluline. Lidokaiini kontsentratsiooni langus vereplasmas pärast intravenoosset manustamist, nagu paljude teiste ravimite manustamisel, on kahefaasiline. Vahetult pärast intravenoosset manustamist on ravim peamiselt vereplasmas ja seejärel kandub kudedesse. Perioodi, mille jooksul ravim liigub kudedesse, nimetatakse ümberjaotusfaasiks, selle kestus lidokaiini puhul on 30 minutit. Selle perioodi lõppedes toimub ravimi sisalduse aeglane langus, mida nimetatakse tasakaalustusfaasiks ehk eliminatsiooniks, mille jooksul ravimi tase vereplasmas ja kudedes on tasakaaluolekus. Seega on ravimi toime optimaalne, kui selle sisaldus müokardi rakkudes läheneb selle kontsentratsioonile vereplasmas. Seega pärast lidokaiini annuse manustamist avaldub selle antiarütmiline toime jaotusfaasi algperioodil ja lakkab, kui selle sisaldus langeb alla minimaalse efektiivse taseme. Seega, et saavutada tasakaalufaasis püsiv toime, tuleb manustada suur algannus või manustada ravimit korduvalt väikeste annustena. Lidokaiini poolväärtusaeg on 100 min. Ligikaudu 70% ravimist seondub plasmavalkudega, 70–90% manustatud lidokaiinist metaboliseerub maksas monoetüülglütsiinksülidiidiks ja glütsiinksülidiidiks, millel on antiarütmiline toime. Ligikaudu 10% lidokaiinist eritub uriiniga muutumatul kujul. Ainevahetusproduktid erituvad samuti neerude kaudu. Lidokaiini toksiline toime pärast intravenoosset manustamist on tingitud monoetüülglütsiinksülidiidi akumuleerumisest organismis. Seetõttu peaks maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel (kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel), samuti südamepuudulikkusega patsientidel ja eakatel inimestel intravenoossete ravimite annus olema ligikaudu pool tervete inimeste annusest. Lidokaiini terapeutiline kontsentratsioon plasmas on vahemikus 1,5 kuni 5 μg/ml, mürgistuse kliinilised tunnused ilmnevad siis, kui selle sisaldus plasmas on üle 9 μg/ml.

Propafenoon seondub peaaegu täielikult (85–97%) vere ja koevalkudega. Jaotusruumala on 3–4 l/kg. Ravim metaboliseerub maksas tsütokroom P450 süsteemi osalusel, mille käigus tekivad aktiivsed lõhustumisproduktid: 5-hüdroksüpropafenoon, N-depropüülpropafenoon. Valdaval enamusel inimestest on selle ravimi kiire metabolism (oksüdatsioon). T1/2 on neil 2–10 tundi (keskmiselt 5,5 tundi). Ligikaudu 7%-l patsientidest toimub oksüdatsioon aeglaselt. T1/2 on sellistel inimestel 10–32 tundi (keskmiselt 17,2 tundi). Seetõttu on samaväärsete annuste manustamisel ravimi kontsentratsioon plasmas neil kõrgem kui teistel inimestel. 15–35% metaboliitidest eritub neerude kaudu, suurem osa ravimist eritub sapiga glükuroniidide ja sulfaatide kujul.

Amiodarooni farmakokineetika eripäraks on pikk T1/2, mis on 14 kuni 107 päeva. Efektiivne kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 1-2 μg/ml, samas kui südames on kontsentratsioon ligikaudu 30 korda suurem. Suur jaotusruumala (1,3-70 l/kg) näitab, et väike kogus ravimit jääb verre, mis nõuab löökdoosi manustamist. Amiodarooni hea lahustuvuse tõttu rasvades akumuleerub see märkimisväärselt rasvkoes ja teistes keha kudedes. Ravimi efektiivse terapeutilise kontsentratsiooni aeglane saavutamine veres isegi intravenoosse manustamise korral (5 mg/kg 30 minuti jooksul) piirab selle efektiivset kasutamist operatsioonide ajal. Isegi suurte löökdoosi korral kulub kudede depoo küllastumiseks amiodarooniga 15-30 päeva. Kui tekivad kõrvaltoimed, püsivad need pikka aega ka pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Amiodaroon metaboliseerub peaaegu täielikult maksas ja eritub organismist sapi ja soolte kaudu.

