Antiepileptilised ravimid

Hüdantoiinid

Hüdantoiine iseloomustab viielülilise tsükliga seotud fenoolitsükkel, mis koosneb nelja nurga vahelduvatest keto- ja nitrorühmadest. Viie lämmastikuaatomi, mis moodustab lämmastikuaatomi (mis paikneb kahe ketorühma vahel) külgahelate asendamisel, on märkimisväärne mõju ühendi farmakoloogilisele aktiivsusele. Lisaks fenütoiinile kasutatakse kolme ülejäänud hüdantoiini antiepileptikumideks. Esimene neist, 5-etüül-5-fenüülhüdantoiin, ilmnes enne fenütoiini. Ekstsipramidaalsete häirete raviks kasutati tema krambivastaseid ja sedatiivseid toiminguid. Ent uimastiallergia kõrge esinemissagedus piiras selle kasutamist.

Fenütoiin

Fenütoiin viidi 1938. Aastal kliinilisse praktikasse esimeseks mittesedatiivseks epilepsiavastaseks aineks. Selle krambivastane toime kinnitati katseloomadel, kasutades maksimaalse elektrilöögi mudelit. Fenütoiin on praegu USA-s kõige sagedamini kasutatav ravim osteoporoosi ja sekundaarsete generaliseerunud krampide raviks.

Fenütoiinil on kesknärvisüsteemis mitmeid rakenduspunkte. Lõppeesmärk on piirata epilepsiavastase aktiivsuse levikut selle esmase põlvkonna kohalt ajukoores ja vähendada maksimaalset epilepsiavastast toimet. Fenütoiini võime tõestada krambihooge katseloomadel maksimaalse elektrolüüsiga võimaldab hinnata selle efektiivsust osalise ja sekundaarselt generaliseerunud krambi korral. Samal ajal ei ole fenütoiin võimeline blokeerima pentüleentetrasooli põhjustatud krampe, mis korreleerub selle puudumisega ebaefektiivsuses.

Fenütoiin blokeerib posttetaagilise potentseerimise arengut - neuronaalsete süsteemide aktiivsuse suurenemist pärast kõrgsageduslikku stimuleerimist. Post-tetaniline potentsiatsioon on seotud neuronite plastilisuse protsessidega, mis on nende rakkude oluline tunnusjoon; kuid samal ajal võib ta osaleda epilepsiahoogude võimendamises ja levitamises. Usutakse, et fenütoiin blokeerib posttetaanilist potentsiatsiooni, vältides kaltsiumiioonide sisenemist neuronitesse või suurendades neuronite naatriumikanalite tulekindlat perioodi. Viimane efekt näib olevat võtmetähtsusega fenütoiini toimel, kuna on näidatud, et see nõrgestab pikaajalisi kõrgsageduslikke heitmeid mitmes neuronaalsüsteemis.

Kuigi fenütoiin ei mõjuta individuaalsete toimimispotentsiaalide amplituudi ega konfiguratsiooni, vähendab see kiirust, millega neuronid genereerivad toimepotentsiaali vastusena lühikesele depolariseeriva stimulatsiooni perioodile. See toime on seotud naatriumikanalite blokeerimisega neuronites, esineb ainult depolariseeritud rakkudes ja blokeerub hüperpolarisatsiooniga. Seega on fenütoiini toimemehhanism tõenäoliselt stabiliseerides neuronite naatriumikanalite inaktiivse oleku. See toime sõltub rakkude aktiivsusest ja seda ei täheldata neuronites, mis ei kuulu kiirelt väljutamise kategooriasse.

Fenütoiin pärsib ka sünaptilist ülekannet, inhibeerides teatud neurotransmitterite vabanemist, tõenäoliselt L-tüüpi kaltsiumikanalite blokeerimise tõttu presünaptilistes närvilõpmetes. Terapeutiliste kontsentratsioonide korral mõjutab fenütoiin ka kaltsiumi reguleerivaid süsteeme ajurakkudes, kasutades kalmoduliini.

Fenütoiin jääb populaarseks osalise ja sekundaarse generaliseerunud krambihoogude raviks hoolimata asjaolust, et see põhjustab mitmeid kõrvaltoimeid, mida saab jagada doosist sõltuvateks, idiosünkraatilisteks ja kroonilisteks.

Annusega seotud toksilised toimed seotud peamiselt toime fenütoiin kesknärvisüsteemile ja on tõenäoliselt tingitud tema võime blokeerida kiiresti tühjaks neuroneid. Paljud ajurakud lagunevad tavaliselt kiirete impulsi vilkudega ja järelikult on need fenütoiini toimed tundlikud oma terapeutilise kontsentratsiooni suhtes veres. Seega on sellise süsteemi näide vestibulaarse tuumad, mis reageerivad kiiretele muutustele tasakaalu ja kehas. Nende rakkude fenütoiini toime võib selgitada ataksia arengut. Kuna oculomotor keskused silla koosneda ka kiire väljalaadimine neuron toetada ekstsentriline pilgu suunas takistust elastse jõudude silma pistikupesad nõrgenemine kiire bitti selles süsteemis viib välimus nüstagm. Uimasus, segasus ja pearinglus on muud fenütoiini annusega seotud kõrvaltoimed. Need kõrvaltoimed võivad esineda terapeutiliste ravimi kontsentratsioon veres (10-20 ug / ml) või isegi väiksemas kontsentratsioonis (ülitundlikkus selliseid kõrvaltoimeid, või samaaegselt ravimite arvu). Ataksia, düsartria, unisus, segasus ja nüstagmus esinevad sagedamini, kui ravimi kontsentratsioon veres suureneb 20-40 μg / ml-ni. Väga kõrge kontsentratsioon veres (tavaliselt üle 40 μg / ml) põhjustab tõsist seenhaiguste tekkega seotud entsefalopaatiat, mõnikord ka kooma teadvust.

Ekstrapürimidaalseid tüsistusi fenütoiini kasutamisel ei esine sageli, kuigi mõnikord on see väga raske. Need võivad esineda düstoonia, koreoatetoosi, värisemise või asteriksi kujul. Sarnased efektid võivad olla nii individuaalsed kui ka annusest sõltuvad, kuna annuse vähendamine võib mõnikord kaasa tuua hüperkineesi languse.

Fenütoiini toime kognitiivsetele funktsioonidele toob erilist tähelepanu. Kuigi on üldtunnustatud, et see mõjutab vähem kognitiivseid funktsioone kui barbituraadid, puudub ühine seisukoht, et see häirib kognitiivset funktsiooni rohkem kui karbamasepiin. Kuigi esialgsed andmed näitasid karbamasepiini kasulikkust, näitasid järgnevad analüüsid, et sarnaste kontsentratsioonidega veres oli mõlemal ravimil ligikaudu võrdne toime kognitiivsetele omadustele.

Kuna fenütoiini toimet atrioventrikulaarseid juhtivuse ja vatsakeste automaatsus all kiiret parenteraalne manustamine võib pärssida arengut südame löögisageduse ja arteriaalse hüpotensiooni, kuigi mõned neist kõrvaltoimetest on kahtlemata seotud action propüleenglükooli, mis toimib lahustina. Kuigi annusest sõltuv mõju seedetrakti harva, võivad mõnedel patsientidel ravimi võtmise täheldatud iiveldust, oksendamist, ebamugavustunne ülakõhus, vähenemine või kehakaalu tõusu.

Kõige märkimisväärsem isikupärane reaktsioone, võttes samal ajal fenütoiin - allergia, mis avaldub tavaliselt nahalööve meenutav leetrite lööve. Tõsisemad naha tüsistused, kui ravimi võtmise - ekfoliativny dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs - esineda sagedusega 1 kuni 10-50000 palavik, artralgia, lümfadenopaatia ja gripilaadsed sümptomid võivad ilmneda üksi või kombinatsioonis nahalööve .. Lümfadenopaatia võivad olla nii tugev, et põhjustada kahtlus lümfoom.

Maksa kaudu metaboliseerub fenütoiin ja hepatotoksilisus võib tekkida nii ägeda kui ka pikaajalise manustamise korral. Aspartaataminotransferaasi (ACT) ja alaniinaminotransferaasi (ALT) taseme vähene tõus on täheldatav ligikaudu 10% -l patsientidest. Kuigi leelisfosfataasi sisalduse vähese tõusu korral on sageli täheldatud kolestaasi märke, on seerumi bilirubiinisisalduse tõus suhteliselt haruldane. Tsütokroom P450 süsteemi kuuluva ensüümi gamma-glutamüüli transpeptiiduse induktsiooni võib täheldada fenütoiini subakuursel või kroonilisel manustamisel, kuid ei viita maksakahjustusele. Otsus lõpetada ravi fenütoiini võib teha lähtudes kliiniliste andmete ja taseme uurimisel maksaensüümide dünaamika ja mitte tuginedes ühe uuringu ensüümi.

Fenütoiini kahjulikud hematoloogilised reaktsioonid on suhteliselt haruldased, kuid võivad olla rasked ja isegi letaalsed. Nende seas on komplikatsioonid trombotsütopeenia, agranulotsütoos, dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon ja isoleeritud aplaasia punase vere idu. Pikaajaliselt manustades fenütoiini, tekib mõnikord makrotsütoos ja megaloblastiline aneemia, mis regenereerib foolhappe võtmisel. Fenütoiin võib põhjustada ka immunoloogilise muutusi iseloomulik lupus sündroom kasvanud tasemetega antinukleaarne antikehad, samuti interstitsiaalne nefriit, nodoosne polüartriit ja teiste ilmingutega immuunsüsteemi häired. Mõnikord vähendab fenütoiin immunoglobuliinide taset seerumis.

Kroonilise toksilise toime võimalus piirab fenütoiini kasutamist, kusjuures suurimaks mureks on kosmeetiline defekt. Fenütoiin põhjustab leviku nahaaluskoe mis viib naha paksenemine nina, coarsening näojoonte, igemete hüperplaasia (mis mõnikord on vaja kirurgiline korrigeerimine ortodontiliste sekkumine), karvakasv näol ja torso. Igemete hüperplaasia esineb 25-50% patsientidest, eriti halb suuhügieen, kuigi kosmeetilise veaga on rohkem märgatav naiste ja lastega. Sidekoe levimine põhjustab aeg-ajalt Dupuytreni kontraktuuri, Peyronie tõbe ja kopsufibroosi.

Fenütoiin võib põhjustada ka polüneuropaatiat, mis väljendub tavaliselt aküülede reflekside kadumisest ja perifeersete närvikiudude ergastamise vähesest aeglustumisest. Fenütoiini võtmisel esineb kliiniliselt oluline neuropaatia nõrkuse ja tundlikkuse häirete tekkimisel harva.

Pikaajalise fenütoiini manustamise korral on võimalik rachiidisarnase seisundi tekkimine, mis on seotud D-vitamiini prekursorite muundumise katkemisega metaboolselt aktiivseks vormiks. Kuigi ligi pooltel patsientidest saavad fenütoiin paar aastat, arendades olulisi muudatusi luutihedust ja seerumi tase 25-hüdroksüülkolekaltsiferooli, luumurdude või ossalgia harva. Siiski soovitavad mõned arstid võtta D-vitamiini samaaegselt fenütoiiniga.

Krooniline manustamine fenütoiin sageli kannatab ja funktsiooni endokriinsüsteemi sest narkootikumide ulatuslikult seerumivalkude, suurendades kliirensit kilpnäärmehormoonid. Kuigi enamikul patsientidest on eutüreoidism ja kilpnäärme stimuleeriva hormooni normaalne tase, arenevad mõned hüpotüreoidismid. Fenütoiin võib kahjustada ka insuliini sekretsiooni eelsoodumusega patsiente soodustab diabeedi teket ja äärmuslikel juhtudel võivad põhjustada arengut hüperglükeemia. Fenütoiin on samuti võimalik suurendada kontsentratsioon veres ACTH ja kortisooli, sattumise vähendamiseks antidiureetilise hormooni, luteiniseerivat hormooni sekretsiooni suurenemise ja suurendada metabolismi testosterooni ja östradiooli. Need mõjud, samuti mõju epileptiformsele väljutamisele, võivad mõjutada seksuaalse aktiivsuse aluseks olevaid füsioloogilisi protsesse.

Pikaajalise ravi korral fenütoiiniga suureneb sageli tserebellaarne atroofia koos Purkinje rakkude arvu vähenemisega. Küsimus on laialdaselt arutatud, kas seda atroofiat põhjustavad krambid või ravim ise. Ilmselt mõjutavad mõlemad tegurid seda, kuna on näidatud, et pikaajalise manustamise korral põhjustab ravim tervetel koertel tserebieläärane atroofia. Selle nähtuse kliiniline tähtsus jääb ebaselgeks.

Loote hüdantoiinderivaate sündroom on polümorfne ilmingud: huule-, suulaelõhe, hüpertelorism, vead kodade ja vatsakeste vaheseina kõrvalekaldeid arengus skelett ja kesknärvisüsteemi, hypospadias väärarengute sooles, arengupeetus, hüpoplaasia sõrmed ja naha muster või neid, vaimse alaarengu. Seda sündroomi tuleks nimetada loote krambivastast sündroom, nii palju vastsündinuid kannatavad nad kogesid emakasisese mõju mitmete epilepsiavastaste ravimite.

Fenütoiin on saadaval vaba happe või naatriumsoolana. Kõige sagedamini kasutatav vorm - dilantiin - on saadaval kapslite kujul, mis sisaldavad 30 ja 100 mg fenütoiinnaatriumi. Viimane annus on võrdne 92 mg vaba happega. Teised naatriumfenütoiini vormid, sealhulgas 50 mg ravimi (Dilantin Infatab) sisaldavad ravimid ja ravimi üldised ravimvormid, on lühema poolväärtusajaga kui tavaline dilantiin. Fenütoiin vabaneb ja suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensiooni vorm, kuna see on sellisel manustamisviisil hästi imendunud (selle eliminatsiooni poolperiood on umbes 22 tundi). Üle 95% neeldunud fenütoiini metaboliseeritakse maksas, peamiselt glükuronisatsiooni teel. Fenütoiini metabolismi annab peamiselt ensüümi P450 perekonna CYP2C isoensüüm.

Fenüioiini terapeutiline kontsentratsioon veres on tavaliselt 10 ... 20 μg / ml. Oluliseks tunnuseks fenütoiini metabolismi on mittelineaarne kineetika: annuse suurendamisega sai sees lineaarse tõusu seerumis ravimi kontsentratsioon esineb suhteliselt kitsas vahemikus, siis isegi väikese annuse suurenedes viib järsk kasv veres. See nähtus on tingitud asjaolust, et maksa enam ainevahetus fenütoiin kiirusega võrdeline selle seerumikontsentratsiooni (esimest järku kineetikat) ja hakkab ainevahetus seda konstantse kiirusega (nulljärku kineetikast). Kui ravimi tase veres jõuab alampiir terapeutiline vahemik, mis lisaks annuse suurendamist tuleb teha 1 kord nädalas mitte rohkem kui 30 mg - et vältida ilmingutest toksilisust.

Fenütoiin seondub intensiivselt seerumvalguga, eriti albumiiniga, ligikaudu 10% kogusisaldusest jääb vabaks. Kuna ainult seondumata fenütoiin tungib läbi vere-aju barjääri, võivad seerumi valkude seondumise muutused mõjutada ravimi toimet. See muutub eriti oluliseks teatud olukordades, näiteks alatoitumise või krooniliste haiguste tõttu esineva hüpoproteineemia ning rinnataguneesi seerumi valkude taseme muutuste tõttu. Kuigi fenütoiini seerumikontsentratsioon raseduse ajal väheneb, võib vaba fenütoiini tase olla sama.

Fenütoiini leidub praktiliselt kõigis kehavedelikes, sealhulgas tserebrospinaalvedelikus, süljas (mis võib olla vaba fenütoiini kontsentratsiooni mõõtmise allikas), rinnapiim, sapi. Lipiidide suure lahustuvuse tõttu kontsentreerub fenütoiin ajus ja selle kontsentratsioon ajus võib olla 100-300% seerumi üldkontsentratsioonist.

Fenütoiin mõjutab paljusid teisi ravimeid. Seega võib see mõjutada teiste ravimite imendumist, seondumist seerumivalkudega, ainevahetust, farmakodünaamikat või teiste ravimite vastavat mõju.

