Antihüpofüüsilised ained

Antihüpoksandid on ravimid, mis võivad hüpoksia ilminguid ennetada, vähendada või kõrvaldada, säilitades energia metabolismi režiimis, mis on piisav, et säilitada raku struktuur ja funktsionaalne aktiivsus vähemalt lubatud miinimumi tasemel.

Üks universaalsetest patoloogilistest protsessidest rakulisel tasandil kõigis kriitilistes seisundites on hüpoksiline sündroom. Kliinilistes tingimustes on "puhas" hüpoksia haruldane, enamasti raskendab see põhihaiguse kulgu (šokk, massiline verekaotus, erineva päritoluga hingamispuudulikkus, südamepuudulikkus, kooma, kolaptoidsed reaktsioonid, loote hüpoksia raseduse, sünnituse ajal, aneemia, kirurgilised sekkumised jne).

Mõiste "hüpoksia" viitab seisunditele, mille puhul O2 pakkumine rakule või O2 kasutamine rakus ei ole optimaalse energiatootmise säilitamiseks piisav.

Energiapuudus, mis on igasuguse hüpoksia aluseks, viib kvalitatiivselt ühtlase metaboolsete ja struktuuriliste niheteni erinevates organites ja kudedes. Pöördumatud muutused ja rakkude surm hüpoksia ajal on põhjustatud paljude ainevahetusradade häirumistest tsütoplasmas ja mitokondrites, atsidoosi tekkimisest, vabade radikaalide oksüdatsiooni aktiveerumisest, bioloogiliste membraanide kahjustustest, mis mõjutavad nii lipiidide kaksikkihti kui ka membraanivalke, sealhulgas ensüüme. Samal ajal põhjustab ebapiisav energiatootmine mitokondrites hüpoksia ajal mitmesuguste ebasoodsate nihete teket, mis omakorda häirivad mitokondrite funktsioone ja viivad veelgi suurema energiapuuduseni, mis võib lõppkokkuvõttes põhjustada pöördumatuid kahjustusi ja raku surma.

Rakulise energiahomeostaasi rikkumine kui hüpoksilise sündroomi tekke võtmelüli seab farmakoloogiale väljakutse välja töötada ained, mis normaliseerivad energia metabolismi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mis on antihüpoksandid?

Esimesed ülitõhusad antihüpoksandid loodi 60ndatel. Esimene seda tüüpi ravim oli gutimiin (guanüültiouurea). Gutimiini molekuli modifitseerimisel ilmnes väävli olemasolu eriline tähtsus selle koostises, kuna selle asendamine O2 või seleeniga kõrvaldas gutimiini kaitsva toime hüpoksia ajal täielikult. Seetõttu suundusid edasised uuringud väävlit sisaldavate ühendite loomise suunas ja viisid veelgi aktiivsema antihüpoksandi amtisooli (3,5-diamino-1,2,4-tiadiasool) sünteesini.

Amtisooli manustamine esimese 15-20 minuti jooksul pärast massilist verekaotust viis eksperimendis hapnikuvõla suuruse vähenemiseni ja kaitsvate kompensatsioonimehhanismide üsna tõhusa aktiveerimiseni, mis aitas kaasa verekaotuse paremale taluvusele ringleva vere mahu kriitilise vähenemise taustal.

Amtisooli kasutamine kliinilistes tingimustes võimaldas meil jõuda sarnase järelduseni selle varajase manustamise olulisuse kohta transfusioonravi efektiivsuse suurendamiseks massilise verekaotuse korral ja elutähtsate organite raskete häirete ennetamiseks. Sellistel patsientidel suurenes pärast amtisooli kasutamist motoorne aktiivsus varakult, vähenes õhupuudus ja tahhükardia ning verevool normaliseerus. Tähelepanuväärne on see, et ühelgi patsiendil ei olnud pärast operatsiooni mädaseid tüsistusi. See on tingitud amtisooli võimest piirata traumajärgse immunosupressiooni teket ja vähendada raskete mehaaniliste vigastuste nakkuslike tüsistuste riski.

Amtitsool ja gutimiin põhjustavad hingamisteede hüpoksia korral väljendunud kaitsvat toimet. Amtitsool vähendab kudede hapnikuvarustust ja parandab seetõttu opereeritud patsientide seisundit, suurendab nende motoorset aktiivsust postoperatiivse perioodi algstaadiumis.

Gutiminil on katsetes ja kliinilistes uuringutes neeruisheemia korral selge nefroprotektiivne toime.

Seega annab eksperimentaalne ja kliiniline materjal aluse järgmistele üldistele järeldustele.