Bretüüliumtosülaati manustatakse ainult intravenoosselt, kuna see imendub soolestikus halvasti. Antiarütmikumid haaratakse aktiivselt kudedesse. Mõni tund pärast manustamist võib bretüüliumtosülaadi kontsentratsioon müokardis olla 10 korda suurem kui selle tase seerumis. Maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse 1 tunni pärast ja maksimaalne toime 6-9 tunni pärast. Ravim eritub neerude kaudu 80% ulatuses muutumatul kujul. T1/2 on 9 tundi. Bretüüliumtosülaadi toime kestus pärast ühekordset manustamist on 6 kuni 24 tundi.

Nibentaani poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on 4 tundi, kliirens on 4,6 ml/min ja vereringe aeg organismis on 5,7 tundi. Supraventrikulaarse tahhükardiaga patsientidel on poolväärtusaeg veresoontest pärast ravimi manustamist annuses 0,25 mg/kg umbes 2 tundi, kliirens on 0,9 l/min ja jaotusruumala on 125 l/kg. Nibentaan metaboliseerub maksas kaheks metaboliidiks, millest ühel on märkimisväärne antiarütmiline toime, mis sarnaneb nibentaani omaga. Ravim eritub sapiga ja soolte kaudu.

Suukaudsel manustamisel madala imendumise tõttu manustatakse ibutiliidi ainult intravenoosselt. Ligikaudu 40% vereplasmas olevast ravimist seondub plasmavalkudega. Väike jaotusruumala (11 l/kg) näitab selle valdavat säilitamist veresoontes. T1/2 on umbes 6 tundi (2 kuni 12 tundi). Ravimi plasmakliirens on lähedane maksa verevoolu kiirusele (umbes 29 ml/min/kg kehakaalu kohta). Ravim metaboliseerub peamiselt maksas omega-oksüdatsiooni teel, millele järgneb ibutiliidi heptüül-külgahela beeta-oksüdatsioon. 8 metaboliidist on ainult ibutiliidi omega-hüdroksümetaboliidil antiarütmiline toime. 82% ravimi metaboliseerumisproduktidest eritub peamiselt neerude kaudu (7% muutumatul kujul) ja umbes 19% roojaga.

Pärast intravenoosset manustamist haaravad adenosiin end erütrotsüütidesse ja veresoonte endoteelirakkudesse, kus see metaboliseerub kiiresti adenosiin-deaminaasi abil, moodustades elektrofüsioloogiliselt inaktiivseid metaboliite inosiini ja adenosiinmonofosfaadi. Kuna ravimi metabolism ei ole seotud maksaga, ei mõjuta maksapuudulikkus adenosiini poolväärtusaega (T1/2), mis on ligikaudu 10 sekundit. Adenosiin eritub neerude kaudu inaktiivsete ühenditena.

Antiarütmikumide klassifikatsioon

• I klassi kiired naatriumikanali blokaatorid:
  • 1a (kinidiin, prokainamiid, disopüramiid, primaaliumbutartraat);
  • 1b (lidokaiin, bumekaiin, meksiletiin, fenütoiin);
  • 1c (propafenoon, etatsisiin, lappakonitiin, moritsisiin);
• II klass - beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid (propranolool, esmolool jne);
• III klass - kaaliumikanali blokaatorid (amiodaroon, bretüüliumtosülaat, sotalool, ibutiliid, nibentaan);
• IV klass - kaltsiumikanali blokaatorid (verapamiil, diltiaseem).