Epilepsiavastaste ravimite koostoime on keeruline ja muutuv. Näiteks fenobarbitaal indutseerida maksaensüümide mis metaboliseeruvad fenütoiin, kuid samal ajal tõrjuda fenütoiin seondumast seerumivalkude ja konkureeriv metabolisatsiooni ensüüme. Sellest tulenevalt võib fenütoiini kontsentratsioon fenobarbitaali üheaegse manustamise korral nii suureneda kui ka vähendada. Vastastikmõju fenütoiin ja karbamasepiin või valproehappe ka varieerub, kuid enamikul juhtudel, fenütoiin suurendab metabolismi muul viisil, mis nõuab suurendada nende annuseid. Vastupidi, karbamasepiin pärsib fenütoiini metabolismi, suurendades selle kontsentratsiooni seerumis. Fenütoiini ja primidoni vaheline interaktsioon on veelgi keerukam. Fenütoiin vähendab seerumi kõige primidiumi kontsentratsiooni, kuid suurendab metaboliidi - fenobarbitaali sisaldust veres. Kuigi felbamaat ja topiramaat suurendavad seerumis fenütoiini taset, vähendab vigabatriin kontsentratsiooni veres. Need muutused toimuvad tavaliselt 10-30% ulatuses.

Fenütoiin on näidustatud osalise ja sekundaarse generaliseerunud krampide, sealhulgas epilepsiavastase seisundi korral. See nimekiri sisaldab fookusmotorit, fookusnähte, kompleksseid osaliselt ja teisese üldise toonilis-kloonilise krambihooge. Fenütoiin on kasulikud primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised hood, kuid puuduvad, müokloonilised hood ja atoonilised see on tavaliselt ebaefektiivne. Epilepsiavastase staatusega võib fenütoiini manustada intravenoosselt, manustades lastelogusse 18-20 mg / kg. Kuid sel juhul manustatakse eelistatult fosfentoin, in küllastusannusega -18-20 mg / kn Teistes olukordades, kus terapeutilise kontsentratsiooni veres jõuda Päevase, manustatakse ravimit viiakse küllastusannusest 400 mg kolm korda päevas. Seedetrakti kõrvaltoimete risk, eriti patsientidel, kes ei ole varem fenütoiini võtnud, piirab suukaudset annust tavaliselt 500 mg üksikannusele. Väiksemates kiireloomulistel juhtudel algab fenütoiiniga annus 300 mg / päevas (või 3-5 mg / kg). Kuna ravimi poolperioodi pikkus on 22 tundi, tagab see annus tasakaalus oleku 5-7 päeva jooksul. Kuigi dilantiinkapsleid võib võtta üks kord päevas, võivad teistsugused fenütoiini vormid sõltuvalt biosaadavuse erinevustest nõuda kahekordset manustamist. Fenütoiini annust võib suurendada kuni 100 mg nädalas, et saavutada ravitoime või toksilise toime või saavutada soovitatud terapeutiline vahemik 10-20 ng / ml. Pärast terapeutiliste annuste manustamine suurendada veelgi teostas nii mitte üle 30 mg, vältida sattumist mittelineaarset kõvera osa metaboolse ja nendega seotud riskide äkilise esinemise toksilist mõju. Kapslid, mis sisaldavad 50 mg ainet koos ühekordse manustamisega, tavaliselt ei taga ravimi terapeutilise kontsentratsiooni säilimist kogu päeva jooksul. Suukaudseks manustamiseks mõeldud fenütoiini suspensioon sisaldab 125 mg toimeainet 5-millimeetril mõõtekotkas ja 0,6% alkoholis. Samuti toodetakse suspensiooni, mis sisaldab 5 mg 30 mg ravimit. Kuna lapsed metaboliseeruvad kiiremini kui täiskasvanutel, on selles vanuses soovitatav ravimit võtta kaks korda päevas.

Intravenoossel manustamisel ei tohi fenütoiini segada glükoosiga, mis vähendab selle lahustuvust. Manustamiskiirus ei tohi ületada 50 mg minutis. Manustamise ajal ja pärast manustamist tuleb jälgida vererõhku ja südamejuhtivust, et reageerida südamejuhtivuse või vererõhu langusele õigeaegselt. Fenütoiini ööpäevane tarbimine on aastakümneid võimalik. Pikemal ajal on see endiselt efektiivne ja hästi talutav ravim. Mõned patsiendid kasutavad fenütoiini üle 50 aasta. Kuigi üldiselt on ravimi efektiivsus säilinud, on indiviididel tachyphylaxis. Ravimi võtmine viiakse järk-järgult läbi 1-3 kuu jooksul, kui kõrvaltoimed ei vaja ravimi kiiremat katkestamist.

Ravi fenütoiiniga on soovitatav alustada annusega 3-7 mg / kg päevas, kõige sagedamini 5 mg / kg päevas (keskmise täiskasvanu puhul - 300 mg päevas). Seda annust määratakse tavaliselt 1-2 jagatud annusena. Ravi eesmärgil võib kasutada pika toimeajaga kapsleid, mis sisaldavad 100 mg ja 30 mg toimeainet või suspensiooni, mis sisaldab 125 mg või 30 mg toimeainet 5 ml-s. Kui võetakse geneerilisi ravimeid või lühikese toimega vorme, tuleb päevane annus määrata 2-3 annusena. Parenteraalseks manustamiseks mõeldud fenütoiin on saadaval lahuses, mis sisaldab 50 mg / ml fenütoiinnaatriumi ampullides või 2 ml viaalides. Parenteraalseks manustamiseks mõeldud fenütoiinnaatriumi ei tohi naha kaudu ärritava toime tõttu intramuskulaarselt manustada.

Fosfentiiniin

Fosfenütoiin - fenütoiin fosfaatesterhalogeniidiga mis lahustub paremini sisendi kui lähteühend. Fosfenütoiin lõhustada fosfotaasid kopsudes ja veresooni moodustamaks fenütoiin, mille poolestusaeg 10 minutit Kuna fosfenütoiin paremini lahustuv vesilahustes peale fenütoiini, seda erinevalt fenütoiin, ei nõua juuresolekul propüleenglükool ja etanoolamiiniga stabiliseeriva lahusega. Usutakse, et mõned kõrvalnähud veenivere fenütoiin seotud nende lahustite.

Fosfenitoiin põhjustab süstekohas vähem valu ja ärritust kui intravenoosne fenütoiin. Peale selle põhjustab fosfenitoiini, ilmselt vähem kui fenütoiin, arteriaalse hüpotensiooni, südame rütmihäirete ja koe nekroosi, kui see tabab laeva. Need kasud on tõestatud kliiniliste uuringute ja kliinilise kogemuse põhjal.

Kuigi fosfenitoiini molekul on 50% rasvam kui fenütoiini molekul, peetakse fenütoiini ja fosfenitoiini annuseid samaväärseks. Sellest tulenevalt annab 1000 mg fosfenütoiini manustamine fenütoiini sama kontsentratsiooni seerumis, kui manustatakse 1000 mg fenütoiini. Fosfenitoiini saab ohutult manustada kiirusega 150 mg minutis, see tähendab kolm korda kiiremini kui fenütoiin. Selle sissejuhatuses muutub kiiremaks ja näeb ette soodsamad tumiskarakteristikute valgu, mille tulemusena kasutuselevõtu fosfenütoiin tasemes vaba fenütoiini veres suureneb nii kiiresti kui kasutuselevõtuga fenütoiin. Lisaks võib fosfenitoiini manustada ka intramuskulaarselt.

Fosfenitoiini kõrvaltoimed on põhimõtteliselt samad kui fenütoiin, kuid tunduvad olevat vähem väljendunud. Erandiks on fosfenitoiini kiire manustamisega seotud näo, kere või suguelundite sügelus, mis on tõenäoliselt tingitud sipelghappe moodustumisest ainevahetuse ajal. Muud olulised probleemid, mis on seotud fosfenitoiini kasutamisega, on ravimi suuremad kulud (võrreldes fenütoiiniga) ja selle piiratud kättesaadavus. Lisaks esineb vigu: fenütoiini võib segi ajada fosfenitoiiniga, mis võib põhjustada fenütoiini liiga intensiivset ja potentsiaalselt ohtlikku intravenoosset süstimist.

See on

Seda on kasutatud alates 1956. Aastast. Seda kasutatakse tavaliselt juhtudel, kus fenütoiin on efektiivne, kuid toksilise toime tõttu ei muutunud selle edasine manustamine võimatuks. See peaaegu kunagi ei põhjusta kosmeetilisi defekte ja vähemal määral põhjustab ataksiat kui fenütoiin. Etotoini puudusteks on lühike poolte eliminatsiooniperiood, mis nõuab ravimi manustamist 3-4 korda päevas ja ilmselt efektiivsuse langus kui fenütoiin. See on saadaval 250 ja 500 mg tabletidena. Toimemehhanism on tõenäoliselt sarnane fenütoiiniga. Ravi algab annus 250 mg 4 korda päevas (1 g päevas) või 100 mg fenütoiini päevane muutmine kuni 250-500 mg etotoiniini. Etotoini annust võib suurendada 250-500 mg-ni üks kord nädalas enne mõju alustamist või talumatute kõrvaltoimete ilmnemist. Kogusannus võib ulatuda 2-3 g päevas. Terapeutiline seerumikontsentratsioon on tavaliselt 15-45 μg / ml. See põhjustab samasuguseid kõrvaltoimeid nagu fenütoiin, kuid nende tõenäosus on madalam. Etotoini ainus suhteliselt unikaalne kõrvaltoime on visuaalse taju moonutamine, mis väljendub tajutav valguse suurenenud ereduses. Fenütoiini poolt põhjustatud kummide ja kosmeetilise muutuse hüperplaasia, kui fenütoiin on asendatud etütoiiniga, võib taanduda.

Veel üks kliiniliselt oluline hüdantoiin on mefenitoiin, 3-metüül-5-etüül-5-fenüülhüdantoiin. Terapeutiline toime on mefenitiin-5-fenüülgilantoini aktiivne metaboliit, mis moodustub mefenütoiinist demetüleerimise teel. Mefenütoiini omadused sarnanevad hüdantoiinidele ja barbituraatidele ning on aktiivsed nii maksimaalse elektrilöögi mudelil kui ka pentüülengetrasooli krambide mudelil katseloomadel. 1945. Aastal kasutusele võeti seda osalise ja sekundaarse generaliseerunud krambi raviks. Mefenütoiin on saadaval 100 mg tabletid. Päevane annus on vahemikus 200 kuni 800 mg. Kuna mefenütiini aktiivsel metaboliidil on poolte eliminatsiooniperiood umbes 3-6 päeva, on see ette nähtud 1 kord päevas. Kuigi mefenütoiini tõhusus osalistes ja sekundaarselt generaliseerunud krambihoogudes ei ole kahtlustki, ei kehti see toksilisuse tõttu valikuliste ravimite kohta. Võrreldes fenütoiin, mefenütoiin sageli põhjustab löövet, lümfadenopaatia, palavik, tugev ja isegi surmavaid hematoloogiline komplikatsioone.

Barbituratı

Meditsiinipraktikas kasutusele võetud 1912, fenobarbitaal mitmeid aastakümneid püsinud enamkasutatavad epilepsiavastaste ravimitega. Praegu on ta veel narkootikumide valik teatud tüüpi krampide riikides, kus kulud ja kasutusmugavus epilepsiavastaste ravimite on peamised prioriteedid. USA taotluses fenobarbitaal tõttu vähenenud väljendunud sedatiivne toime ja mõju kahjulikult kognitiivset funktsiooni. Keemiliselt on fenobarbitaal 5-etüül-5-fenüülbarbituurhape. Erinevate füüsikaliste ja keemiliste omaduste tõttu on erinevate barbituraatide toime väga erinev. Barbituraadid kestusega toime (nt fenobarbitaal) on epilepsiavastaste ravimitega, samas Kiiretoimelistest barbituraadid (nagu tiopentaal ja metoheksitaal) suhteliselt ebaefektiivsed epilepsiahoogude ja isegi võimendavad epileptiformne aktiivsust. Fenobarbitaal ja primidoon - kaks Barbituraat, enim kasutatud epilepsia.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbitaal

Fenobarbitaal on aktiivne mitmes eksperimentaalsetes mudelites epilepsia, sealhulgas maksimaalseid elektrilöögist mudel ja pentilentetrazolovyh krambid. Kuigi loomkatsed on näidanud, et fenobarbitaal laiem toimespekter kui fenütoiini ja karbamasepiini, kliiniku fenorbarbital on kõige kasulikum, kui sama tüüpi rünnakud, et need ravimid, nimelt osalise ja teisese generaliseerunud hooge.

Fenobarbitaal suurendab GABA-retseptori vahendatud inhibeeriv postsünaptiline potentsiaal, suurendades kestus avamist retseptori kloriidkanalit vastuseks GABA. Lisaks pärssimise tõstmist postsünaptiline potentsiaalid fenobarbitaal nõrgendab eksitatoorsete vastuseks glutamaadi neuronikultuuris, plokid närvirakkudes kiiremini (ilmselt mõjudes naatriumikanalid), blokeeriti teatud olukordades, versioon Katsiumiioonide neuroniteks.

Fenobarbitaal imendub hästi pärast sisseostmist või intramuskulaarset süstimist. Fenobarbitaali terapeutiline tase veres on vahemikus 5 kuni 40 μg / ml, kuid enamasti on see vahemikus 10 kuni 30 μg / ml. Ligikaudu 45% fenobarbitaali veres seostatakse seerumvalgudega, kuid ainult vaba fraktsioon (55%) suudab tungida ajusse. Fenobarbitaal metaboliseeritakse maksa tsütokroom-P450 ensüümi süsteemis. Kuigi fenobarbitaal kutsub esile mikrosomaalsete maksaensüümide, ei too see kaasa märkimisväärset autoinsektsiooni. Suur osa (25%) muutmata fenobarbitaal elimiruetsya neerud, ülejäänu metaboliseeritakse maksas, eelistatavalt muutumas beeta-hüdroksü fenobarbitaali. Elimineerimine fenobarbitaali ja selle metaboliidid on lineaarne, kusjuures ravim väljutamise poolestusaeg vahemikke 72-120 tundi. Vastsündinud väljutamise poolestusaeg võib ulatuda 150 tundi, järkjärgult lühendades esimestel eluaastatel. Pikaajalise eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu võib fenobarbitaali manustada üks kord päevas, ja soovitus seda kolm korda võtta ei muuda peale harjumuse. Struktuurivalem üks kord päevas. Kui ravi ei alustata fenobarbitaali laadimisega, siis tuleb ravimi tasakaalukontsentratsioon seerumis saavutada mitu nädalat manustamist.

Lisaks valproehappe tase tõuseb kiiresti fenobarbitaal vere 20-50%, samas kui üheaegselt vastu fenütoiin avaldab kontsentratsioon veres fenobarbitaal mitmesugust toimet. Karbamasepiin, topiramaat ja bensodiasiinid tavaliselt ei mõjuta fenobarbitaali taset veres. Kuna fenobarbitaal indutseerida maksa mikrosomaalseid ensüüme, metaboolne ümberkujundamise teiste epilepsiavastaste ravimitega fenobarbitaal lisamisega kiirendada. Kuigi fenütoiin, fenobarbitaal suurendab ainevahetust, seerumi hüdantoiinderivaate ei saa muuta, kuna mõlemad ravimid konkureerivad sama metaboolsete radade. Fenobarbitaal võib põhjustada kerget langust kontsentratsioon veres Karbamasepiiniga varieeruva taseme muutuste karbamasepiin-10,11-epoksiidi metaboliit ja minimaalselt vähendab vere valproehappe. Mitmed ravimid võivad mõjutada fenobarbitaali taset veres, sealhulgas propoksüfeen ja fenotiasiinil mis suurendavad kontsentratsioon Barbituraat veres. Vastupidisel juhul, fenobarbitaal võib kontsentratsiooni vähendamiseks teofülliin veres, tetratsükliinid, COUMADIN, fenotiasiiniga vitamiini Like karbamasepiini ja fenütoiini, fenobarbitaali võib vähendada endogeense östrogeeni - see toob kaasa asjaolu, et väikeses annuses suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võivad kaotada tõhusust. Kombinatsioonis teiste rahustite ja uinutite, sealhulgas alkoholi ja bensodiasepiinide, fenobarbitaal võib põhjustada eluohtliku hingamisfunktsiooni.