1. Sellistel preparaatidel nagu gutimiin ja amtisool on erineva päritoluga hapnikupuuduse korral tõeline kaitsev toime, mis loob aluse muud tüüpi ravi edukaks rakendamiseks, mille efektiivsus suureneb antihüpoksantide kasutamise taustal, mis on sageli otsustava tähtsusega patsiendi elu säilitamiseks kriitilistes olukordades.
2. Antihüpoksandid toimivad rakulisel, mitte süsteemsel tasandil. See väljendub võimes säilitada erinevate organite funktsioone ja struktuuri regionaalse hüpoksia tingimustes, mõjutades ainult üksikuid organeid.
3. Antihüpoksantide kliiniline kasutamine nõuab nende kaitsva toime mehhanismide põhjalikku uurimist, et selgitada ja laiendada näidustusi, uute, aktiivsemate ravimite ja võimalike kombinatsioonide väljatöötamist.

Gutimiini ja amtisooli toimemehhanism on keeruline ja pole täielikult mõistetud. Nende ravimite antihüpoksilise toime avaldumisel on oluline mitmed tegurid:

1. Keha (organi) hapnikuvajaduse vähenemine, mis ilmselt põhineb hapniku säästlikul kasutamisel. See võib olla mittefosforüülivate oksüdatsioonitüüpide pärssimise tagajärg; eelkõige on kindlaks tehtud, et gutimiin ja amtitsool on võimelised pärssima mikrosomaalseid oksüdatsiooniprotsesse maksas. Need antihüpoksandid pärsivad ka vabade radikaalide oksüdatsioonireaktsioone erinevates organites ja kudedes. O2 ökonoomisatsioon võib tekkida ka hingamiskontrolli täieliku vähenemise tagajärjel kõigis rakkudes.
2. Glükolüüsi säilitamine selle kiire enesepiiramise tingimustes hüpoksia ajal, mis on tingitud liigse laktaadi kogunemisest, atsidoosi tekkest ja NAD-reservi ammendumisest.
3. Mitokondriaalse struktuuri ja funktsiooni säilimine hüpoksia ajal.
4. Bioloogiliste membraanide kaitse.

Kõik antihüpoksandid mõjutavad vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesse ja endogeenset antioksüdantsüsteemi suuremal või vähemal määral. See toime seisneb otseses või kaudses antioksüdantses toimes. Kaudne toime on omane kõigile antihüpoksantidele, samas kui otsene toime võib puududa. Kaudne, sekundaarne antioksüdantne toime tuleneb antihüpoksantide põhitoimest - O2-defitsiidiga rakkude piisavalt kõrge energiapotentsiaali säilitamisest, mis omakorda hoiab ära negatiivsed metaboolsed nihked, mis lõppkokkuvõttes viivad vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesside aktiveerumiseni ja antioksüdantsüsteemi pärssimiseni. Amtitsoolil on nii kaudne kui ka otsene antioksüdantne toime, samas kui gutimiinil on palju nõrgem otsene toime.

Teatud panuse antioksüdantsesse toimesse annab ka gutimiini ja amtisooli võime pärssida lipolüüsi ja seeläbi vähendada peroksüdeeruda võivate vabade rasvhapete hulka.

Nende antihüpoksantide üldine antioksüdantne toime avaldub lipiidhüdroperoksiidide, dieenkonjugaatide ja malondialdehüüdi akumuleerumise vähenemises kudedes; samuti on pärsitud redutseeritud glutatiooni sisalduse vähenemine ning superoksiiddismutaasi ja katalaasi aktiivsus.

Seega näitavad eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemused antihüpoksantide väljatöötamise väljavaateid. Praegu on loodud amtisooli uus ravimvorm lüofiliseeritud preparaadi kujul viaalides. Praegu on kogu maailmas teada vaid mõned meditsiinipraktikas kasutatavad antihüpoksilise toimega preparaadid. Näiteks trimetasidiini (Servier' preductal) kirjeldatakse kui ainsat antihüpoksanti, millel on järjepidevalt kaitsvad omadused kõigi südame isheemiatõve vormide korral, olles mitte halvem ega parem kui teadaolevad esimese rea antihüpoksilised ained (nitraadid, beetablokaatorid ja kaltsiumi antagonistid).

Teine tuntud antihüpoksant on hingamisahela looduslik elektronide kandja tsütokroom c. Eksogeenne tsütokroom c on võimeline suhtlema tsütokroom-c-defitsiitsete mitokondritega ja stimuleerima nende funktsionaalset aktiivsust. Tsütokroom c võime tungida läbi kahjustatud bioloogiliste membraanide ja stimuleerida rakus energiatootmisprotsesse on kindlalt tõestatud fakt.

Oluline on märkida, et normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on bioloogilised membraanid eksogeense tsütokroom c suhtes halvasti läbilaskvad.

Meditsiinipraktikas on hakatud kasutama ka mitokondriaalse hingamisahela teist looduslikku komponenti, ubikinooni (ubinooni).