Praktikas kasutatakse antiarütmikumidena ka teisi ravimeid, mida nende elektrofüsioloogiliste omaduste tõttu ei saa liigitada ühtegi Vaughan Williamsi klassifikatsioonirühma. Nende hulka kuuluvad südameglükosiidid, magneesiumi- ja kaaliumisoolad, adenosiin ja mõned teised.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Vastunäidustused

Peaaegu kõigi antiarütmikumide üldised vastunäidustused on erineva raskusastmega AV-blokaadi olemasolu, bradükardia, siinussõlme nõrkus, QT-intervalli pikenemine üle 440 ms, hüpokaleemia, hüpomagneseemia, südamepuudulikkus ja kardiogeenne šokk.

Ravimite kasutamine on vastunäidustatud suurenenud individuaalse tundlikkuse korral. Prokaiinamiidi, propafenooni, amiodarooni ja adenosiini ei ole ette nähtud bronhiaalastma ja KOK-i korral.

Prokainamiid on vastunäidustatud maksa- ja neerufunktsiooni häirega, süsteemse erütematoosse luupuse ja müasteeniaga patsientidele. Lidokaiini ei ole näidustatud, kui patsiendil on anamneesis epileptiformseid krampe. Propafenooni ei tohi kasutada müasteenia, raskete elektrolüütide häirete ning maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Bretüüliumtosülaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on fikseeritud südame väljutusmaht, pulmonaalne hüpertensioon, aordiklapi stenoos, äge tserebrovaskulaarne õnnetus ja raske neerupuudulikkus.

[ 17 ], [ 18 ]

Talutavus ja kõrvaltoimed

Lidokaiini kasutamisel täheldatakse kõige vähem kõrvaltoimeid. Terapeutilistes annustes kasutamisel on patsiendid antiarütmikumid tavaliselt hästi talutavad. Lidokaiini mürgistus (unisus ja desorientatsioon, millele järgneb lihastõmbluste, kuulmishallutsinatsioonide ja rasketel juhtudel krampide teke) ei ole südameanestesioloogia praktikas praktiliselt nähtav ja seda täheldatakse peamiselt lidokaiini kasutamisel regionaalanesteesias. Adenosiini kõrvaltoimed on lühikese toimeaja tõttu ebaolulised. Tõsised kõrvaltoimed on äärmiselt haruldased.

Enamik antiarütmikumide kõrvaltoimetest on seotud nende peamiste elektrofüsioloogiliste toimetega. AV-juhtivuse pikenemise tõttu võivad paljud antiarütmikumid põhjustada bradükardiat. Selle tekke tõenäosus suureneb annuse suurenedes. Seega võib adenosiin annuse suurenemisega põhjustada väljendunud bradükardiat, mis möödub kiiresti pärast ravimi infusiooni lõpetamist või atropiini intravenoosset manustamist. Nibentaani manustamisel tekib bradükardiat harva. Lidokaiin ja bretüüliumtosülaat ei põhjusta bradükardia teket, kuna need ei pikenda AV-juhtivust.

Paljusid antiarütmikume iseloomustab suuremal või vähemal määral arütmogeenne toime, mis võib avalduda ohtlike ventrikulaarsete arütmiate, näiteks torsade de pointes'i tekkes. See arütmia tekib kõige sagedamini QT-intervalli pikendavate ravimite, näiteks IA ja III klassi ravimite, väljakirjutamisel. Kuigi amiodaroon, nagu ka teised III klassi ravimid, põhjustab kaaliumikanalite blokaadi ja vastavalt pikendab QT-intervalli, täheldatakse VT teket selle intravenoossel manustamisel harva. Seetõttu ei ole QT-intervalli kerge pikenemine näidustus selle manustamise lõpetamiseks. Lidokaiin, nagu ka teised antiarütmikumid, mis põhjustavad naatriumikanalite blokaadi, aeglustab ventrikulaarset ergastust ja seetõttu võib AV-blokaadiga patsientidel, kes sõltuvad ainult idioventrikulaarsest rütmist, lidokaiini kasutamisel tekkida asüstoolia. Sarnast olukorda võib täheldada lidokaiini profülaktilisel kasutamisel pärast aordiklambri eemaldamist, et taastada siinusrütm pärast ühekordset defibrillatsiooni. Propafenoonil on siinussõlmele pärssiv toime ja see võib põhjustada siinussõlme nõrkust ning kiire manustamise korral südameseiskust. Harvadel juhtudel on võimalik AV dissotsiatsioon. Adenosiini kasutamine suurtes annustes võib põhjustada siinussõlme aktiivsuse ja vatsakeste automatismi pärssimist, mis võib viia südametsükli mööduva kadumiseni.