Fenobarbitaali kasutatakse osalise ja sekundaarse generaliseerunud krambi ägenemiseks ja krooniliseks raviks. Kuigi see on kasulik ka esmaste üldiste toonilis-klooniliste krambihoogude, atooniliste krambihoogude, puudumiste ja müoklooniliste krambihoogude kohta, on neil juhtudel selle efektiivsus muutlikum. Terapeutilise ravimi kontsentratsiooni loomiseks veres peaks fenobarbitaali ööpäevane annus täiskasvanutel olema 1 ... 1,5 mg / kg, lastel 1,5-3,0 mg / kg. Epilepsiavastase staatusena võib fenobarbitaali manustada intravenoosselt, manustades küllastusannuseni 18-20 mg / kg kiirusega, mis ei ületa 100 mg / min. Kui laadimisannust ei rakendata, saavutatakse ravimi tasakaalukontsentratsioon veres mitme nädala jooksul.

Fenobarbitaal on sama tõhus kui fenütoiini ja karbamasepiini kontrollida partsiaalsete ja võib olla valikravim puhul epilepsiahoogude imikutele, samuti palavikuga krambid lastel. Kuid viimasel juhul põhjustab fenobarbitaal tihti hüperaktiivsuse ja õpiraskuste arengut.

Üks fenobarbitaali annusest sõltuv kõrvaltoime on unisus. Sedatsioon on kõige ilmekam esimesel 1-2 ravikuul. Patsiendid, kes võtavad fenobarbitaali aastaid sageli, ei märka sedatsiooni ja väsimust, kuni ravim on järk-järgult tühistatud. Ravimi kesknärvisüsteemist põhjustatud kõrvaltoimed - ataksia, düsartria, pearinglus, nüstagm, kognitiivne häire - on suhteliselt tavalised, eriti ravimi suure kontsentratsiooni taustal veres.

Laste ja eakate patsientidel, kes võtavad fenobarbitaali, on mõnikord paradoksaalne hüperaktiivsus, mitte sedatsioon. Kõigil fenobarbitaaliga patsientidel võib esineda mõningaid depressiooni ilminguid, mis suurendab suitsiidimõjude riski.

Fenobarbitaali võtmisega seotud idiüsünkraatilised kõrvaltoimed hõlmavad ülitundlikkust, lööve ja sageli hematoloogilisi ja maksatalitlusi. Meestel, kes võtavad fenobarbitaali, võib seksuaalseid funktsioone rikkuda ja naistel võib seksuaalsoov väheneda. Maksa nekroos, kolestaas ja seedetrakti häired on haruldased.

Pentobarbital indutseeritud tõhustamine mikrosomaalset ensüümi aktiivsust saab mõjutada D-vitamiini ainevahetust, mis viib osteomalaatsia, samuti põhjustada folaadivaegusega ja megaloblastaneemia. Lisaks pikaajalisel kasutamisel fenobarbitaal võivad indutseerida vohamist sidekoe, kuigi kosmeetilise probleemiga tavaliselt ei juhtu nii märgatav nagu võtmisel fenütoiin. Vohamist sidekoe manustamisega indutseeritud fenobarbitaali võib viia arengut Dupuytreni kontraktuur harjades, Peyronie tõbi, sündroomi "külmutatud" õla, hajusa liigestes juuresolekul või puudumisel palmar fibromatoos (Ledderhouza sündroom).

Fenobarbitaal avaldab kahjulikku toimet kognitiivsele funktsioonile ja see toime võib püsida ka pärast ravimi katkestamist. Farwell (1990) leidis, et fenobarbitaali võtvatel lastel on luuretegur 8,4 punkti madalam kui kontrollgrupis ja 6 kuud pärast ravimi võtmist on see 5,2 punkti madalam kui kontroll.

Kuigi fenobarbitaal soovitavad American College of Sünnitusabi ja günekoloogia raviks epilepsia raseduse ajal liiga vähe tõendeid, et selles olukorras on ohutum kui enamik teisi epilepsiavastaste ravimitega. Sissepääs fenobarbitaal tiinuse seostatakse tekkimist loote väärarengute, sealhulgas traheoezofagalnyh fistulit hüpoplaasia peensooles ja kopsu kõrvalekalded sõrmede Vatsakestevaheseina defekt, hypospadias, meningomyelocoele, vaimne alaareng ja mikrotsefaalia. Ei ole otseseid tõendeid, et need väärarengule võttes fenobarbitaal - need võivad olla tingitud teiste manustatavate epilepsiavastaste ravimite, epilepsia ise või muud sellega seotud haigused.

Fenobarbitaali ja muude vahenditega esilekutsumise maksaensüümide (nt fenütoiin ikarbamazepin), kiirendab ainevahetust hüübimisfaktorite, sealhulgas protrombiini, tuues kaasa komplikatsioone verevalumitega vastsündinul. Need tüsistused on võimalik ära hoida nimetamise tulevikus ema K-vitamiini annuses 10 mg suukaudselt üks nädal enne sünnitust. Kuna täpne sünniaeg ei ole ennustatav, tuleb K-vitamiini võtta pärast 8. Raseduskuupäeva.

Fenobarbitaal on saadaval 15, 30, 60 ja 100 mg tabletid. Fenobarbitaali võtmisel tuleb olla eriti ettevaatlik, sest sageli peetakse erinevate annustega patsiente sageli sama "väikesed valged pillid" ja nad võivad ekslikult võtta erineva annuse tablette. Täiskasvanu puhul alustatakse ravi tavaliselt annusega 90-120 mg päevas (kui seda ei manustata laskmisannuseni). Kuigi 100 mg tabletid on mugavamad, on ravi alguses parem võtta 3-4 tabletti 30 mg kohta: see aitab annust järk-järgult tiitrida. 15 mg tabletid võivad olla kasulikud õhukese tiitrimisdoosi jaoks või fenobarbitaali järkjärguliseks ärajätmiseks, mis võib kesta mitu kuud, kui tõsise kõrvaltoime korral ei vajata ravimi kiiremat eemaldamist. Intravenoosseks manustamiseks mõeldud fenobarbitaal on saadaval mitmes annuses. Intravenoosselt manustatakse ravimit kiirusega mitte üle 100 mg / min, samas tuleb kaaluda hingamisdepressiooni ja südame aktiivsuse võimalust. Mõned fenobarbitaali preparaadid parenteraalseks manustamiseks sisaldavad propüleenglükooli - koostisosa, mis ärritab kudesid.

Primidone

See on fenobarbitaali 2-desoksü-analoog. See on tõhus epilepsiahoogude korral, tõenäoliselt kahe aktiivse metaboliidi - fenüetüülmaloonhape (FEMC) ja fenobarbitaali tõttu. Eksperimentaalsetes tingimustes, primidoon ei langeks fenobarbitaal tõhususe mudel esilekutsutud krampe maksimaalseid elektrilöögist, kuid vähem efektiivsed esilekutsutud krampe pentüleentetrasooliga. Samal ajal on sellel müokloonilise epilepsia mudelitel eelise fenobarbitaali suhtes.

Primidoon ja FEMC on suhteliselt vähe elavaid ühendeid, mille eliminatsiooni poolperiood on 5-15 tundi. Ligikaudu pool primidooni annusest eritub neerude kaudu muutumatul kujul. Fenobarbitaali tasakaalu kontsentratsiooni saavutamine seerumis näib olevat kooskõlas primidiumi terapeutilise toime ilmnemisega. Primodon imendub suu kaudu hästi. Ligikaudu 25% seondub seerumvalguga. Primodon interakteerub ka muude ravimitega nagu fenobarbitaal.

Primidoon kasutatakse raviks partsiaalsed epilepsiahood sekundaarse generaliseerunud hood ja müokloonilised hood mõnikord. Kuigi enamikus võrdlevaid uuringuid tõhusust ummikseisu vahel primidoon ja fenobarbitaal, patsientidel primidoon, sageli langes välja uuringu kui patsientidel, keda raviti fenobarbitaal ja karbamasepiin ja fenütoiin. Selle põhjuseks on see, et samal ajal võttes primidoon kõrvaltoimed (uimasus, iiveldus, oksendamine, pearinglus) tekivad palju sagedamini, eriti esimesel ravinädalal. Patsientidel, kes jätkasid saavad primidoon rohkem kui 1 kuu, välja langenud uuringus enam kui kui muude vahenditega. Selle aja jooksul ei esinenud kõrvaltoimete esinemissageduse ja efektiivsuse vahel olulisi erinevusi. Ligikaudu 63% patsientidest, keda raviti primidoon puudus hoogude pärast 1 aasta kestnud ravi - võrdluseks: krambihood täiesti taandus 58% patsientidest, keda raviti fenobarbitaal, 55% patsientidest, keda raviti karbamasepiin ja 48% patsientidest, kellel fenütoiin.

Primidioni kasutamise oluline tunnus on vajadus annuse aeglase tiitrimise järele. Mõnel patsiendil juba pärast esimese annuse manustamist tekib terav uimasus. Raskekujuline unisus võib püsida mitme päeva jooksul. Sellega seoses on soovitatav ravi alustada katseannusega 50 mg. Kui patsient võtab selle annuse, võib talle anda järgmine annus - 125 mg, mida tuleb võtta öösel 3-7 päeva. Seejärel suurendatakse annust 125 mg iga 3-7 päeva järel. Täiskasvanute efektiivne annus on tavaliselt 250-500 mg 3 korda päevas. Primidioni ja selle metaboliidi FEMK lühikese poolväärtusaja tõttu on soovitatav ravimi võtmine fraktsionaalselt 24 tunni jooksul. Öötõve ajal võib kogu ööpäevase annuse määrata öösel. Selle raviskeemi kohaselt on fenobarbitaali tase kogu päeva jooksul konstantne.

Primidiumi terapeutiline tase veres on 4-15 μg / ml, kõige sagedamini 12 μg / ml. Lühikese poolväärtusaja tõttu võib primidooni kontsentratsioon päeva jooksul varieeruda. Mõned arstid ignoreerida primidoon veres ja ainult hinnata tasakaaluline kontsentratsioon fenobarbitaal, mis tänu oma pika poolväärtusaja perioodi ei sõltu sellest, kui palju aega on möödunud ravimi manustamist ajani vereproovi võtmise.

Pidades silmas kõrgenemisriskide suurt ohtu, tuleks ravimit manustada äärmise ettevaatusega. Tavaliselt tühistatakse ravimit järk-järgult, mitme kuu jooksul (üleminek tablettidele, mis sisaldavad 125 mg ja 50 mg), kui tõsised kõrvaltoimed ei vaja kiiremat tühistamist.

Primidiumi võtmisel on kõrvaltoimed samad, mis fenobarbitaaliga ravimisel. Nende hulka kuuluvad unisus, ataksia, kognitiivne häire, depressioon, ärrituvus, hüperaktiivsus, seedetrakti häired. Idiosünkraatilised ja kroonilised kõrvaltoimed on identsed fenobarbitaaliga täheldatud kõrvaltoimetega.

Primidone on saadaval 50, 125 ja 250 mg tablettidena ja ka suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensioonina (250 mg 5 ml kaupa). Ameerika Ühendriikides parenteraalseks manustamiseks primidooni vormi ei kohaldata. Patsiendid, kes ei suuda sisse võtta primidooni ajutise meetmena, võivad olla parenteraalselt määratud fenobarbitaaliga. Ühelt ravimilt teisele üleminekul tuleb arvestada sellega, et 250 mg primidooni on ekvivalentne umbes 30 mg fenobarbitaaliga.

Muud barbituraadid

Mefobarbitaal (metüülfenobarbitaal) on näidustatud osalise ja sekundaarse generaliseerunud krambihoogude ja võimalike primaarsete generaliseerunud krambihoogude raviks. Samal ajal tundub see puudulikust seisukohast ebaefektiivne.

Suu kaudu manustamisel ei suurene mefobarbitool fenobarbitaaliga, nii et selle annus peaks olema 50 ... 300% suurem kui fenobarbitaali annus. Samuti tuleks arvestada, et ühendi kaks ratseemilist vormi, mis erinevad imendumise, efektiivsuse ja ainevahetuse poolest. Ligikaudu 66% mefobarbitaali seondub seerumi valkudega, samal ajal kui seonduvate enantiomeeride poolväärtusaeg on umbes 48 tundi. Mefobarbitaal metaboliseerub maksas ja selle metaboliidid erituvad uriiniga. Enamus ravimist demetü maksa fenobarbitaali, mis võimaldab mõõta taset terapeutilise fenobarbitaal pärast jõuda tasakaalus mefobarbitalom. Kuigi mefobarbitaali metabolism tekitab muid ühendeid, mis on tingitud aromaatsest hüdroksüülimisest, ei ole teada, kas need aitavad kaasa ravimi terapeutilisele toimele. Mefobarbitaali terapeutiline kontsentratsioon veres on vahemikus 0,5 kuni 2,0 μg / ml, kuid fenobarbitaali kontsentratsioon veres loetakse usaldusväärsemaks indikaatoriks, mis on paremini korrelatsioonis kliinilise toimega.

Mefobarbitaali nähud ja kõrvaltoimed on samad kui fenobarbitaalil. Kuigi mõned arstid usuvad, et mefobarbitaalil on mõnel juhul fenobarbitaaliga vähem märgatavat sedatiivset toimet, seda kliinilistes uuringutes ei kinnitata. Nagu teised barbituraadid, võib mefobarbitaal põhjustada uimastisõltuvust.

Täiskasvanutel on mefobarbitaali efektiivne annus 400 ... 600 mg päevas. Mefobarbitaat on saadaval 32, 50 ja 100 mg tablettidena. Alla 5-aastased lapsed, kellele manustatakse annuseid 50-100 mg päevas, üle 5-aastastel lastel annuses 100-300 mg päevas. Ravi alustatakse tavaliselt annusega, mis on veerand tavalisest efektiivsest annusest. Seejärel, kui ravim on hästi talutav, suureneb annus terapeutilise annuse manustamisel igal nädalal. Kuna mefobaritala toime kestus on 10 kuni 16 tundi, määratakse see tavaliselt 3 korda päevas.

Ägeda olukorraga kasutatakse mõnikord muid barbituraate (nt pentobarbitaali või sokobarbitaali). Fenobarbitaaliga lühemat toimet omavad barbituraatorid ei ole nii efektiivsed kui epilepsiavastased ravimid ja neid ei kasutata pikaajaliseks raviks.

Karbamasepiin

Valikuline ravim osakeste ja sekundaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude raviks. Kuigi see suudab pärssida ka primaarset üldise toonilis-kloonilist krambi, ei ole karbamasepiin efektiivne puudumiste, müoklooniliste ja atooniliste krampide korral. Kuigi karbamasepiin on välja töötatud 1950. Aastatel kui tritsükliliste antidepressantide keemiline analoog, on selle keemilise struktuuri seisukohast iminostillibeen. Algselt testiti karbamasepiini antidepressandina, seejärel depressiooniga seotud valusündroomidega ja lõpuks kolmiknärvi neuralgiaga. Ravimi tõhusus kolmiknärvi neuralgiale oli selle testimise efektiivsuse aluseks epilepsia korral, mida iseloomustas ka neuronite kiire kontrollimatu tühjenemine.

Karbamasepiin näitab aktiivsust maksimaalse elektrikatkestuse mudelis, kuid see ei mõjuta pentüleentetrasooli krampe. Samal ajal on see efektiivsem kui fenütoiin, blokeerides krampide põhjuseid, mis on põhjustatud katseloomade amygdala mähise aktiveerimisest. Kuna karbamasepiin blokeerib hipokampuse viilude neuronite kiiret väljutamist, siis tõenäoliselt blokeerib neuronites naatriumikanaleid, nagu ka fenütoiin. On soovitatav, et karbamasepiin seostub inaktiveeritud naatriumikanalitega, aeglustades nende üleminekut aktiivsesse olekusse. Karbamasepiin mõjutab ka neuronite reaktsiooni põletikulistele aminohapetele, monoamiinidele, atsetüülkoliinile ja adenosiinile. Presünaptiliste kiudude blokaad, mis on põhjustatud naatriumikanalite kokkupuutest, võib vähendada vahendaja vabanemist nendest ja häirida kaltsiumi transportimist neuronidesse.