Praktikas võetakse kasutusele ka antihüpoksant olifeen, sünteetiline polükinoon. Olifen on efektiivne hüpoksilise sündroomiga patoloogiliste seisundite korral, kuid olifeeni ja amtisooli võrdlev uuring on näidanud amtisooli suuremat terapeutilist aktiivsust ja ohutust. Loodud on antihüpoksant meksidool, antioksüdandi emoksüpiini suktsinaat.

Mõnedel nn energiat andvate ühendite rühma esindajatel on väljendunud antihüpoksiline toime, peamiselt kreatiinfosfaadil, mis tagab ATP anaeroobse resünteesi hüpoksia ajal. Kreatiinfosfaadi preparaadid (neoton) suurtes annustes (umbes 10–15 g 1 infusiooni kohta) on osutunud kasulikuks müokardiinfarkti, kriitiliste südamerütmihäirete ja isheemilise insuldi korral.

ATP ja teised fosforüülitud ühendid (fruktoos-1,6-difosfaat, glükoos-1-fosfaat) omavad madalat antihüpoksilist aktiivsust, mis on tingitud peaaegu täielikust defosforüülimisest veres ja rakkudesse sisenemisest energeetiliselt devalveeritud kujul.

Antihüpoksiline toime aitab kindlasti kaasa piratsetaami (nootropiili) terapeutilisele toimele, mida kasutatakse metaboolse teraapia vahendina praktiliselt ilma toksilisuseta.

Uuringusse pakutud uute antihüpoksantide arv kasvab kiiresti. N. Yu. Semigolovsky (1998) viis läbi võrdleva uuringu 12 kodumaise ja välismaise antihüpoksandi efektiivsuse kohta koos müokardiinfarkti intensiivraviga.

Ravimite antihüpoksiline toime

Hapnikku tarbivaid koeprotsesse peetakse antihüpoksantide toime sihtmärgiks. Autor juhib tähelepanu sellele, et tänapäevased nii primaarse kui ka sekundaarse hüpoksia ravimite ennetamise ja ravi meetodid põhinevad antihüpoksantide kasutamisel, mis stimuleerivad hapniku transporti kudedesse ja kompenseerivad hapnikupuuduse ajal tekkivaid negatiivseid metaboolseid nihkeid. Paljutõotav lähenemisviis põhineb farmakoloogiliste ravimite kasutamisel, mis võivad muuta oksüdatiivse metabolismi intensiivsust, mis avab võimaluse kontrollida kudede hapniku kasutamise protsesse. Antihüpoksandid - bensopamiinil ja asamopiinil - ei ole mitokondrite fosforüülimissüsteemidele pärssivat mõju. Uuritud ainete inhibeeriva toime olemasolu erinevat laadi LPO protsessidele võimaldab meil eeldada selle rühma ühendite mõju radikaalide moodustumise ahela ühistele lülidele. Samuti on võimalik, et antioksüdantne toime on seotud uuritud ainete otsese reaktsiooniga vabade radikaalidega. Membraanide farmakoloogilise kaitse kontseptsioonis hüpoksia ja isheemia ajal mängib LPO protsesside pärssimine kahtlemata positiivset rolli. Esiteks hoiab antioksüdantide reservi säilitamine rakus ära membraanstruktuuride lagunemise. Selle tulemusena säilib mitokondriaalse aparaadi funktsionaalne aktiivsus, mis on üks olulisemaid tingimusi rakkude ja kudede elujõulisuse säilitamiseks karmide, deenergiseerivate mõjude korral. Membraaniorganisatsiooni säilimine loob soodsad tingimused hapniku difusioonivooluks interstitsiaalse vedeliku - raku tsütoplasma - mitokondrite suunas, mis on vajalik O2 optimaalsete kontsentratsioonide säilitamiseks selle interaktsioonitsoonis tsügokroomiga. Antihüpoksantide bensomopiini ja gutimiini kasutamine suurendas loomade ellujäämist pärast kliinilist surma vastavalt 50% ja 30%. Ravimid tagasid elustamisjärgsel perioodil stabiilsema hemodünaamika, aitasid kaasa piimhappe sisalduse vähenemisele veres. Gutimiinil oli positiivne mõju uuritud parameetrite algtasemele ja dünaamikale taastumisperioodil, kuid vähem väljendunud kui bensomopiinil. Tulemused näitavad, et bensomopiinil ja gutimiinil on ennetav kaitsev toime verekaotusest tingitud suremisel ning need aitavad kaasa loomade ellujäämise suurenemisele pärast 8 minutit kliinilist surma. Sünteetilise antihüpoksandi - bensomopiini - teratogeense ja embrüotoksilise toime uurimisel oli annus 208,9 mg/kg kehakaalu kohta 1. kuni 17. tiinuspäevani tiinetele emasloomadele osaliselt surmav. Embrüonaalse arengu hilinemine on ilmselgelt seotud antihüpoksandi suure annuse üldise toksilise toimega emasloomale. Seega bensomopiin, kui seda manustati tiinetele rottidele suu kaudu annuses 209,0 mg/kg tiinuspäeva 1. kuni 17. või 7. kuni 15. tiinuspäevani,Ei põhjusta teratogeenset toimet, kuid sellel on nõrk potentsiaalne embrüotoksiline toime.