Kõik antiarütmikumid on võimelised vererõhku suuremal või vähemal määral alandama. See toime on kõige ilmekam bretüüliumtosülaadi puhul, mis oma toimemehhanismilt on sümpatolüütiline aine. Bretüüliumtosülaat akumuleerub perifeersetes adrenergilistes närvilõpmetes. Algselt domineerib sümpatomimeetiline toime norepinefriini vabanemise tõttu. Seejärel blokeerib bretüüliumtosülaat norepinefriini vabanemise, mis on seotud neuroni adrenergilise blokaadiga. See võib avalduda raske hüpotensiooni tekkes.

I klassi antiarütmikumid ja amiodaroon võivad südamepuudulikkust süvendada või isegi põhjustada, eriti LV kontraktiilsuse vähenemise taustal nende ravimite negatiivse inotroopse toime tõttu. Lidokaiinil on väljendunud negatiivne inotroopne toime ainult ravimi kõrge kontsentratsiooni korral vereplasmas.

IA klassi antiarütmikumid põhjustavad antikolinergilise toime tõttu mitmeid kõrvaltoimeid, mis avalduvad suukuivuse, akommodatsioonihäirete ja urineerimisraskustena, eriti eakatel eesnäärme hüpertroofiaga patsientidel. Prokaiinamiidi kasutuselevõtul on antikolinergiline toime vähem väljendunud.

Propafenoon, amiodaroon ja adenosiin võivad põhjustada bronhospasmi. See toime põhineb aga erinevatel mehhanismidel. Propafenooni ja amiodarooni bronhospasmiline toime tuleneb nende võimest blokeerida bronhide beeta-adrenergilisi retseptoreid. Adenosiin võib (harva) esile kutsuda bronhospasmi, peamiselt bronhiaalastma all kannatavatel inimestel. Adenosiini interaktsioon nendel patsientidel adenosiini A2b-alatüübi retseptoritega viib histamiini vabanemiseni, mis seejärel põhjustab H1-retseptorite stimuleerimise kaudu bronhospasmi.

Adenosiini teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad võime vähendada kopsuveresoonte resistentsust, suurendada kopsusisese šundi toimet ja vähendada arteriaalset hapniku küllastust (SaO2), pärssides kopsu hüpoksilist vasokonstriktsiooni sarnaselt NH ja NNH-ga, kuigi palju vähemal määral. Adenosiin võib põhjustada neerude vasokonstriktsiooni, millega kaasneb neerude verevoolu, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja diureesi vähenemine.

Propafenooni ja prokaiinamiidi kasutamine võib olla seotud allergilise reaktsiooni tekkega.

Lidokaiin, millel on lokaalanesteetikumide omadused, võib põhjustada kesknärvisüsteemi kõrvaltoimeid (krambid, minestamine, hingamisseiskus) ainult toksiliste annuste manustamisel.

Interaktsioon

Antiarütmikumidel on üsna lai valik nii farmakodünaamilisi kui ka farmakokineetilisi koostoimeid.

Prokainamiid võimendab antiarütmikumide, antikolinergiliste ja tsütostaatiliste ainete, samuti lihasrelaksantide toimet. Ravim vähendab müasteeniavastaste ainete aktiivsust. Prokainamiidi koostoimeid varfariini ja digoksiiniga ei ole täheldatud.