Karbamasepiin imendub aeglaselt ja ei imendu täielikult allaneelamisel. Plasma kontsentratsioon jõuab maksimaalselt 4-8 tunni jooksul pärast manustamist, kuid mõnikord kestab see periood 24 tundi, mis on eriti oluline karbamasepiini üleannustamise korral. Umbes 80% karbamasepiini seondub plasmavalkudega, samas kui aine kontsentratsioon ajus on proportsionaalne vaba fraktsiooni sisaldusega veres. Karbamasepiin metaboliseerub, moodustades mitmeid ühendeid, millest kõige olulisem on 10,11-epoksiid, mis tõenäoliselt aitab kaasa ravimi terapeutilise ja toksilise toime arenemisele. Samaaegseks manustamiseks muul viisil suurendab osakaal karbamasepiini, karbamasepiin, muundatakse epoksiidi, mis võib seletada arengut toksiline toime, isegi suhteliselt madala fooni karbamasepiini sisaldust veres. Vajadusel saab mõõta 10,11-epoksiidi taset veres.

Karbamasepiini terapeutiline tase veres on 4-12 μg / ml, kuigi mõnedel patsientidel on okskarbasepiini tase kõrgem - 8-12 μg / ml. Tavaliselt mõõdetakse piiratud ja seondumata ravimifraktsioonide kogu sisaldust veres, kuid seondumata ravimi kontsentratsiooni saab eraldi uurida. Epoksiidmetaboliidi sisaldus on 10-25% karbamasepiini tasemest, kuid see suhe võib olla suurem teiste ainete samaaegsel manustamisel.

Karbamasepiin indutseerib maksa mikrosomaalseid ensüüme. Esimeste ravinädalate jooksul võib ilmneda oma ainevahetuse autoinduktsioon. Ensüümsüsteem CYP3A4 on metabolismi peamine rada nii karbamasepiini kui ka 10,11-epoksiidi puhul.

Ravimi koostoime karbamasepiiniga on keeruline. Mõned ained on võimelised muutma 10,11-epoksiidi kontsentratsiooni, mõjutamata karbamasepiini enda taset veres. Karbamasepiin võib fenütoiini kontsentratsiooni vähendamisel muuta. Pärast karbamasepiini lisamist muundatakse suurem osa primidooni fenobarbitaaliks. Karbamasepiin suurendab ka valproehappe metaboolset kliirensit, vähendades selle tasakaalukontsentratsiooni. Lisaks karbamasepiin vähendab vere bensodiasepiinide ja teiste ravimite, sealhulgas fenotiasiiniga fentanüüli, tetratsükliin, tsüklosporiin A, tritsüklilised antidepressandid, suukaudsete kontratseptiivide ja COUMADIN. Suukaudsete kontratseptiivide metabolismi kiirenemine võib põhjustada ootamatut rasedust naistel, kes võtavad rasestumisvastaseid vahendeid etinüülöstradiooli kohta vähem kui 50 μg.

Plasmatasemete karbamasepiini mõjutavad mitmed teised ravimid, kõige olulisem neist on erütromütsiin, propoksüfeen, tsimetidiin, isoniasiid, antidepressandid - selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor. Eksperimentaalne epilepsiaravimite karbamasepiini pärsib stiripentool oluliselt kliirensi ja 10,11-epoksiidi, põhjustades tõusu kontsentratsioon veres karbamasepiin. Sarnane toime täheldati samaaegsel karbamasepiini valproehappe ja atseetsoolamiidi manustamisel. Ravimid, mis indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme (nt fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon ja felbamaati), suurendada karbamasepiini metabolismi, vähendades selle kontsentratsioon plasmas 10-30%.

Karbamasepiin toimib osaliselt ja sekundaarselt generaliseerunud krambihoogude korral ja on nendes tingimustes üks neist ravimitest. Suurtes kliinilistes uuringutes, milles võrreldi erinevate epilepsiavastaste ainete efektiivsust, pakkus karbamasepiin patsientidel, kellel oli palju suurem osa epilepsiast, krambihoogude täielikku eliminatsiooni kui teistel ravimitel. Kuigi karbamasepiin mõjutab peamiselt generaliseerunud toonilis-kloonilisi krampe, puudumisi ja müokloonilisi krampe, on see harva mõju. See on suhteliselt ebaefektiivne febriilsetes krampides. USAs on karbamasepiin ametlikult heaks kiidetud kasutamiseks üle 6-aastastel lastel, kuid seda kasutatakse osalise krambi ja nooremate laste raviks.

Karbamasepiini terapeutiline annus tuleb saavutada aeglaselt seedetrakti ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete riski tõttu. Esialgne annus on tavaliselt 100 mg 3 korda päevas, seejärel suurendatakse seda iga 10000 mg-ga iga 3 ... 7 päeva järel, kuni saavutatakse annus 400 mg 3 korda päevas (1200 mg päevas). Kuigi mõnikord on soovitav suurendada annust kuni 1600 mg päevas ja isegi kõrgem, kasutatakse neid kõrgemaid annuseid tavaliselt ainult kogenud arstidel resistentsete juhtumite korral. Maksa autoinduktsiooni tõttu võib esimese paari nädala jooksul karbamasepiini doosi järjekindel suurenemine olla vajalik. Ravimit võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Karbamasepiin kombineeritakse eriti tihti fenütoiiniga (kuigi see põhjustab sageli raske ataksiat), valtroinhape, gabapentiin, lamotrigiin ja mõnikord fenobarbitaal.

Kuigi karbamasepiin ise on kõrvalnähtude tekitamisel suhteliselt haruldane, võib sellel olla sama idiosünkraatiline, annusest sõltuv ja krooniline kõrvaltoime nagu ka teiste epilepsiavastaste ravimite puhul. Karbamasepiini kõige tõsisem idiosünkraatiline toime on ülitundlikkusreaktsioon nahalööbe esinemisega, sagedamini kui makulopapuloosne lööve. Harvem on multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom, epidermaalne nekrolüüs. Lümfadenopaatia, vaskuliidilaadne sündroom, sealhulgas luupuse kliiniline pilt, tekib karbamasepiinil aeg-ajalt nefriit. Hematoloogilised kõrvaltoimed on üsna tõsised ja esinevad 5-10% -l patsientidest. Nad on vähendada leukotsüütide arvu ja granulotsüüdid (mõnikord kuni 2000-4000 1 mm ³ ). Lisaks võib trombotsüütide arv väheneda. Sellised muutused veres on tavaliselt esimestel ravinädalatel lühiajalise iseloomuga ja regresseeruvad. Nad reageerivad karbamasepiini annuse vähenemisele ja sõltuvad annuse tiitrimise kiirusest. Aplastiline aneemia esineb sagedusega 1: 50 000-200 000 ja see on väga harv kõrvaltoime, mida tuleks eristada tavalisest mööduvast leukopeenist.

Karbamasepiini ägedad kõrvaltoimed on peamiselt seotud selle kahjulike mõjudega seedetraktile ja kesknärvisüsteemile. Nende hulka kuuluvad iiveldus, kõhulahtisus, ataksia, pearinglus, pearinglus, unisus ja kognitiivne häire. Neid saab minimeerida annuse aeglase suurendamisega. Kahekordistamine on karbamasepiini väga iseloomulik, ehkki mitte ainulaadne kõrvaltoime. Lisaks on karbamasepiinil selge antikoliinergiline toime, mis põhjustab suukuivust, pisarate vähendamist, tahhükardiat, uriinipeetust, kõhukinnisust. Eakad patsiendid on eriti tundlikud nende kõrvaltoimete suhtes.

Kuigi karbamasepiini on tihtipeale tuvastatud maksaensüümide taseme tõus veres, on hepatotoksiline toime haruldane. Selline toksiline toime võib esineda allergilise granulomatoosse hepatiidi korral koos kolestaasiga või otsese toksilise hepatiidiga koos kolestaasita maksakroosiga. See komplikatsioon esineb tavaliselt esimesel ravikuul. Karbamasepiin suurendab ka antidiureetilise hormooni sekretsiooni, mille tagajärjel väheneb naatriumi kontsentratsioon veres.

Karbamasepiini kasutavatel patsientidel on soovitatav teha regulaarne vereanalüüs. Leukopeenia võimaluste varase aruande tõttu soovitasid esialgsed soovitused sagedasemat verekontrolli, praegu soovitatakse seda teha harvem, olenevalt konkreetsest olukorrast. Kavandatud skeem sisaldab uuringut enne ravimi määramist 1 ja 3 kuu jooksul, seejärel - vajadusel. Vereanalüüs sisaldab kliinilist vereanalüüsi, et määrata trombotsüütide arvu, määrata naatriumi kontsentratsioon, maksaensüümide tase ja karbamasepiini kogu sisaldus veres.

Karbamasepiin võib põhjustada subkliinilist või, harvem, kliiniliselt väljendunud polüneuropaatiat. Mõnedel patsientidel tekib krooniline kilpnäärme talitlushäire koos vastavate hormoonide taseme langusega ja harvemini hüpotüreoosse kliiniliste nähtudega. Krooniline manustamine karbamasepiin suurendab vaba kortisooli tasemed ning vähendab tase luteiniseeriv hormoon ja vaba suguhormoonide mida saab seletada arengu Seksuaalhäirete taotluses ravimit. Karbamasepiin teeb suukaudsete rasestumisvastaste vahendite sisaldus on madal hormoonide ja ebaefektiivne muutusi D-vitamiini metabolismi (kuigi on vähe uuritud sümptomaatilise osteomalaatsia põhjustatud karbamasepiin). Karbamasepiin võib häirida südamejuhtivust nii ägeda kui kroonilise manustamise korral. Ebakorrapäraste südamelöökide võib esindada sinus tahiakardiey (kehastuse holinoliticheskogo), bradüarütmia või blokaad südame juhtesüsteemi. Südamehaigused esinevad sageli eakatel või südamehaigust põdevatel patsientidel.

Karbamasepiini toimel kognitiivsete funktsioonide häirete tase pole veel selgelt määratletud. On üldtunnustatud, et karbamasepiini kognitiivne funktsioon on karbamasepiinil vähem väljendunud kui barbituraadid ja bensodiasepiinid. Kuigi varasemad uuringud näitasid, et karbamasepiin kahjustab vähem kognitiivseid funktsioone kui fenütoiin, näitas nende tulemuste hilisem analüüs, et mõlema ravimi toime kognitiivsele funktsioonile on võrreldav. Ägeda ja kroonilise karbamasepiini manustamise korral võivad tekkida ka entsefalopaatia, deliirium ja paranoiline psühhoos.

Karbamasepiin on teratogeenne ravim, mis mõnikord põhjustab niinimetatud väikseid arenguhäireid, mis seisnevad näo ja sõrmede arenguhäiretes. Nad elavad esimestel eluaastatel tagasihoidlikumaks. Spinaalne düsfaasia esineb mitte rohkem kui 1% -l lastel, kes on sündinud emadele, kes võtsid karbamasepiini. Kuigi foolhappe manustamine (0,4-1,0 mg) võib ära hoida karbamasepiini teratogeenset toimet loote selgroo tekkele, ei ole seda toimet kontrollitud kliinilistes uuringutes kinnitatud.

Karbamasepiin on saadaval USA-s närimistabletidena 100 mg, 200 mg tabletid ja suspensioon, mis sisaldab 100 mg 5 ml-s. Hiljuti on kasutatud karbamasepiini püsivalt vabastavaid kapsleid, mida saab võtta kaks korda päevas. Need sisaldavad 100, 200 ja 400 mg. Suukaudseks manustamiseks mõeldud karbamasepiini teisi annustamisvorme tuleb manustada 3-4 korda päevas. Ravi soovitatakse alustada annusega 100 mg kolm korda, seejärel suurendatakse päevaannust 100 ... 200 mg iga 3 ... 7 päeva jooksul, kusjuures annused on hästi talutavad 1200 mg kolmeks jagatud annuseks. Annust saab suurendada kuni 1600 mg päevas ja rohkem, kuid ainult erijuhtudel ja spetsialistidel, kellel on kogemus selle ühendi kasutamisel. Kuigi on välja töötatud parenteraalseks manustamiseks mõeldud karbamasepiini kliiniline vorm, seda ei kasutata praegu kliinilises praktikas.

[5], [6], [7], [8],

Okskarbasepiin

Struktuurselt karbamasepiini lähedane. Selle aine molekulis sisalduv ketoorühm takistab karbamasepiini metaboliseerumist, moodustades 10,11-epoksiidi, mis vähendab kõrvaltoimete riski. Kliinilised uuringud on näidanud, et okskarbasepiin on tõhus ja suhteliselt ohutu ravimeetod, mida saab määrata patsientidele, kes ei talu karbamasepiini. Kuigi üldiselt on okskarbasepiini kõrvaltoimed sarnased karbamasepiiniga, esineb neid harvemini. Erandiks on hüponatreemia, mis on okskarbasepiini puhul tavalisem kui karbamasepiinil.

Hiljutine preoperatiivne uuring hospitaliseeritud patsientidel näitas, et okskarbasepiin pikendab aega kuni neljanda sobivuse ilmnemiseni võrreldes platseeboga. Ravim on heaks kiidetud kasutamiseks Euroopas ja Ameerika Ühendriikides.

Valproehape (valproaat) on 2-propüülvaleriinhape, rasvhappe analoog terminalkaarboksüülrühmaga. Valproehappe epilepsiavastased omadused avastati juhuslikult. Algselt kasutati ainet oodatava epilepsiavastase toimega ühendite lahustitena. Kui kõik testitud ravimid osutuvad efektiivseks, mis oli võimatu, leidsid teadlased mõistlikult, et aktiivne ingredient oli tegelikult lahusti. Valproehappe esimesed kliinilised uuringud viidi läbi Prantsusmaal 1964. Aastal. Prantsusmaal sisestas ravim ravimiturgu 1967. Aastal, Ameerika Ühendriikides hakkas seda kasutama alates 1978. Aastast. Special preparaati kest, enteerselt - on naatrium divalproeks - praktikas rakendada alates 1983. Aastast aasta 1990 aasta ravim vabaneb lastele kujul kapslid mikrograanulid. Intravenoosse manustamise vorm ilmnes suhteliselt hiljuti.

Kuigi loommudelites ja loomad põhjal ilmnes, et valproehappe - epilepsiaravimite laia spektriga, siis tähendab see madala potentsiaaliga efektiivne doos, mis on mõnesaja milligrammi. Valproiinhape pärsib krambid mudeli pentilentetrazolovyh maksimaalseid elektrilöögist krambid ja katseloomadel ja terapeutiline indeks ravimi antud juhul on 8,4, mis on samaväärne fenütoiin, fenobarbitaal ja karbamasepiin. Valproiinhape on mõnevõrra tõhusam pentilentetrazolovyh krampide kui maksimaalseid elektrilöögist mudel, mis võimaldab ennustada selle tõhusust absentsepilepsia. See inhibeerib ka keemiliselt esilekutsutud krambihood ja Kindlingi tagajärjel tekkinud krambid.

Suure annuse korral inhibeerib valproehape pärssivat ensüümi, mis osaleb GABA metabolismis, succinemeli-aldehüüddehüdrogenaasi. Kuid see efekt nõuab valproaadi suuremat kontsentratsiooni kui tavaliselt aju poolt loodud. Muutuvat toimet on täheldatud ka GABA-retseptori vahendatud inhibeeriva postsünaaptilise potentsiaali potentsiaali võimetamise suhtes. Valproaadi toime on paljudel juhtudel sarnane fenütoiini ja karbamasepiini toimega. Kõik need ravimid pärsivad depolariseeritud neuronite kiiret korduvat väljastamist, mis võib olla tingitud interaktsioonist neuronite naatriumikanalitega. Koostoime madalama lävendiga kaltsiumivooluga, mis põhjustab talamiinsüstukite korduvaid tühjendamisi, võib ravimi efektiivsuse puudumise tõttu puududa. Praegu uuritakse muid võimalikke ravimeid, sealhulgas selle mõju kaltsiumikanalitele ja võimet blokeerida põletikuliste aminohapete poolt vahendatud vahendeid.