Bensodiasepiinide retseptori agonistide hüpoksilist toimet on töödes tõestatud. Bensodiasepiinide hilisem kliiniline kasutamine on kinnitanud nende kõrget efektiivsust hüpoksilisantidena, kuigi selle toime mehhanismi pole selgitatud. Katse on näidanud eksogeensete bensodiasepiinide retseptorite olemasolu ajus ja mõnedes perifeersetes organites. Hiirtega tehtud katsetes lükkab diasepaam selgelt edasi hingamisrütmihäirete teket, hüpoksiliste krampide ilmnemist ja pikendab loomade eluiga (annustes 3; 5; 10 mg/kg - eluiga põhirühmas oli vastavalt 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 ja 65 ± 8,2 min, kontrollrühmas 20 ± 1,2 min). Arvatakse, et bensodiasepiinide hüpoksilist toimet seostatakse bensodiasepiinide retseptorisüsteemiga, sõltumatult GABAergilisest kontrollist, vähemalt GABA tüüpi retseptorite puhul.

Mitmed kaasaegsed uuringud on veenvalt näidanud antihüpoksantide suurt efektiivsust hüpoksilis-isheemilise ajukahjustuse ravis mitmete rasedustüsistuste (gestoos, fetoplatsentaalne puudulikkus jne) ja ka neuroloogilises praktikas.

Regulaatorite hulka, millel on väljendunud antihüpoksiline toime, kuuluvad sellised ained nagu:

• fosfolipaasi inhibiitorid (mekapriin, klorokiin, batametasoon, ATP, indometatsiin);
• tsüklooksügenaasi inhibiitorid (mis muudavad arahhidoonhappe vaheproduktideks) - ketoprofeen;
• tromboksaani sünteesi inhibiitor - imidasool;
• prostaglandiini sünteesi aktivaator PC12-tsinnarisiin.

Hüpoksiliste häirete korrigeerimine peaks toimuma terviklikult, kasutades antihüpoksante, mis mõjutavad patoloogilise protsessi erinevaid lülisid, eelkõige oksüdatiivse fosforüülimise algstaadiume, mis kannatavad suuresti kõrge energiaga substraatide, näiteks ATP, puuduse all.

Just ATP kontsentratsiooni säilitamine neuronaalsel tasandil hüpoksilistes tingimustes muutub eriti oluliseks.

ATP-ga seotud protsessid võib jagada kolmeks järjestikuseks etapiks:

1. membraani depolarisatsioon, millega kaasneb Na, K-ATPaasi inaktiveerimine ja ATP sisalduse lokaalne suurenemine;
2. mediaatorite sekretsioon, mille käigus täheldatakse ATPaasi aktivatsiooni ja suurenenud ATP tarbimist;
3. ATP kulutamine, selle resünteesisüsteemi kompenseeriv aktiveerimine, mis on vajalik membraani repolarisatsiooniks, Ca eemaldamiseks neuronite terminalidest ja taastumisprotsessideks sünapsides.

Seega tagab neuronaalsete struktuuride piisav ATP sisaldus mitte ainult oksüdatiivse fosforüülimise kõigi etappide piisava progresseerumise, tagades rakkude energia tasakaalu ja retseptorite piisava toimimise, vaid võimaldab lõppkokkuvõttes säilitada aju integreerivat ja neurotroofset aktiivsust, mis on esmatähtis ülesanne igas kriitilises olukorras.

Igas kriitilises seisundis mõjutavad hüpoksia, isheemia, mikrotsirkulatsioonihäired ja endotokseemia kõiki keha elutegevuse sfääre. Keha iga füsioloogiline funktsioon või patoloogiline protsess on integratiivsete protsesside tulemus, mille käigus on närviregulatsioonil määrav tähtsus. Homöostaasi säilitavad kõrgemad kortikaalsed ja vegetatiivsed keskused, ajutüve retikulaarne formatsioon, talamus, hüpotalamuse spetsiifilised ja mittespetsiifilised tuumad ning neurohüpofüüs.

Need neuronaalsed struktuurid kontrollivad retseptor-sünaptilise aparaadi kaudu keha peamiste "tööüksuste", näiteks hingamissüsteemi, vereringe, seedimise jne aktiivsust.

Kesknärvisüsteemi homöostaatilised protsessid, mille säilitamine on eriti oluline patoloogilistes tingimustes, hõlmavad koordineeritud adaptiivseid reaktsioone.

Närvisüsteemi adaptiivne-troofiline roll avaldub neuronaalse aktiivsuse muutustes, neurokeemilistes protsessides ja ainevahetusnihetes. Sümpaatiline närvisüsteem muudab patoloogilistes tingimustes elundite ja kudede funktsionaalset valmisolekut.