Lidokaiini manustamine koos beetablokaatoritega suurendab hüpotensiooni ja bradükardia tõenäosust. Propranolool ja tsimetidiin suurendavad lidokaiini kontsentratsiooni plasmas, tõrjudes selle valgudega seondumisest välja ja aeglustades selle inaktiveerimist maksas. Lidokaiin võimendab intravenoossete anesteetikumide, uinutite ja rahustite, samuti lihasrelaksantide toimet.

Tsimetidiin pärsib P450 süsteemi ja võib aeglustada propafenooni metabolismi. Propafenoon suurendab digoksiini ja varfariini kontsentratsiooni ning tugevdab nende toimet, mida tuleks arvestada patsientidel, kes on pikka aega glükosiide saanud. Propafenoon vähendab metoprolooli ja propranolooli eritumist, seega tuleb propafenooni kasutamisel nende annuseid vähendada. Samaaegne kasutamine lokaalanesteetikumidega suurendab kesknärvisüsteemi kahjustuse tõenäosust.

Amiodarooni kasutamine digoksiini saavatel patsientidel soodustab viimase väljatõrjumist valgudega seondumisest ja suurendab selle plasmakontsentratsiooni. Varfariini, teofülliini, kinidiini ja prokaiinamiidi saavatel patsientidel vähendab amiodaroon nende ravimite kliirensit. Selle tulemusena tugevneb nende ravimite toime. Amiodarooni ja beetablokaatorite samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni ja bradükardia riski.

Bretüüliumtosülaadi kasutamine koos teiste antiarütmikumidega vähendab mõnikord selle efektiivsust. Bretüüliumtosülaat suurendab südameglükosiidide toksilisust, tugevdab intravenoosselt manustatud katehhoolamiinide (norepinefriin, dobutamiin) vererõhku tõstvat toimet. Bretüüliumtosülaat võib tugevdada samaaegselt kasutatavate vasodilataatorite hüpotensiivset toimet.

Dipüridamool võimendab adenosiini toimet, blokeerides selle omastamist rakkudes ja aeglustades selle metabolismi. Adenosiini toimet võimendab ka karbamasepiin. Seevastu metüülksantiinid (kofeiin, aminofülliin) on antagonistid ja nõrgendavad selle toimet.

Ettevaatusabinõud

Kõiki antiarütmikume tuleb manustada pideva EKG-monitooringu ja vererõhu otsese registreerimise all, mis võimaldab õigeaegselt jälgida võimalikke kõrvaltoimeid või ravimi üledoosi.

Võimaliku hüpotensiooni korrigeerimiseks peaks anestesioloogil alati käepärast olema vasopressorid. Pärast ibutiliidi infusiooni lõppu on vaja EKG-d jälgida vähemalt 4 tundi, kuni normaalne QT-intervall taastub. AAS-i arütmogeense toime tekkimisel manustatakse patsiendile intravenoosselt kaaliumi- ja magneesiumipreparaate; tehakse kardioversioon või defibrillatsioon; rütmi aeglustumisel määratakse atropiin ja beeta-adrenergilised stimulandid.

Hoolimata asjaolust, et lidokaiin terapeutilises annuses ei põhjusta müokardi kontraktiilsuse olulist vähenemist, tuleb seda ettevaatusega manustada hüpovoleemiaga patsientidele (raske hüpotensiooni tekkimise oht), samuti raske südamepuudulikkusega patsientidele, kellel on vähenenud müokardi kontraktiilsus. Enne propafenooni kasutamist tuleb määrata patsiendi elektrolüütide tasakaal (eriti kaaliumi tase veres). Kompleksi laienemise korral rohkem kui 50%, tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

I klassi antiarütmikume tuleb maksa- ja neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega, kuna neil on suurem tõenäosus kõrvaltoimete ja toksiliste toimete tekkeks.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]