Valproaatnaatrium ja divalprooos imenduvad pärast allaneelamist, samal ajal kui kontsentratsioon plasmas jõuab maksimaalselt 1-2 tundi pärast allaneelamist. Kuigi toiduga imendumine on hea, on antud juhul kontsentratsioon tipp, mille viivitus on 4-5 tundi. Imendumise lihtsus võimaldab kriitilistel seisundis manustada valproehappe laadimisannust läbi nasogastrilise toru. Sellisel juhul on annus umbes 20 mg / kg. Kui valproehappe rektaalne manustamine imendub kergesti ja manustatakse samas annuses. Pärast imendumist seondub naatriumvalproaat 85-95% ulatuses plasmavalkudega, kuid ainult seondumata vorm tungib ajusse. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5 kuni 16 tundi. Sellisel juhul jääb seerumi terapeutiline tase tavaliselt vahemikku 50 kuni 100 μg / ml. Kuid raskete krambihoogude korral võib veres olla vaja suuremat kontsentratsiooni - kuni 150 μg / ml.

Valproiinhape metaboliseeritakse konjugatsioon glükuroonhappe maksas ja järgnevate eritumist uriiniga. Lähteühend ka konjugeeritud karnitiin, glütsiini ja koensüüm A. Vahelduva valproehappe ka läbib oksüdatsiooni mitokondrid moodustada kaks oksüdatiivsete metaboliitide - 2-propüül-2-pentenoivoy happe ja 2-propüül-4-pentenoivoy happed millel epilepsiavastaste aktiivsust. Usutakse, et esimene, mida tuntakse ka 2-N-valproehappe on osaliselt vastutav terapeutiliste ja toksiliste toimete valproaadi. Kuigi tõhusust sageli säilitatakse 1-2 nädalat pärast ravi alustamist ühendit kadus verest, ei ole teada, kas see on seletatav kogunemine 2-N-valproehappe seondumist valytroevoy Happemetaboliitideks või kudesid mõne pikaajalise füsioloogilisi muutusi.

Valproiinhape erineb kõige traditsioonilisematest epilepsiavastastest ravimitest, blokeerides, mitte indutseerides, maksa mikrosomaalseid ensüüme, mis suurendab teatud ravimite koostoimete tõenäosust. Seega valproehappe määramisel suureneb fenobarbitaali, seostumata fenütoiini, lamotrigiini ja mõnikord ka etosuksimiidi kontsentratsioon seerumis. Arvestades seda, fenobarbitaaliga valproehappe lisamisel tuleb barbituraadi annust vähendada umbes kolmandiku võrra. Samas tasakaalustab valproaat karbamasepiini, kogu fenütoiini kontsentratsiooni seerumis ja suurendab 10,11 epoksiidi moodustamiseks metaboliseeritud karbamasepiini fraktsiooni. Enamik teisi epilepsiavastaseid ravimeid suurendab valproaadi maksa kliirensit, vähendades selle taset veres. Seetõttu võib fenütoiini, fenobarbitaali, primidooni, karbamasepiini või felbamaadi lisamisega kaasneda valproehappe kontsentratsiooni vähenemine.

Valproiinhape on antidepressioonivastane ravim, millel on laia spektriga toime, mis on näidatud puudumiste, osalise ja sekundaarselt generaliseerunud krambihoogude, samuti mõnede müoklooniliste ja atooniliste krambihood. See on valitud ravim keskmiste krambihoogude raviks noorukite müokloonilise epilepsiaga patsientidel. Valytric acid saab kasutada nii ioonteraapias kui ka kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega, enamasti fenütoiiniga või karbamasepiiniga.

Valproehappega ravi tuleb alustada järk-järgult, peamiselt seedetrakti kõrvaltoimete tõttu, mis on tõsised, kui ravimit manustatakse kohe suurtes annustes. Kuigi tavaliselt on ravi soovitatav, alustades annusega 15 mg / kg päevas kolme jagatud annusega, arvestades olemasolevaid ravimi annustamisvorme, on kõige mugavam kõigepealt määrata 125 mg kaks või kolm korda päevas. Seejärel suurendatakse annust 125 ... 250 mg-ni iga 3 ... 7 päeva järel, sõltuvalt krampide ja kõrvaltoimete raskusastmest. Efektiivne annus täiskasvanutel on 250-500 mg suukaudselt 3 korda päevas või umbes 30 mg / kg / päevas. Soovitatav maksimaalne annus on 60 mg / kg päevas. Terapeutiline kontsentratsioon seerumis on 50-100 μg / ml, kuigi rasketel juhtudel tuleb seda mõnikord suurendada 150 μg / ml-ni.

Valproaat põhjustab nahalöövet 1-5% patsientidel. Lööve on mõnikord kaasas palavik ja lümfadenopaatia. Hepatotoksiline toime on tõsisem idiosünkraatiline toime, mis tavaliselt areneb 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kuigi kõrgenenud maksaensüümid on sageli avastatud, on hepatotoksilisus haruldane. Maksakahjustustest põhjustatud surmajuhtumite analüüs näitas, et need esinevad sagedusega 1:50 000 aastas. Kuigi üldiselt on see näitaja suhteliselt madal, on alla 3-aastastel patsientidel, kes võtavad mitmeid ravimeid, raske maksakahjustuse korral surmava tulemuse tõenäosus 1: 600. Valproehappe manustamisel selles vanuserühmas tuleb arvesse võtta üheksanda asjaolu. Seevastu valproehappe monoteraapiaga täiskasvanutel ei ole surmava tulemusega hepatotoksilist toimet.

Valproehappe teraapia puhul täheldati ka juhuslikke hemorraagilise pankreatiidi ja tsüstilise fibroosi juhtumeid. Ägedad isiksünaamilised hematoloogilised toimed koosnevad peamiselt trombotsütopeenist ja trombotsüütide agregatsiooni pärssimisest. Neutropeenia ja luuüdi supressioon on valproehappe harvad kõrvaltoimed.

Alguses ravi kõrvaltoimed on seotud peamiselt düsfunktsiooni seedetrakti ja iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne ülakõhus, kõhulahtisus. Kui tablette kasutatakse soolest lahustades ja ravimi võtmisel toiduga, on need kõrvaltoimed vähem levinud. Kõrvaltoimeid kesknärvisüsteemile on väiksem kui siis, kui võttes fenobarbitaal, fenütoiin või karbamasepiin, kuigi mõned patsiendid, kellel esineb väljendunud sedatsioon, ataksia, diploopia, pearinglus või harvemini entsefalopaatia või hallutsinatsioonid. Valproehappega seotud posturaalne treemor on selgem kui teiste epilepsiavastaste ravimitega.

Pikaajalisel sissevõtmisel on ravimi edasiseks kasutamiseks piiratud peamine kõrvaltoime kalduvusega suurendada kehakaalu, harvemini väheneb see. Kehakaalu suurenemise mehhanism jääb ebaselgeks. Mõned eksperdid usuvad, et peamine roll on rasvhapete beetaoksüdatsiooni ja isu suurenemise inhibeerimisel. Valproaadi pikaajalisel kasutamisel on võimalik perifeerset turset ja alopeetsiat, mõnedel patsientidel on ka amenorröa ja seksuaalfunktsiooni kahjustus.

Valproiinhape põhjustab sageli hüperamoneemiat, mis ei pruugi kajastada maksa düsfunktsiooni ja võib olla seotud lämmastikumide metabolismi blokeerimisega. Karnitiin, mis osaleb rasvhapete transportimisel mitokondrite membraanide kaudu, võib taastada lämmastiku tasakaalu, kuigi puuduvad tõendid, et selle ühendi eesmärk on selle puuduse puudumisel tõhus.

Valproiinhape avaldab teratogeenset toimet. Lastel, kelle emad said valproehapet raseduse ajal, ilmnesid 1981. Aastal ilmnenud neurutoru arengu puuduste aruanded. Üldiselt esineb disfunktsionaalne sündroom 1-2% -l lastest, kelle emad võtsid raseduse esimesel trimestril ravimi. Arvatakse, et foolhappe võtmine vähendab selle tüsistuse ohtu. Väikesel protsendil järglastel on ka teisi väikesi kõrvalekaldeid näo ja sõrmede arengus.

Ameerika Ühendriikides on valproehape saadaval 250 mg tablettide kujul ja siirup, mis sisaldab 250 mg valproaadi naatriumisoola 5 ml lahuses. Valproehappe derivaat divalproeksnaatrium on saadaval kapslite kujul, milles on 125 mg mikrograanuleid ja 125, 250, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette. Hiljuti on välja töötatud ka parenteraalse manustamise vorm (100 mg / ml 5 ml viaalis). Parenteraalselt manustatakse ravimit infusiooniga kiirusega 20 mg / min suukaudselt manustatavas annuses.

Suktsinimiidid

Etoksukviimiid, mis on keemiliselt fenütoiini lähedal, on ravim, mis on valitud puudumiste korral (petit mal).

Etosuksimiidi plokid blokeerivad pentüleentetrasooli krampe, kuid mitte krambihooge, mis on põhjustatud amigdala maksimaalsest elektrikatkest või aktiveerimisest. Samuti on see suhteliselt ebaefektiivne bikutsulliini, N-metüül-D-asparagiini, stühniniini või allüülglütsiini põhjustatud krampide korral.

Etosuksimiidi toime spekter on enamiku teiste epilepsiavastaste ravimite puhul kitsam. See on efektiivne, peamiselt etosuksimiidi puudumistega ja vähemal määral müoklooniliste ja atooniliste krambihoogudega, kuid ei mõjuta teist tüüpi krambihood. See toime selektiivsus näitab, et ravim mõjutab peamiselt thalamokortilist reguleerivat süsteemi, mis tekitab rütmilist tipp-laine aktiivsust. Talamusevalu neuronite süsteemidel on eritüüpi ioonkanaliga - madala läve kaltsiumikanalite T-tüüpi, mis põhjustavad neuronite heakskiidu vahetamisel membraanipotentsiaal - hetkel, kui suhteline depolarisatsioon hüperpolariseerumine asendada. Etosuksimiid blokeerib osaliselt need madala lävendiga kaltsiumikanalid ja võib seetõttu pärssida thalamokortikaalse süsteemi tekitatud tipp-lainete aktiivsust.

Ehkki mitmesuguseid hüpoteesi ei olnud võimalik selgitada, et seletada etosuksimiidi positiivseid mõjusid puudumises, ei saanud ühtegi neist kinnitada. Seega eeldasime, et toime eiosuksimiidi seotud tema võimega inhibeerida sünteesi GABA ajus, samuti aktiivsust naatrium-kaalium-ATP-sõltuvat kanalit membraanis, kuid seda toimingut täheldatav ainult väga kõrges kontsentratsioonis, mis tavaliselt ei saavutata ajus võtmise ajal ettevalmistamine. Efekt GABA -gaergiliseks, glutamatergiliseks ja dopaminergiliseks transmissiooniks ei ole piisav, et selgitada etosuksimiidi toimet.

Etosuksimiid on vees lahustuv aine, mis imendub pärast allaneelamist. Maksimaalne kontsentratsioon veres on 1 ... 4 tundi pärast manustamist. Siirupit imendub ravimi kasutamine kiiremini kui kapslite võtmisel. Etosuksimiid jaotub kehas kogu veemassi ekvivalentse ruumini, kuid vähem kui 10% ravimist seondub seerumi valkudega. See kergesti läbib hematoentsefaalbarjääri, seega on CSF kontsentratsioon ligikaudu võrdne seerumi kontsentratsiooniga. Pediatric väljutamise poolestusaeg eiosuksimiidi 30-40 tundi täiskasvanutel - 40-60 tundi Ligikaudu 20% eiosuksimiidi eritub muutumatul kujul uriiniga ja ülejäänud metaboliseeritakse peamiselt oksüdatsioonist .. Tuvastati 4 metaboliiti, mis tekkisid maksa CYP3A ensüümsüsteemi kaasamisel. Kõik need on farmakoloogiliselt passiivsed. Etosuksimiidi palju vähemal määral kui teiste epilepsiavastaste ravimitega, suhtlema teiste ravimitega, sest vaid vähesel määral seondub seerumivalkude. Varieeruvust vastastikmõju eiosuksimiidi, ühelt poolt, ja fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiini, valproehappe, teisalt aga see interaktsioon täheldatakse ei ole konstantne ja tavaliselt on kliiniline tähtsus. Preparaadi sisestamisel täheldati võimalust suurendada fenütoiini kontsentratsiooni seerumis, lisades etosuksimiidi.

Etosuksimiid on näidustatud puudumiste korral. Kuigi selles näidustuses puuduvad ametlikud vanusepiirid, esinevad sellised krambid tavaliselt lastel, keda määratakse kõige sagedamini etosuksimiidiks. Varem oli etosuksimiidi kasutatud ka puudumiste ja toonilis-klooniliste krambihoogude kombinatsioonis, tavaliselt koos fenütoiiniga. Praegu on sel juhul reeglina kasutada valproehappega seotud motoorset ravi. Kuna valproehappega lastel on hepatotoksiline toime suhteliselt kõrgete kuludega, jääb etosuksimiid selektiivseks epilepsia ravimiks, mis väljendub ainult puudumisel. Valproaanhape on valitud ravim, kui puuduvad kombinatsioonid teiste krampide või ebatüüpiliste puudumistega.

3 ... 6 aasta vanustel patsientidel on etosuksimiidi algannuseks 250 mg üks kord ööpäevas (kapslite või siirupina). Iga 3-7 päeva järel suurendatakse annust 250-500 mg, tavaliselt kuni 20 mg / kg päevas. Terapeutiline kontsentratsioon veres on tavaliselt 40-100 μg / ml, kuid resistentsete juhtude korral tuleb seda suurendada 150 μg / ml-ni. See suhe on ligikaudu valproehappe terapeutiline kontsentratsioon. Pikaajalise eliminatsiooniperioodi tõttu võib etosuksimiidi võtta üks kord päevas. Siiski, kui ilmnevad kõrvaltoimed (iiveldus, oksendamine), on soovitav 2-4 korda sisse lülitada. Madala manustamisega on kasu ravi alguses, mis võimaldab minimeerida kõrvaltoimeid. Etosuksimiidi kõige sagedasem doosist sõltuv toime on ebamugavustunne kõhuõõnes. Lisaks võib ravim põhjustada anoreksiat, kehakaalu langust, unisust, peapööritust, ärritatavust, ataksiat, väsimust, nõgestõbi. Väike osa lastest kogeb psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid käitumisharjumuste, agressiivsuse, hallutsinatsioonide, halvusalade või raske depressiooni kujul. Etosuksimiidi toimet kognitiivsetele funktsioonidele hinnati vaid mõnedes uuringutes. See on ilmselt vähem oluline kui barbituraadid.

Etosuksimiidi kasutamisega seotud idiüsünkraatiliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad nahalööbed, multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom. Mõnikord põhjustab etosuksimiid, nagu ka muud epilepsiavastased ravimid, luupuse sarnast sündroomi. Etosuksimiidi kõige tõsisemate, kuid haruldaste kõrvaltoimete seas on vereloome rõhumise, sealhulgas aplastilise aneemia ja trombotsütopeenia pöördumine tagasi. Selle võimaluse tõttu on ravimite ravis soovitatav perioodiline kliiniline vereanalüüs. Granulotsüütide arvu vähenemine on pigem doosist sõltuv transientne reaktsioon, mitte aplastilise aneemia esialgne ilming, kuid see kõrvaltoime nõuab regulaarset jälgimist.

Etosuksimiidi prolongeeritud kasutamise kõrvaltoimeid täheldatakse harvem kui teiste epilepsiavastaste ravimite kasutamisel. Türoidoidi juhtude, immuunravi kahjustuste, kortikosteroidide seerumi taseme languse, ekstrapüramidaalsete häirete korral on eraldi kirjeldatud. On juhtumeid, kui etosuksimiid aitas kaasa krampide suurenemisele. See efekt võib esineda patsientidel ebatüüpiliste puudumisi ja põhjustada varem puudunud generaliseerunud toonilis-kloonilised hood, kuid järjest seisundi halvenemisele patsientidel täheldati müoklonaalne ja partsiaalhood.