Närvikoes endas võivad patoloogilistes tingimustes toimuda protsessid, mis on teatud määral analoogsed perifeeria adaptiivsete-troofiliste muutustega. Need realiseeruvad aju monoamiinergiliste süsteemide kaudu, mis pärinevad ajutüve rakkudest.

Paljuski määrab just vegetatiivsete keskuste toimimine patoloogiliste protsesside kulgu kriitilistes tingimustes elustamisjärgsel perioodil. Piisava aju metabolismi säilitamine võimaldab säilitada närvisüsteemi adaptiivseid-troofilisi efekte ning ennetada mitme organi puudulikkuse sündroomi teket ja progresseerumist.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin ja Instenon

Seoses ülaltooduga on antihüpoksantide seerias, mis aktiivselt mõjutavad raku tsükliliste nukleotiidide sisaldust ja seega ka aju ainevahetust, närvisüsteemi integreerivat aktiivsust, mitmekomponendilised ravimid "Actovegin" ja "Instenon".

Hüpoksia farmakoloogilise korrigeerimise võimalusi aktovegiini abil on pikka aega uuritud, kuid mitmel põhjusel on selle kasutamine otsese antihüpoksandina terminaalsete ja kriitiliste seisundite ravis selgelt ebapiisav.

Actovegin on noorte vasikate vereseerumist eraldatud deproteiniseeritud hemoderivaator, mis sisaldab madala molekulmassiga oligopeptiidide ja aminohapete derivaatide kompleksi.

Actovegin stimuleerib funktsionaalse metabolismi ja anabolismi energiaprotsesse rakulisel tasandil, olenemata keha seisundist, peamiselt hüpoksia ja isheemia korral, mis on tingitud glükoosi ja hapniku suurenenud akumuleerumisest. Glükoosi ja hapniku suurenenud transport rakku ning suurenenud rakusisene kasutamine kiirendavad ATP metabolismi. Actovegiini kasutamise tingimustes asendub hüpoksiale kõige tüüpilisem anaeroobne oksüdatsioonirada, mis viib ainult kahe ATP molekuli moodustumiseni, aeroobse rajaga, mille käigus moodustub 36 ATP molekuli. Seega võimaldab Actovegiini kasutamine oksüdatiivse fosforüülimise efektiivsust 18-kordselt suurendada ja ATP saagist suurendada, tagades selle piisava sisalduse.

Kõik oksüdatiivse fosforüülimise substraatide ja peamiselt ATP antihüpoksilise toime mehhanismid realiseeruvad aktovegiini kasutamise tingimustes, eriti suurte annuste korral.

Aktovegiini suurte annuste (kuni 4 g kuivainet päevas intravenoosselt tilguti kaudu) kasutamine võimaldab parandada patsientide seisundit, lühendada mehaanilise ventilatsiooni kestust, vähendada mitme organi puudulikkuse sündroomi esinemissagedust pärast kriitilisi seisundeid, vähendada suremust ja lühendada intensiivravi osakondades viibimise aega.

Hüpoksia ja isheemia, eriti ajuisheemia korral on äärmiselt efektiivne aktovegiini ja instenoni (neurometabolismi mitmekomponendiline aktivaator) kombineeritud kasutamine, millel on anaeroobse oksüdatsiooni ja pentoostsüklite aktiveerimise tõttu limbilise-retikulaarse kompleksi stimulaatori omadused. Anaeroobse oksüdatsiooni stimuleerimine annab energiasubstraadi neurotransmitterite sünteesiks ja vahetamiseks ning sünaptilise ülekande taastamiseks, mille pärssimine on hüpoksia ja isheemia korral teadvushäirete ja neuroloogilise defitsiidi peamine patogeneetiline mehhanism.

Aktovegiini ja instenoni kombineeritud kasutamisel on võimalik saavutada teadvuse aktiveerimine patsientidel, kes on kannatanud ägeda raske hüpoksia all, mis näitab kesknärvisüsteemi integreerivate ja regulatiivsete-troofiliste mehhanismide säilimist.

Seda tõendab ka ajukahjustuste ja mitme organi puudulikkuse sündroomi esinemissageduse vähenemine keerulise antihüpoksilise ravi ajal.

Probukool

Probukool on praegu üks väheseid taskukohaseid ja odavaid kodumaiseid antihüpoksante, mis põhjustavad seerumi kolesterooli (SK) mõõdukat ja mõnel juhul ka olulist langust. Probukool põhjustab kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) taseme langust pöörd-SK transpordi tõttu. Pöördtranspordi muutusi probukooliravi ajal hinnatakse peamiselt kolesterooli estri ülekande (CHET) aktiivsuse järgi HDL-ist väga madala tihedusega ja madala tihedusega lipoproteiinidesse (vastavalt VLDL ja LDL). On ka teine tegur - apoptosiin E. On näidatud, et probukooli kolmekuulisel kasutamisel väheneb kolesterooli tase 14,3% ja 6 kuu pärast 19,7%. MG Tvorogova jt (1998) andmetel sõltub probukooli kasutamisel lipiidide taset langetava toime efektiivsus peamiselt lipoproteiinide ainevahetushäire iseärasustest patsiendil ja seda ei määra probukooli kontsentratsioon veres; Probukooli annuse suurendamine enamikul juhtudel ei aita kaasa kolesterooli taseme edasisele vähenemisele. Probukoolil on näidatud olevat väljendunud antioksüdantsed omadused, mis suurendavad erütrotsüütide membraanide stabiilsust (vähendades LPO-d) ja millel on ka mõõdukas lipiidide taset langetav toime, mis pärast ravi järk-järgult kaob. Probukooli kasutamisel esineb mõnedel patsientidel isu vähenemist ja puhitust.

Paljutõotav on antioksüdandi koensüümi Q10 kasutamine, mis mõjutab vereplasma lipoproteiinide oksüdeeruvust ja plasma antiperoksiidiresistentsust südame isheemiatõvega patsientidel. Mitmed kaasaegsed uuringud on näidanud, et suurte E- ja C-vitamiini annuste võtmine viib kliiniliste näitajate paranemiseni, südame isheemiatõve tekkeriski ja selle haiguse suremuse vähenemiseni.

Oluline on märkida, et LPO ja AOS indeksite dünaamika uuring südame isheemiatõve ravi taustal erinevate stenokardiavastaste ravimitega näitas, et ravi tulemus sõltub otseselt LPO tasemest: mida suurem on LPO toodete sisaldus ja mida madalam on AOS aktiivsus, seda väiksem on ravi mõju. Siiski ei ole antioksüdandid veel laialt levinud igapäevases ravis ja paljude haiguste ennetamisel.

Melatoniin

Oluline on märkida, et melatoniini antioksüdantsed omadused ei avaldu retseptorite kaudu. Eksperimentaalsetes uuringutes, kus kasutati meetodit ühe aktiivseima vaba radikaali OH olemasolu määramiseks uuritud keskkonnas, leiti, et melatoniinil on OH inaktiveerimise osas oluliselt suurem aktiivsus kui sellistel võimsatel rakusisestel AO-del nagu glutatioon ja mannitool. Samuti näidati in vitro, et melatoniinil on peroksüülradikaali ROO suhtes tugevam antioksüdantne aktiivsus kui tuntud antioksüdandil - E-vitamiinil. Lisaks näitas Starak (1996) oma töös melatoniini prioriteetset rolli DNA kaitsjana ning ilmnes nähtus, mis näitab melatoniini (endogeense) juhtivat rolli AO kaitsemehhanismides.

Melatoniini roll makromolekulide kaitsmisel oksüdatiivse stressi eest ei piirdu ainult tuuma-DNA-ga. Melatoniini valke kaitsev toime on võrreldav glutatiooni (üks võimsamaid endogeenseid antioksüdante) omaga.

Seega on melatoniinil kaitsvad omadused valkude vabade radikaalide kahjustuste eest. Loomulikult pakuvad suurt huvi uuringud, mis näitavad melatoniini rolli LPO katkestamisel. Kuni viimase ajani peeti E-vitamiini (α-tokoferooli) üheks võimsamaks lipiidide antioksüdandiks. In vitro ja in vivo katsed, mis võrdlesid E-vitamiini ja melatoniini efektiivsust, näitasid, et melatoniin on ROO-radikaali inaktiveerimisel 2 korda aktiivsem kui E-vitamiin. Melatoniini nii kõrget antioksüdantset efektiivsust ei saa seletada ainult melatoniini võimega katkestada lipiidide peroksüdatsiooni protsessi ROO inaktiveerimise teel, vaid see hõlmab ka OH-radikaali inaktiveerimist, mis on üks LPO protsessi initsiaatoreid. Lisaks melatoniini enda kõrgele antioksüdantsele aktiivsusele näitasid in vitro katsed, et selle metaboliidil 6-hüdroksümelatoniinil, mis tekib melatoniini metabolismi käigus maksas, on LPO-le oluliselt tugevam mõju. Seetõttu hõlmavad organismi kaitsemehhanismid vabade radikaalide kahjustuste eest lisaks melatoniini, vaid ka vähemalt ühe selle metaboliidi mõju.

Sünnitusabi praktikas on oluline märkida ka seda, et üks tegureid, mis põhjustavad bakterite toksilist mõju inimkehale, on lipiidide peroksüdatsiooniprotsesside stimuleerimine bakteriaalsete lipopolüsahhariidide poolt.

Loomkatsetes näidati, et melatoniin on väga efektiivne bakteriaalsete lipopolüsahhariidide põhjustatud oksüdatiivse stressi eest kaitsmisel.