Eiosuksimiidi võib põhjustada teratogeenset toimet, mis hõlbustab puudumisel seonduma seerumivalkude ja hüdrofiilsus hõlbustada ravimi imendumisele läbi platsentat ja rinnapiima. Kuigi ei ole kindlaid tõendeid võime eiosuksimiidi (eraldi teiste epilepsiavastaste ravimitega) esile teratogeneesi raseduse ajal seda ravimit tuleb kasutada ainult siis, kui selle ravitoimet on selgelt suurem risk võimalike tüsistustega.

Etosuksimiidi tuleks järk-järgult eemaldada, et vältida suuremate puudumiste või puudumisest tingitud seisundi ilmnemist.

USA-s on etosuksimiid saadaval 250 mg kapslites ja siirup, mis sisaldab 250 mg 5 ml-s. Algannus lastel vanuses 3 kuni 6 aastat on 250 mg päevas, üle 6-aastastel inimestel, 500 mg. Igapäevast annust suurendatakse 250 mg iga 3-7 päeva tagant, kuni saavutatakse terapeutiline või toksiline toime kuni maksimaalselt 1,5 g päevas. Kuigi ravi alustatakse tavaliselt ravimi 2-3-kordse manustamisega, võib tulevikus patsiendi hea talutavuse üle viia ravimi ühekordne annus. Optimaalne annus on tavaliselt 20 mg / kg päevas.

Muud suktsiinimiidid

Lisaks etosuksimiidi kasutamisele kasutatakse kliinilises praktikas ka kaht suktsiinimiidi, metsuksimiidi ja fensuksimiidi. Etosuksimiid on katseloomadel pentüleentetrasooli mudelil mõnevõrra aktiivsem kui teised suktsiinimiidid ja on seetõttu efektiivsem inimestel puudumiste kohta. Seevastu metsuksimiid - kõige efektiivsem suktsiinimiidide krambid, mis on põhjustatud maksimaalsest elektrilöögist. See võimaldab meil soovitada seda teise ravimi kasutamisel osteoporooside ravis.

Metsuksimiid imendub hästi pärast allaneelamist, kontsentratsioon veres maksimaalselt 1-4 tundi pärast manustamist. Ravim metaboliseerub kiiresti maksas ja eritub uriiniga. Aktiivne metaboliit, N-desmetüülmetussuktsiimiidi poolväärtusaeg on 40 kuni 80 tundi. Mõnedel teistel metaboliitidel võib olla ka kliiniline toime. Metsuksimiidi toimemehhanism on tõenäoliselt sarnane etosuksimiidi kasutamisega.

Metsuksimiid on näidustatud puudumiste korral ja seda kasutatakse teise või kolmanda ravimi korral sellises seisundis. Metsuksimiidi kasutatakse ka terapeutilistest ravivastastest komplekssetest epilepsiahoogudest. Ravi alustatakse tavaliselt annusega 300 mg / päevas, seejärel suurendatakse seda 150-300 mg / päevas iga 1-2 nädala tagant, kuni saavutatakse terapeutiline või toksiline toime kuni 1200 mg / päevas. Metsuksimiidi kontsentratsioon seerumis on tavaliselt nii väike, et seda ei saa mõõta; N-desmetüülmetoksüsuimiidi terapeutiline kontsentratsioon on vahemikus 10 kuni 50 μg / ml. Metsuksimiid suurendab fenütoiini ja fenobarbitaali seerumikontsentratsiooni ning suurendab karbamasepiini muundumist 10,11-epoksiidiks.

Täheldatud kõrvaltoimeid saabudes metsuksimida suhteliselt sagedaste ja unisus, pearinglus, ataksia, seedehäireid, arvu vähendamiseks vererakud, nahalööbeid (sh Stevens-Johnsoni sündroom). Teised kõrvaltoimed on võimalikud nendest, mida põhjustab etosuksimiid.

Fensuksimiid on näidatud puudumisel, kuid mõnikord võib seda kasutada teise või kolmanda ravimi ravimina teist tüüpi krampide puhul. Ravim on saadaval 500 mg kapslites. Algannus on tavaliselt 500 mg / päevas, seejärel suurendatakse seda iga 3-7 päeva järel, kuni efekt saavutatakse, maksimaalselt täiskasvanutel kuni 1 g 3 korda päevas. Kõrvaltoimed on samad kui etosuksimiidi ja metsuksimiidi võtmisel.

Felbamat

Felbamaat-2-fenüül-1,3-propaandiool-dikarbamaat oli esimene epilepsiaravim, mis võeti laiale praktikale pärast valproehapet. Praegu tuleb enne ravimi väljakirjutamist hoiatada patsiendi võimalike kõrvaltoimete eest ja saada temast teadlik nõusolek. Viimastel aastatel on ravimi populaarsus veidi suurenenud.

Felbamaat töötati välja meprobamaadi analoogina, mida kasutatakse laialdaselt enne bensodiasepiinide ilmumist. Felbamaati vastu aktiivsete esilekutsutud krampe maksimaalseid elektrilöögist hiirte ja rottidega, samuti pentilentetrazolovyh krambid, kuigi viimasel juhul on vähem efektiivne. Felbamaat blokeerib ka rünnakute põhjustatud muudest konvulsandi, inhibeerib mandelkeha tundlikustuse, vähendab fookuskaugusega motor krambid hiirtel tingitud kokkupuutest alumiiniumist schdroksida ajukoores. Loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldati felbamaadi ohutust, mis põhjustas vale usalduse ravimi hea talutavuse suhtes.

Felbamaat suhtleb neuronite naatriumikanalitega ja põletikuliste aminohapete retseptoritega. Felbamaadi toime naatriumikanalitele on sarnane karbamasepiini ja fenütoiini omaga. Felbamaat pärsib neuronite pikaajalist voolamist, ilmselt seetõttu, et see pikendab ajavahemikku, mille jooksul kanal on inaktiivses olekus. Felbamaat blokeerib ka glütsiini sidumissaidi, mis reguleerib glutamaadi NMDA-tüüpi retseptorite aktiivsust ajus. Lisaks blokeerib felbamaat otseselt kvüsavalente glutamaadi retseptoreid. Nende toimete tõttu võib felbamaat omada neuroprotektiivset ja epilepsiavastast toimet.

Felbamaat imendub hästi pärast allaneelamist, vaatamata piiratud lahustuvusele vees. Selle lipofiilsuse tõttu kergesti läbib hematoentsefaalbarjääri ja selle tase peaajuveresooni vedelikus vastab ligikaudu kontsentratsioonile seerumis. Ligikaudu 25% annusest seostatakse seerumvalgudega; pool eliminatsiooni perioodi varieerub 1 kuni 22 tundi. Kuigi ravimi ilmselt ei indutseeri eest vastutavate ensüümide oma metabolismi saavatel patsientidel muud vahendid, mis mikrosomaalseid ensüüme indutseerivate väljutamise poolestusaeg felbamaati saab vähendada 20-14 tundi. Felbamaadi jaotuse ligikaudne maht on 0,8 l / kg. Kuigi ravimi kontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel ei olnud selget seost, näitavad kliinilised uuringud, et terapeutiline kontsentratsioon võib olla vahemikus 40 kuni 100 μg / ml.

Felbamaat läbib maksa mikrosomaalse ensüümi süsteemi esimese astme ainevahetust. See indutseerib maksa mikrosomaalseid ensüüme ja võib suurendada teiste ravimite metabolismi, mis on nende samade ensüümide substraadid. Felbamaadi metaboliitide seas on monokarbamaat ja konjugeeritud felbamaat, samuti mitmed teised ühendid, mis moodustuvad väiksemas koguses. Ligikaudu 50% imendunud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.

Felbamaadi koostoime teiste ravimitega võib olla väga kliiniliselt tähtis. Üldiselt suurendab see teisi antiepileptilisi ravimeid, eriti fenütoiini, valproehapet ja barbituraate, seerumi kontsentratsiooni 20-50%. Karbamasepiiniga kombineerituna väheneb karbamasepiini kontsentratsioon ise, kuid 10,11-epoksiidi tase suureneb tavaliselt. Mõned neist koostoimetest esinevad epoksiid-hüdrolasi ensüümi tasemel, mis on seotud karbamasepiini, 10,11-epoksiidi ja fenütoiini metabolismiga. Teiselt poolt suurendavad fenütoiin ja karbamasepiin felbamaadi metabolismi, mis vähendab seerumi taset 15-30% võrra. Felbamaat mõjutab ka mõnede teiste ravimite kontsentratsiooni seerumis, eriti kui nad konkureerivad samade mikrosomaalsete ensüümide eest. Eriti oluline on asjaolu, et felbamaat aeglustab Coumadini ainevahetust ja võib suurendada selle toimet.

Felbamaadi efektiivsust hinnati peamiselt osalise krambi korral koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma selleta. See oli esimene preepileptilise ravimina kasutatav preoperatiivse testi läbiviimine - see määrati patsiendile enneoperatiivse seire lõppu. Ravim avaldas positiivse mõju 40-45% patsientidel, kellel esines osalisi krampe. Ambulatoorsel uuringul läbi viidud uuringus demonstreeriti felbamaadi toimet osalise krambi korral võrreldes valproehappega. Teine uurimus on näidanud oma efektiivsust ja sündroom Lennox-Gastauti patsientidel polümorfset (toonilis, atooniline ja teised) hood resistentsed epilepsiavastaste ravimite varem kasutatud. Väikeses Kliinilises uuringus näidati ka, et felbamaadi võib olla kasulik ka puudumiste ja juveniilne müoklooniline epilepsia, mis võimaldab tal võtta laia epilepsiaravimi meetmeid.

Felbamaat on saadaval 400 ja 600 mg tabletid. Pidades silmas tõsise mürgise toime ohtu, tuleb ravimit manustada alles pärast seda, kui teised ravivõimalused on osutunud ebaefektiivseks. Sõltuvalt olukorra kiireloomulisusest algab ravi annusega 300 või 600 mg kaks korda päevas. Seejärel suurendatakse annust 300-600 mg iga 1-2 nädala järel, kõige sagedamini kuni 1200 mg 3 korda päevas. Mõned patsiendid vajavad efekti saavutamiseks väiksemaid annuseid, samas kui teised nõuavad annuse suurendamist 4800 mg-ni päevas või individuaalset tolerantsi. Lastel on algannus 15 mg / kg päevas, seejärel suurendatakse seda nädalas 30-45 mg / kg päevas, maksimaalselt 3000 mg / päevas. Ravimi manustamine koos toiduga võib vähendada seedetrakti kõrvaltoimete tõenäosust. Felbamaadi võtvatel patsientidel on vajalik vere ja maksaproovide regulaarne kliiniline analüüs.

Rottidel toksikoloogilistes uuringutes ei määratud felbamaadi surmavat annust, sest isegi suur ravimi annus ei põhjustanud ohtlikke komplikatsioone. Sellegipoolest ilmnes pärast praktikas kasutuselevõtmist, et ravim võib põhjustada patsiendile väga tõsiseid kõrvaltoimeid. Annusega seotud kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti düsfunktsioon, kehakaalu langus, peavalu, unetus, käitumishäired lastel. Felbamaat mõjutab vähem kognitiivset funktsiooni ja üldist aktiivsust kui teised epilepsiavastased ravimid. Tegelikult võib see isegi parandada õppimist ja mälu. Mõne patsiendi puhul võib kehakaalu langus olla soovitav, teistele on see mõju ebasoodne. Kui ilmneb unetus, tuleb ravimi viimast annust sageli viia päevaseks ajaks. Iivelduse tekkimise tõttu tuleb ravimit võtta koos toiduga või sukralfaadiga. Peavaluga kasutage tavalisi analgeetikume. Felbamaadi võtmise ajal on kõrvaltoimete tõenäosus palju suurem, kui seda kombineeritakse teiste ravimitega, mis määratakse kindlaks ravimite koostoime võimalusega.

Ligikaudu 1500 patsienti on kaasatud kliiniliste uuringute Felbamaat enne selle turule laskmisel, sealhulgas 366 inimest võttis ravimi kahes uuringus efektiivsuse hindamisel monoteraapiaga. Nendes uuringutes võeti keskmiselt keskmiselt umbes 1 aasta vanuseid ravimeid. Kliinilistest uuringutest kõrvaltoimete tõttu loobus 12% patsientidest. Pealegi ei esinenud kliinilistes vereanalüüsides ega maksafunktsiooni testides märkimisväärseid kõrvalekaldeid, välja arvatud mõned lühiajalise leukopeenia, trombotsütopeenia või aneemia korral. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ühtegi aplastilise aneemia juhtumit. Kuid tänaseni on teatatud 31-st felbamaadi kasutamisega seotud aplastilise aneemia juhtudest. Kõik nad pärinevad 1994. Aastast. Aastatel 1995-1997 ei teavitanud tootja enam ühtegi täiendavat juhtumit. Keskmiselt diagnoositi aplastilist aneemiat 6 kuud pärast felbamaadi kasutuselevõtmist (levimus oli 2,5 kuni 12 kuud). Enamikel patsientidel, kellel see tüsistus tekkis, olid eelnevad immunoloogilised kõrvalekalded, teistel oli teiste epilepsiavastaste ravimite võtmisel raske haigus või eelnevad hematoloogiliste komplikatsioonide episoodid. Sellegipoolest ei leitud aplastilise aneemia arengut eelnevalt kindlaksmääratud spetsiifilist prognostilist tegurit. 31-st aplastilise aneemiaga patsiendist suri 8 sellest komplikatsioonist.

14-l Felbamatega ravitud patsiendil tekkis 0,5 ... 10-kuuline raske hepatotoksiline toime. Kuigi enamus neist patsientidest võttis samaaegselt mitmeid ravimeid, võtsid mitu ainult felbamaati.

Aplastilise aneemia ja maksakahjustuse oht piiras oluliselt felbamaadi kasutamist ja peaaegu põhjustas ravimi turult kõrvaldamise. Kuid paljud patsiendid ja nende tugigrupid uskusid, et mõnel juhul oli see ainus efektiivne ja talutav parandus ja nõudis, et felbamaat jääb kättesaadavaks. Kuid riski arvestades peavad patsiendid allkirjastama informeeritud nõusoleku enne felbamaadi määramist. Tootja soovitab võtta felbamaadi võtmise taustal kliinilise vereanalüüsi ja maksakatsetusi iga 1-2 nädala järel, kuigi enamikel patsientidel on see ebamugav. Eeldatakse, et komplikatsioonide risk väheneb pärast raviaasta möödumist ja sellest tulenevalt väheneb vajadus laboratoorse seire järele. Lisaks ei ole tõendeid, et laboratoorne seire vähendaks aplastilise aneemia või hepatotoksilise toime tekkimise tõenäosust. Sellegipoolest peaks arst ja patsient välja töötama laborikontrolli ajakava, mis sobiks neile mõlemale. Patsiente ja nende sugulasi tuleb hoiatada ka vajaduse kohta kiiresti teatada, kui ilmnevad ebatavalised infektsioonid, verejooks, verevalumid, valulikkus või ikterus.

Felbamaat vabastatakse 400 ja 600 mg tablettide kujul ja suukaudseks manustamiseks mõeldud suspensioon, mis sisaldab 600 mg 5 ml-s.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentiin

Gabapentiin - 1-aminometüültsükloheksaanatsetaat - võeti kasutusele USA-s 1993. Aastal. Ravim on GABA analoog ja selle tsükloheksaani tsüklistruktuur on kavandatud hõlbustama aju tungimist. Gabapentiin kasutatakse abivahendina osaline ja sekundaarselt generaliseerunud hood, samuti mitmed riigid mitte-epileptilised milline, sealhulgas valu sündroomid, bipolaarne häire, rahutute jalgade sündroom.