Uuringu autorid rõhutavad, et melatoniini AO-efekt ei piirdu ühegi raku- või koetüübiga, vaid on organismile omase iseloomuga.

Lisaks sellele, et melatoniin ise omab AO omadusi, on see võimeline stimuleerima glutatioonperoksidaasi, mis osaleb redutseeritud glutatiooni muundamisel oksüdeeritud vormiks. Selle reaktsiooni käigus muundatakse H2O2 molekul, mis on aktiivne äärmiselt toksilise OH-radikaali tootmisel, veemolekuliks ja hapnikuioon kinnitub glutatiooni külge, moodustades oksüdeeritud glutatiooni. Samuti on näidatud, et melatoniin suudab inaktiveerida ensüümi (lämmastikoksiidi süntetaasi), mis aktiveerib lämmastikoksiidi tootmise protsesse.

Melatoniini ülalmainitud mõjud lubavad meil pidada seda üheks võimsamaks endogeenseks antioksüdandiks.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite antihüpoksiline toime

Nikolovi jt (1983) töös uuriti hiirtega tehtud katsetes indometatsiini, atsetüülsalitsüülhappe, ibuprofeeni ja teiste mõju loomade elulemusele anoksilise ja hüpobaarilise hüpoksia korral. Indometatsiini kasutati suukaudselt annuses 1-10 mg/kg kehakaalu kohta ja ülejäänud antihüpoksante annustes 25 kuni 200 mg/kg. Leiti, et indometatsiin pikendab elulemust 9% -lt 120%-ni, atsetüülsalitsüülhape 3% -lt 98%-ni ja ibuprofeen 3% -lt 163%-ni. Uuritud ained olid kõige efektiivsemad hüpobaarilise hüpoksia korral. Autorid peavad antihüpoksantide otsimist tsüklooksügenaasi inhibiitorite hulgast paljulubavaks. Indometatsiini, voltareeni ja ibuprofeeni antihüpoksilise toime uurimisel leidsid A. I. Bersznyakova ja V. M. Kuznetsova (1988), et need ained annustes 5 mg/kg; Vastavalt 25 mg/kg ja 62 mg/kg annustel on antihüpoksilised omadused olenemata hapnikuvaeguse tüübist. Indometatsiini ja voltareeni antihüpoksilise toime mehhanism on seotud hapniku parema kohaletoimetamisega kudedesse selle puudulikkuse korral, metaboolse atsidoosi produktide realiseerimise puudumisega, piimhappesisalduse vähenemisega ja hemoglobiini sünteesi suurenemisega. Voltaren on võimeline suurendama ka erütrotsüütide arvu.

Samuti on tõestatud antihüpoksantide kaitsev ja taastav toime dopamiini vabanemise posthüpoksilisel pärssimisel. Katse näitas, et antihüpoksandid aitavad kaasa mälu paranemisele ning gutimiini kasutamine elustamisravi kompleksis hõlbustas ja kiirendas kehafunktsioonide taastamise kulgu pärast mõõdukalt rasket terminaalset seisundit.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Endorfiinide, enkefaliinide ja nende analoogide antihüpoksilised omadused

On näidatud, et spetsiifiline opiaatide ja opioidide antagonist naloksoon lühendab hüpoksilise hüpoksiaga kokkupuutuvate loomade eluiga. On oletatud, et endogeensed morfiinilaadsed ained (eriti enkefaliinid ja endorfiinid) võivad ägeda hüpoksia korral mängida kaitsvat rolli, realiseerides antihüpoksilise toime opioidretseptorite kaudu. Isaste hiirtega tehtud katsed on näidanud, et leuenksfaliin ja endorfiin on endogeensed antihüpoksandid. Kõige tõenäolisem viis keha kaitsmiseks ägeda hüpoksia eest opioidpeptiidide ja morfiini abil on seotud nende võimega vähendada kudede hapnikutarvet. Lisaks on endogeensete ja eksogeensete opioidide farmakoloogilise aktiivsuse spektris teatud tähtsusega stressivastane komponent. Seetõttu on endogeensete opioidpeptiidide mobiliseerimine tugeva hüpoksilise stiimuli korral bioloogiliselt sobiv ja omab kaitsvat iseloomu. Narkootiliste valuvaigistite antagonistid (naloksoon, nalorfiin jne) blokeerivad opioidretseptoreid ja takistavad seeläbi endogeensete ja eksogeensete opioidide kaitsvat toimet ägeda hüpoksilise hüpoksia korral.

On näidatud, et askorbiinhappe suured annused (500 mg/kg) võivad vähendada hüpotalamuses liigse vase kogunemise mõju ja katehhoolamiinide sisaldust.