Kuigi gababentiin töötati välja GABA analoogina, on selle neurotransmitteri sünteesi ja degradatsiooni eest vastutava GABA retseptorite ja ensüümide suhtes madal afiinsus. See mõjutab ka GABA poolt vahendatud pidurdusjõu potentsiaali. On soovitatud, et gabapentiini toimet seostatakse GABA rakusisese kontsentratsiooni suurenemisega aminohappe transpordisüsteemi mõju tõttu. See süsteem, mis kannab suuri neutraalseid aminohappeid, nagu L-fenüülalaniin ja leutsiin, leitakse neuronite ja gliaalrakkude membraanides. Gabapentiini koostoime mehhanism kandeainega peensooles ja ajus on jätkuvalt uuritud. Radioaktiivse gabapentiini seondumiskohad ajus erinevad nendest, millega on teada teadaolevad neurotransmitterid ja neuromodulaatorid. Gabapentiini kõrgeim seondumine on täheldatud neokorteksi pinnakihi, hüpokapiumi dendriitsete piirkondade ja väikeaju molekulaarse kihi vahel. Eksperimentaalsete mudelite puhul märgitakse, et maksimaalne krambivastane toime tekib mõne tunni jooksul pärast intravenoosset manustamist. Selleks ajaks võib vaja minna gabapentiini teisest ainest teisendamiseks või efektiivse ravimi kontsentratsiooni saavutamiseks raku kriitilises sektoris. Kuigi gabapentiinil on mõnevõrra mõju neuronite naatriumikanalitele, on monoamiinide ja kaltsiumioonikanalite vabanemine ajus, on ebatõenäoline, et nende terapeutiline toime seostatakse nende mehhanismidega. On soovitatav, et gabapentiin suudab interakteeruda Krebsi tsükli aminohapetega, mõjutades neuronite poolt vabaneva glutamaadi kogust. Samuti arvatakse, et gabapentiinil võib mõnel juhul olla neuroprotektiivne toime.

Eksperimentaalsetes mudelites blokeerib gabapentiin ka aktiivselt maksimaalse elektrokokkide põhjustatud krambi, nagu fenütoiin. Samal ajal on see pentüleentetrasooli krampide puhul vaid kerge toime ja see ei ole efektiivne rottidel puudumiste mudelitel ja valgustundlikel baboonidel esinevate müoklooniliste krambihood. Gabapentiin suurendab epilepsiavastast künnist ja vähendab suremust N-metüül-, D-aspartaadi näriliste manustamisel. Lisaks nõrgendab see epilepsiarakseid, mis on põhjustatud näriliste limbiliste struktuuride aktiveerimise käitlemisest. Need andmed näitavad, et gabapentiin peaks olema kõige tõhusam osalise ja sekundaarselt generaliseerunud krambi korral.

Kuigi gabapentiini imendumine suureneb koos suurenenud annustega, väheneb imenduva ravimi osakaal. Eeldatakse, et see mittelineaarne regulaarsus tuleneb L-aromaatsete aminohapete kandja seedetraktis, mis tagab ravimi imendumise. Seega suurendab annus rohkem kui 4800 mg päevas ainult ravimi kontsentratsiooni vähest tõusu seerumis. Gabapentiin ei seondu vadakuproteiinidega praktiliselt ja eritub muutumatul kujul uriinis ja väljaheites. Kuna gabapentiin ei metaboliseeru, ei inhibeeri ega indutseeri maksa mikrosomaalseid ensüüme. Need omadused määravad kindlaks ravimite koostoime vähese potentsiaali, mida kinnitavad nii farmakokineetilised uuringud kui ka kliinilised kogemused. Teised epilepsiavastased ravimid ei mõjuta oluliselt gabapentiini sisaldust veres ja vastupidi. Kuigi antatsiidide samaaegne manustamine vähendab gabapentiini imendumist ligikaudu 20% võrra ja tsimetidiini määramisel suurendab gabapenini seerumitaset 10% võrra, ei ole neil koostoimetel tavaliselt kliinilist tähtsust. Gabapentiin ei muuda östrogeenide metabolismi ega nõrgendab seega nende kontratseptiivset toimet.

Gabapentiini poolelueerimisperiood varieerub 5-8 tunni jooksul, seega tuleb ravimit võtta 3-4 korda päevas. Gabapentiini sisaldus veres ei seostu selgelt kliinilise efektiivsusega, kuigi arvatakse, et terapeutiline kontsentratsioon jääb vahemikku 2-4 μg / ml. Mõnel juhul tuleb ravimi kontsentratsiooni veres tõsta kuni 10 μg / ml või individuaalse taluvuse künniseni.

On läbi viidud vähemalt viis kontrollitud uuringut gabapentiini efektiivsuse kohta annustes vahemikus 600 kuni 1800 mg ja mitmeid pikaajalisi ravimi ohutusuuringuid. Ligikaudu 20-30% patsientidest krampe ravimitele resistentseks varasem nimetus, lisades gabapentiini annab hea efekti, st viib langus krambihoogude esinemissageduse 50% või rohkem, võrreldes algväärtusega. Kliiniline kogemus näitab, et kui ravimit manustatakse annuses 2400-4800 mg / päevas, suureneb ravimi korral hea ravivastusega isikute osakaal, säilitades samal ajal soodsa terapeutilise suhte, kuid need andmed tuleb kinnitada kontrollitud uuringutega. Väikestes kliinilistes uuringutes ei ole olnud võimalik näidata gabapentiini efektiivsust puudumiste, müoklooniliste ja atooniliste krambihoogude korral. Kuigi ravimit ei ole Ameerika Ühendriikides monoteraapiana kasutamiseks ametlikult heaks kiidetud, on kaks uuringut gabapentiiniga monoteraapia efektiivsuse kohta lõpetatud. Ühes neist viidi läbi hospitaliseeritud patsientidel annuse kiire annuse tiitrimine kuni 3600 mg päevas preoperatiivse jälgimismeetodi abil. Gabapentiini monoteraapia osutub efektiivsemaks võrreldes platseeboga, osalise ja sekundaarselt generaliseerunud krambihoogudega. Ambulatoorsete patsientide uuringus aga ei õnnestunud tõendada ravimi efektiivsust. On soovitatav, et seda saab seletada uurimisprotokollis tehtud vale arvutustega, kuna märkimisväärne osa patsientidest täheldas krambihoogude suurenemist karbamasepiini ärajätmisel, mis mõjutas gabapentiini toimivust.

Gabapentiin on saadaval 100 300 ja 400 mg tablettidena. Peroraalseks või parenteraalseks manustamiseks mõeldud vedelat vormi ei ole välja töötatud. Tootja soovitab esimesel ravipäeval 300 mg üks kord päevas, teisel päeval - sama annus, kuid kaks korda päevas; Alates kolmandast päevast võetakse ravimit kolm korda päevas. Kuid annuse kiirema tiitrimine, näiteks kui ravi alustatakse annusega 300 mg 3 korda päevas, on tavaliselt hästi talutav. Hea talutavuse korral võib ööpäevast annust 300 mg suurendada iga 3 ... 7 päeva tagant, kuni toime saavutatakse, tavaliselt kuni 1800 mg päevas. Sellegipoolest näitavad kliinilised kogemused, et mõnel patsiendil on suuremad annused efektiivsed - 3600 mg päevas või rohkem. Kuigi ravimi seerumi kontsentratsiooni jälgimine ei aita efektiivse annuse valimisel, on mõnikord otsustanud hinnata patsiendi vastavust või muid näidustusi. Terapeutiliste kontsentratsioonide vahemik on 2 kuni 10 μg / ml. Gabapentiini lisamine reeglina ei nõua teiste epilepsiavastaste ravimite annuse korrigeerimist, ehkki neid tuleb individuaalselt kohandada. Lisades gabapentiini teistele ravimitele on mõnikord täheldatud farmakodünaamilist koostoimet (näiteks peapööritus amplifikatsiooni lisamisel karbamasepiini või suurendab gabapentiin unisus gabapentiini kombinatsioonis Kõige teiste epilepsiavastaste ainetena), isegi kui ravimite kontsentratsioon veres ei muutu. Kui saabub gabapentiini Tavaliselt ei ole vaja sagedast jälgimist täielik vereanalüüs, aga mõned arstid peavad vajalikuks aeg-ajalt läbi viia kliinilisi vereanalüüsid ja kontrollib tasandil maksaensüümide.

Loomadega läbi viidud toksikoloogilised uuringud on näidanud, et rottidel manustatakse ettevaatlikult gabapentiini annuses kuni 8 g / kg ja ahvidel annuses kuni 1,25 g / kg. Meestel Wistari gabapentiinil on täheldatud kasvajaid pankrease atsinaarrakkudest, mida loetakse hüperplaasiaks või healoomuliseks kasvaks. Siiski ei mõjuta need kasvajad suremust ja on ilmselt liigiomane komplikatsioon. Puuduvad tõendid selle kohta, et gabapentiini kasutavad inimesed suurendavad kõhunäärmevähi tekkimise ohtu.

Annusest sõltuvad kõrvaltoimed on unisus, ataksia, pearinglus, väsimus. Mõnel juhul on täheldatud seedetrakti häireid. Topelt-pime, platseeboga kontrollitud uuringutes patsientidel gabapentiini, tuli uuringust välja ei ole palju sagedamini (<5%) kui need, kes said platseebot, mis näitab väga hästi talutavad.

Praeguseks on gabapentiini kogemus hinnanguliselt 450 000 patsiendiaasta kohta. Kuigi on teatatud üksikute kõrvaltoimete, sealhulgas nahalööbe ja vererakkude arvu vähenemise kohta, on tõsised allergilised reaktsioonid väga haruldased. Selle ravimi ohutuse tase raseduse ajal ei ole teada. Üldiselt on gababentiini transportimine ja ohutus oluliselt suurem kui teised antiepileptilised ravimid.

Lamotrigiin

Lamotrigiin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenüül-1,2,4-triasiin - teine hiljuti tekkis epilepsiavastane ravim. Esialgu arendati seda foolhappe sünteesi inhibiitorina, kuna arvatakse, et see toime on seotud fenütoiini ja fenobarbitaali epilepsiavastase toimega. Kuid nüüd on ilmnenud, et foolhappe vahetuse mõju ei ole lamotrigiini toimemehhanismi põhiline mehhanism.

Lamotrigiin blokeerib krambihooge, mis on põhjustatud maksimaalsest elektrikatkest, aktiveerimisest ja valgustundlikest krammistest laboriloomadel. Lisaks avaldab see pentüleentetrasooli krampide mõju, ehkki suhteliselt nõrk.

Lamotrigiin blokeerib pikaajalist kõrgsageduslikku neuronite väljastamist samamoodi nagu fenütoiin ja karbamasepiin. Arvatakse, et seda efekti selgitab neuronite võimalike sõltuvate naatriumikanalite toime ja raku tulekindla perioodi pikenemine. Lamotrigiin inhibeerib samuti glutamaadi vabanemist, mis näitab lamotrigiini võimalikku neuroprotektiivset toimet. Ilmselt ei mõjuta see aju kloorikanaleid, aga ka GABAergilisi, dopamiinergilisi, noradrenergilisi, muskariinseid ja adenosiinsüsteeme.

Suu kaudu imendub lamotrigiin hästi (nii koos toiduga kui ka ilma). Selle biosaadavus on ligikaudu 100%. Seerumi kontsentratsioon jõuab maksimaalselt 2-3 tundi pärast ravimi võtmist. Lamotrigiin seondub 55% seerumi valkudega. Jaotuse maht on 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigiin metaboliseerub maksas, peamiselt konjugeerimisel glükuroonhappega. Selle peamine metaboliit, 2-N-glükuroonhappe konjugaat eritub uriiniga. Lamotrigiini eliminatsioon on lineaarne annuse suhtes, mis vastab esimese järjekorra kineetikale.

Kuigi lamotrigiini on ainult minimaalne mõju taset teiste epilepsiavastaste ravimitega seerumis, tähendab suurendades või inhibeerivad maksaensüümide, võivad oluliselt mõjutada metabolismi ravimi. Seega monoteraapia väljutamise poolestusaeg lamotrigiini on 24 tundi, kuid samaaegselt ained indutseerimiseks maksaensüümide (nt fenütoiin, fenobarbitaal ja karbamasepiin), poolväärtusaja perioodi vähendatud kuni 12 tundi. Seevastu valproehape, maksa mikrosomaalse ensüümi süsteemi inhibiitor, pikendab lamotrigiini eliminatsiooni poolaega 60 tunniks. Seega, lamotrigiini sagedus päeva jooksul sõltub ravimitest, millega seda kombineeritakse. Kuigi lamotrigiin indutseerib oma ainevahetust, jääb ebaselgeks, kas see on kliiniliselt oluline.

Ameerika Ühendriikides lisati lamotrigiin kliinilises praktikas 1994. Aastal, kuid teistes riikides on seda juba varem kasutatud. Ameerika Ühendriikide kliinilised uuringud on kinnitanud lamotrigiini efektiivsust osalise ja sekundaarse generaliseerunud krambi adjuvandina. Kolmes suures uuringus oli 20 ... 30% patsientidest krambihoogude esinemissageduse vähenemine võrreldes algväärtusega üle 50%. Keskmiselt vähenes krambihoogude sagedus 25-35% annuse 300-500 mg / ööpäevas manustamisel. Mitmed hiljutised kliinilised uuringud on näidanud, et lamotrigiini võib kasutada ka monoteraapiana. Väike kliiniliste uuringute ja kliinilise kogemuse on näidanud, et see võib olla tõhus mitte ainult osaline ja sekundaarselt generaliseerunud hood, kuid absansideks, äkksundliigutusega rõhuta krambid ja polümorfne. Kliiniline uuring näitas ka, et lamotrigiin on efektiivne Lennox-Gastaut'i sündroomi korral. Kuigi ravimit kasutatakse peamiselt osalistes ja sekundaarselt generaliseerunud krambihoogudes, leiavad mõned arstid, et need on kasulikud alternatiivid primaarsete generaliseerunud krampide korral, mis on tavapärase ravi suhtes resistentsed. Seal on eraldi aruanded ravimi kasutamise kohta epilepsiavastaste häirete, sealhulgas kroonilise valu sündroomide, bipolaarse häire, liikumishäirete, neurodegeneratiivsete haiguste raviks. Kuid ametlikult ei ole lamotrigiini efektiivsust ja ohutust nendes tingimustes tõestatud.

Lamotrigiin on saadaval 25, 100, 150 ja 200 mg tabletidena. Monoteraapia korral on efektiivne annus tavaliselt 300-500 mg päevas. Koos valproehappega, mis võib ravimi kontsentratsiooni seerumis kahekordistada, peaks annuse valimisel järgima kindlaksmääratud vahemiku alumist piiri. Kuid annusevahemiku ülempiir ei ole veel selgelt kindlaks määratud. Mõnel juhul on ette nähtud annusena 1 g päevas ja veelgi kõrgem. Kuigi ravimi tase seerumis on halvasti korrelatsioonis terapeutilise või toksilise mõjuga, näitab kogemus, et see peaks jääma vahemikku 2 ... 10 μg / ml (vastavalt teistele andmetele 2 ... 20 μg / ml).

Lamotrigiinravi tuleb alustada järk-järgult, et vältida nahalöövet. Tootja soovitab vanemate kui 16-aastastel patsientidel alustada ravi annusega 50 mg päevas, pärast 2 nädala pikkust annust suurendatakse kuni 100 mg päevas. Seda annust säilitatakse ka 2 nädala jooksul, pärast mida suurendatakse annust 100 mg iga 1-2 nädala tagant vajaliku tasemeni. Kui tiitrimine on liiga kiire, võib tekkida nahalööve. Kui aeglasem tiitrimine Ravi alustatakse annusega 25 mg, mille järel võeti 1 nädal ning seejärel suurendatakse doosi 25 mg nädalas kuni jõutakse 100-200 mg / päevas. Seejärel jätkake 100 mg tablettidega ja seejärel suurendage annust 100 mg / päevas iga kahe nädala tagant, kuni saavutatakse soovitud kliiniline toime. Kui patsient saab samaaegselt valproehappe, lamotrigiini ravi alustamine annuses 25 mg päevas, pärast 2-nädalast lülitudes päevadoosi 25mg ja uuesti pärast 2 nädalat ette täiendavat doosi suurendamise 25-50 mg iga 1-2 nädala tagant kuni kliiniline toime. Annusega tiitrimise perioodil lamotrigiini ravi teiste epilepsiavastaste ainetena Üldiselt jätkatakse samas annuses, ja alles pärast lamotrigiini annusest jõuab alampiir efektiivsete dooside vahemik (200-300 mg / päevas), alustades annusest kohandamise või tühistamise muul viisil. Monoteraapiana ja kombinatsioonis valproehappega võib lamotrigiini manustada üks kord päevas. Kombineeritult fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, felbamaati, ja teiste ravimitega, mis indutseerivad maksa mikrosomaalseid ensüüme lamotrigiini manustatakse kaks korda päevas.

Peamine kõrvaltoime samas lamotrigiini - nahalööve, mis võib olla lihtne morbilliformne või makulopapuloosne lööve või rohkem levinud ja tõsine vigastus kaupa multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs. Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati nahareaktsioonide esinemissagedust täiskasvanutel 10% (platseeborühmas 5%). Tuleb märkida, et see arv vastab teatud karbamasepiini ja fenütoiini kliinilistes uuringutes saavutatud väärtusele. Hiljuti on tehtud hoiatusi lastel tõsiste nahakomplikatsioonide tekkevõimaluste kohta, kuna need võivad olla tundlikumad lamotrigiini suhtes. Seda võib väljendada Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimisel. Mitmes väike kliinilistes uuringutes, sagedus tõsiseid naha tüsistuste jõudnud 1 40 laste ja kogu grupp - 1 kuni 200. Seega enne väljakirjutamist ravimi tänavatel alla 16-aastaste patsientide ja nende perede tuleb hoiatada võimalust nahalööbeid saada neid kursis nõus ravimi kasutamist. Lamotrigiini koos valproehappega suureneb lööbe oht. Täiskasvanutel tekke tõenäosust lööve sõltub doosi tõstmise kiirusega, mõnikord nad kaovad väiksemate doosidega ning seejärel aeglasem tiitrimine annust.

Lamotrigiini peamine annusega seotud toksiline toime on seotud kesknärvisüsteemi talitlushäiretega ja sisaldab ataksiat, ebamugavustunnet, peapööritust, segadust ja väsimust. Mõnikord on iiveldus ja oksendamine. Uuringutes, milles hinnati lamotrigiini lisamise efektiivsust eelnevalt kasutatavatele epilepsiavastaste ravimite kasutamisele, oli 10% patsientidest ravimi tühistamise (lisaks platseebole see näitaja oli 8%). Monoteraapia uuringus Euroopas täheldati ravimi head talutavust, ainus suhteliselt oluline märkimisväärne kõrvaltoime oli nahalööbed. Lamotrigiini hematoloogilised ja hepatotoksilised komplikatsioonid on harva täheldatud. Muud kõrvaltoimed, tavaliselt haruldased, hõlmavad deliiriumit, deliiriumit, koreoatetoosi, muutusi libiido ja seksuaalfunktsioonide puhul, paradoksaalset krambihoogude sagenemist. Toksikoloogilistes uuringutes põhjustas lamotrigiin südame rütmihäireid koertel, ilmselt tänu inimesel tekkinud N-2-metüülkonjugaadi toimet. Kuigi on teatatud südame rütmihäirete juhtumitest inimestel, ei ole selle tüsistuse esinemissagedus suur.

Lamotrigiin on saadaval 25, 100, 150 ja 200 mg tablettidena ning närimistabletidena 5 ja 25 mg. Ravim ei lahustu. Kuigi USA, lamotrigiini ei ametlikult heaks kiidetud ravimi kasutamine alla 16-aastastel (välja arvatud juhul, Gastauti sündroom Lennoksa-), teistes riikides seda kasutatakse selles vanuserühmas. Lastel, kes kasutavad valproehapet sisaldavate maksaensüümide indutseerijaid, tuleb alustada lamotrigiini annusega 2 mg / kg / päevas. Kahe nädala pärast tõuseb see 5 mg / kg / päevas ja pärast kahe nädala möödumist hakkab annus 2-3 mg / kg / päevas iga 1-2 nädala järel kuni kliinilise toime saavutamiseni. Säilitusannus on tavaliselt vahemikus 5 kuni 15 mg / kg päevas. Monoteraapia soovitatav kasutada esimese kahe nädala jooksul pärast 0,5 mg / kg / päevas, ja siis veel kaks nädalat - 1 mg / kg / päevas, misjärel annuse tõsteti järk-järgult kuni 2-10 mg / kg / päevas. Kombineeritult valproehappe, lamotrigiini suhtes lastel peaks algama annusega 0,2 mg / kg / päevas (kaks nädalat), siis tuleb annust suurendada kuni 0,5 mg / kg / päevas, mis manustatakse samuti kaks nädalat seejärel suurendatakse annust 0,5-1 mg / kg / päevas iga 1-2 nädala järel kuni kliinilise toime saavutamiseni. Hooldusannus on tavaliselt 1 kuni 15 mg / kg päevas. Igapäevane annus jagatakse tavaliselt kaheks doosiks.

Topiramaat

Topiramaat 2,3: 4,5-bis-O- (1-metüületüülVdn) -beeta-0-frukttopürasoon-sulfamaat - erinevates epilepsiavastaste ainete keemiline struktuur erineb oluliselt. Seda arendas RW Johnsoni farmaatsiainstituut koostöös riiklike tervishoiuinstituutide (USA) epilepsia osakonnaga. Topiramaati kasutatakse osaliselt ja sekundaarselt generaliseerunud krambihoogude korral, kuid see on potentsiaalselt kasulik krampide laiemale valikule. Mõnel juhul võib selle kasutamine kognitiivse funktsiooni kahjulike mõjude tõttu olla piiratud.

Topiramaadi toimib esilekutsutud krampe maksimaalseid elektrilöögist rotil ja vähemal määral krambihoogude vastase põhjustatud pentüleentetrasooliga, pikrotoksiini või bikukulliinme. Kuigi topiramaat inhibeerib karboanhüdraasi, ei ole see efekt ilmselt peamine selle epilepsiavastase toime mehhanismis. Veelgi olulisem on tema võime suurendada kera ioonide GABA-vahendatud stimulatsiooni rakku ja blokeerida aju aju glutamaadi retseptorite AMPA alatüüp.

Pärast suukaudset manustamist imendub topiramaat hästi (koos toiduga või ilma). Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse pärast 2-4 tundi pärast manustamist. Ligikaudu 15% ravimit seob seerumvalgud. Maksa metaboliseerub ainult väike kogus topiramaati, samas kui ligikaudu 80% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga. Kuna eliminatsiooniperiood on 18-24 tundi, tuleb ravimit võtta kaks korda päevas. Ravimi terapeutiline kontsentratsioon vahemikus veres ei ole veel kindlaks tehtud. Fenütoiin ja karbamasepiin suurendavad ravimi kliirensit ja seeläbi vähendavad seerumi kontsentratsiooni. Topiramaat suurendab omakorda fenütoiini ja karbamasepiini kontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid vähendab östrogeenide taset veres.

Topiramaati uuriti peamiselt kui ravimit osalise ja sekundaarse generatsiooni krambihoogude raviks. Kolm mitmekeskuselist topeltpimedat kontrollitud uuringut viidi läbi, lisades topiramaati eelnevalt välja kirjutatud epilepsiavastaste ravimite hulka ja paindlikku annustamist 20 kuni 1000 mg / päevas. Teistes uuringutes testiti topiramaati annustes kuni 1600 mg / päevas. Tulemused näitavad, et ravimi efektiivsus ei ole palju suurendada, suurendades annust 400 mg / päevas, erinevalt gabapentiini ja lamotrigiini, mis testiti doosides tunduvalt väiksem kui selline, mida peetakse optimaalseks kliinilises praktikas. Üle 400 mg / päevas annustes võib topiramaat põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu näiteks segasus või kõne aeglusus, kuid efektiivsus ei suurene. Sellest reeglist on loomulikult erandeid.

Väikesed kliinilised uuringud ja individuaalsed kliinilised vaatlused näitavad, et topiramaadil on laialdane antiepileptilise aktiivsuse spekter ja nad võivad olla efektiivsed puudumiste korral, aotoonsed, müokloonilised ja toonilised krambid. Siiski tuleb kontrollitud kliinilistes uuringutes tõendada ravimi efektiivsust neis epilepsia variantides. Viimastel aastatel on näidatud, et topiramaat võib olla efektiivne lastel, kellel on infantiilsed spasmid ja Lennox-Gastaut'i sündroom ja mis on resistentsed teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes.

Tootja soovitab alustada ravi topiramaadiga annuses 50 mg 2 korda päevas. Kuid paljud arstid arvavad, et liiga kiire annuse suurendamine on täis kognitiivse kahjustuse arengut. Sellega seoses alustatakse ravi tavaliselt annusega 25 mg / päevas, pärast seda suurendatakse ööpäevast annust iga 1-2 nädala järel 25 mg võrra. Mõnedel täiskasvanutel on ravimil terapeutiline toime annuses 100 mg ööpäevas, kuid kauss on efektiivne annustes 200-400 mg päevas. Päevane annus jagatakse kaheks jagatud annuseks. Nendel tingimustel on ligikaudu 40-50% ravi saanud resistentsete krambihoogudega patsientidest krambihoogude sageduse vähenemine enam kui 50% võrreldes algtasemega. Eeldatakse, et topiramaat võib olla monoteraapiana efektiivne, kuid kliinilised uuringud, mis seda võimalust uurivad, ei ole veel lõpetatud.

Topiramaadi kõrvaltoimed on peamiselt seotud selle toimega kesknärvisüsteemile. Nende hulka kuuluvad segadus, uimasus, ataksia, pearinglus ja peavalu. Kõrvaltoimete oht on suurem mitmete ravimite kasutamisel ja annuse kiire tiitrimisega. Kognitiivse kahjustuse esinemissagedus topiramaadi kasutamisel ulatub 30% -ni. Need koosnevad mõtlemise ja kõne aeglususest, mälukaotusest, kõne mõistmisest, disorientatsioonist ja muudest sümptomitest. Need sümptomid võivad väheneda aja jooksul või väiksema annusega.

On teatatud teatatud seedetrakti häiretest, nahalööbedest, urolitiaasist ja tõsistest psühhiaatrilistest komplikatsioonidest, mis on seotud topiramaadi võtmisega. Topiramaati ei saa pidada raseduse ajal ohutuks raviks. On näidatud, et see võib põhjustada loote väärarenguid laboriloomadel.

Topiramaat on saadaval 25, 100 ja 200 mg tabletidena. Ravimit ei valmistata lahuses.

Byenzodiazyeniny

Bensodiasepiinid, kõige sagedamini kasutatakse epileptiliste hoogude hulka diasepaam, klonasepaam, lorasepaami kloorasepaat. Nende ravimite eeliseks on kiire toime, mis ei nõua koormuse (šoki) annuste sisestamist. Parenteraalseks (intravenoosseks) manustamiseks mõeldud diasepaami ja lorasepaami ettevalmistamine on epileptilises seisundis valikuline vahend. Pikaajalist epilepsiavastast ravi ei kasutata bensodiasepiine, sest nende efektiivsus väheneb pärast mitme nädala möödumist, mille tagajärjeks on annuse suurendamine. Kuid pikaajalise vastuvõtu bensodiasepiinide on mõnikord vaja Resort atooniline müoklonaalne või resistentsed teiste teraapiate rünnakud kui alternatiivid puuduvad. Bensodiasepiinide stimuleeriv manustamine 1-2 päevaks on krambihoogude järsu suurenemise ajal kasulik. Seda lähenemist kasutatakse ka juhtudel, kui on teada, et pärast krambihood võib teine kramatus esineda kiiresti menstruatsiooni ajal. Tavaliselt manustatakse diasepaami antiepileptilise ravimina annuses 2-5 mg iga 4-6 tunni järel. Konasepaami võetakse tavaliselt 0,5-2 mg suukaudselt 3 korda päevas. Lorasepaami võib manustada vajadusel korduvalt 0,5-1,0 mg-ni, kuni krambid peatuvad. Sellisel juhul võib päevane annus jõuda 4 mg-ni ööpäevas.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Viimasel ajal saiin Ameerika Ühendriikides ravimi ametliku staatuse osalise ja sekundaarse generaliseerunud krambihoogude raviks ja see oli toimiva profiiliga lähedane fenütoiinile, karbamasepiinile ja gabapentiinile. Mis puudumine ja müokloonilised krambid, see ravim tundub olevat ebaefektiivne. Ligikaudu 20-30% patsientidest, kes on resistentsed teiste põletikuvastaste ravimite suhtes, reageerivad tiagabiinile. Ravim on hästi talutav. Ainult isoleeritud aruanneid on unisuse, mõtlemise häired ja peapööritus. Samuti on teatatud tiagabiini põhjustatud krambivastastest ja mõnest tõsistest psühhiaatrilistest komplikatsioonidest, kuid pole selge, kas need nähtused on seotud tiagabiini võtmisega või haiguse tõsiduse tõttu. Lühiajaline osalise eliminatsiooni aeg nõuab ravimi manustamist 3-4 korda päevas. Ravi alustatakse annusega 4 mg päevas. Seejärel suurendatakse seda nädalas 4-8 mg-ni kuni toime saavutatakse kuni maksimaalselt 56 mg päevas.

Vigabatrin

Kuigi vigabatriin, mis on struktuuriline analoog GABA, kasutatakse Euroopa riikides alates 1989. Aastast, kuid 1997. Aastal sai ta FDA heakskiitu kasutamiseks Ameerika Ühendriigid. Vigabatriin ilmselt kõige tõhusam osaline ja sekundaarselt generaliseerunud hood, kuid sageli kasutatakse, ja mõned teised epileptilised sündroomid: näiteks laste infantiilse spasmid, mis ei allu ravile teiste ravimitega. Enamikul juhtudel määratakse vigabatriin täiendava ravimina resistentsete osalistel krampidega patsientidel; samas kui see on efektiivne 40-50% nendest patsientidest. Üldiselt on see paremini talutav kui paljud teised epilepsiavastased ravimid.

Harvadelised kõrvaltoimed on pearinglus, ebastabiilsus kõndimisel, uimasus, mõtlemise häired ja mälu, kuigi üldised kõrvaltoimed on vähem väljendunud kui paljud teised traditsioonilised ravimid. Väike osa patsientidest areneb depressioon ja muud rasked psühhiaatrilised komplikatsioonid, mis ravimi võtmise ajal taanduvad. Mõnel vigabatriini kasutaval patsiendil esinevad nägemisvälja defektid, mis võivad olla põhjustatud nägemisnärvide või võrkkesta kahjustusest, mis võib olla pöördumatu. Uimasti registreerimine Ameerika Ühendriikides lükati seoses loomkatsedega läbi viidud toksikoloogiliste uuringutega, mis näitavad, et ravim põhjustab müeliini ödeemi ajus. Kuigi see manifestatsioon täheldati ravimi manustamisel rottidel ja koertel ning võimalusel ka ahvidel suure annuse manustamisel, ei tekkinud sarnane komplikatsioon inimesel. See mõju on pöörduv ja tuvastatakse magnetresonantstomograafia ja uuritud potentsiaalide uurimisega. Ravimi kliiniline kogemus on hinnanguliselt üle 200 000 patsiendiaasta, kuid ei ole registreeritud müeliini kahjustusi. Ravi alustatakse annusega 500 mg kaks korda päevas, seejärel tõstetakse see toime mitme nädala jooksul kuni toime saavutamiseni. Enamikul juhtudest on efektiivne annus 2000 ... 3000 mg päevas (jagatud kaheks annuseks).

Teised ravimid epilepsia raviks

Praegu kliinilise uuringu läbiviimise mitu teiste epilepsiavastaste ravimite, kaasa arvatud zonisamiidiga, rematsemiidi, UCV L059, losigamona, pregabaliini, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. On ebatõenäoline, et kõik need tooted pannakse üldine tava, sest iga uue ravimi peab näitama selgeid eeliseid efektiivsuse, ohutuse, talutavuse kasutusmugavus, kulu praegu kasutatakse ained.

Kuigi ühelgi hiljuti väljatöötatud ravimitel pole olulisi eeliseid tavapäraste ravimite suhtes, on epilepsiaga patsientidel praegu ravivastuse valimisel rohkem võimalusi kui 5-10 aastat tagasi. Kuna nende ravimite kliiniline kasutamine on rikastatud, arendatakse välja epilepsia ohutumad ja tõhusamad ravimeetodid.