Katehhoolamiinide, adenosiini ja nende analoogide antihüpoksiline toime

Üldiselt on teada, et energiametabolismi piisav reguleerimine määrab suuresti organismi vastupanuvõime ekstreemsetele tingimustele ning sihipärane farmakoloogiline toime loomuliku adaptiivse protsessi põhilülidele on paljulubav tõhusate kaitsvate ainete väljatöötamiseks. Stressireaktsiooni ajal täheldatud oksüdatiivse metabolismi stimuleerimine (kalorigeenne efekt), mille lahutamatuks näitajaks on organismi hapnikutarbimise intensiivsus, on peamiselt seotud sümpatoadrenaalse süsteemi aktiveerimise ja katehhoolamiinide mobiliseerimisega. Adenosiin, mis toimib neuromodulaatorina ja rakkude "vastusmetaboliidina", on osutunud oluliseks adaptiivseks tähtsuseks. Nagu on näidatud I. A. Olkhovsky (1989) töös, põhjustavad mitmesugused adrenergilised agonistid - adenosiin ja selle analoogid - organismi hapnikutarbimise annusest sõltuvat vähenemist. Klonidiini (klonidiin) ja adenosiini antikalorigeenne toime suurendab organismi vastupanuvõimet hüpobaarilistele, heemilistele, hüperkapnilistele ja tsütotoksilistele ägeda hüpoksia vormidele; ravim klonidiin suurendab patsientide vastupanuvõimet kirurgilisele stressile. Ühendite antihüpoksiline efektiivsus tuleneb suhteliselt sõltumatutest mehhanismidest: metaboolsest ja hüpotermilisest toimest. Neid toimeid vahendavad vastavalt α2-adrenergilised ja A-adenosiini retseptorid. Nende retseptorite stimulaatorid erinevad gutimiinist efektiivsete annuste madalamate väärtuste ja kõrgemate kaitseindeksite poolest.

Hapnikuvajaduse vähenemine ja hüpotermia teke viitavad loomade võimalikule vastupanuvõime suurenemisele ägeda hüpoksia suhtes. Klonidiidi (klonidiini) antihüpoksiline toime võimaldas autoril pakkuda välja selle ühendi kasutamist kirurgilistes sekkumistes. Klonidiini saavatel patsientidel säilivad peamised hemodünaamilised parameetrid stabiilsemalt ja mikrotsirkulatsiooni parameetrid paranevad oluliselt.

Seega suurendavad ained, mis on võimelised stimuleerima (α2-adrenergilisi retseptoreid ja A-retseptoreid parenteraalsel manustamisel), organismi vastupanuvõimet erineva tekkepõhjusega ägeda hüpoksia, aga ka muude äärmuslike olukordade, sealhulgas hüpoksiliste seisundite tekke suhtes. Tõenäoliselt võib oksüdatiivse metabolismi vähenemine endogeensete riulatoorsete ainete analoogide mõjul peegeldada organismi loomulike hüpobiootiliste adaptiivsete reaktsioonide paljunemist, mis on kasulik kahjulike tegurite liigse toime tingimustes.

Seega on organismi ägeda hüpoksia taluvuse suurendamisel α2-adrenoretseptorite ja A-retseptorite mõjul peamiseks seoseks metaboolsed nihked, mis põhjustavad hapnikutarbimise kokkuhoidu ja soojuse tootmise vähenemist. Sellega kaasneb hüpotermia teke, mis võimendab vähenenud hapnikuvajaduse seisundit. Tõenäoliselt on hüpoksilistes tingimustes kasulikud metaboolsed nihked seotud retseptorite vahendatud muutustega koe cAMP kogumis ja sellele järgneva oksüdatiivsete protsesside regulatiivse reorganiseerimisega. Kaitseefektide retseptori spetsiifilisus võimaldab autoril kasutada uut retseptoripõhist lähenemisviisi kaitsvate ainete otsimiseks, mis põhineb α2-adrenoretseptorite ja A-retseptori agonistide skriinimisel.

Kooskõlas bioenergeetiliste häirete tekkega, ainevahetuse parandamiseks ja sellest tulenevalt organismi vastupanuvõime suurendamiseks hüpoksiale, kasutatakse järgmist:

• keha kaitsvate ja adaptiivsete reaktsioonide optimeerimine (see saavutatakse näiteks tänu südame- ja vasoaktiivsetele ainetele šoki ja mõõduka atmosfääri hõrenemise ajal);
• keha hapnikuvajaduse ja energiakulu vähenemine (enamik nendel juhtudel kasutatavaid ravimeid - üldanesteetikumid, neuroleptikumid, tsentraalsed lõõgastajad - suurendavad ainult passiivset resistentsust, vähendades keha sooritusvõimet). Aktiivne resistentsus hüpoksia suhtes saab olla ainult siis, kui antihüpoksantne ravim tagab kudede oksüdatiivsete protsesside ökonoomiseerimise koos oksüdatiivse fosforüülimise ja energia tootmise sidumise samaaegse suurenemisega glükolüüsi ajal, mittefosforüüliva oksüdatsiooni pärssimisega;
• metaboliitide (energia) organitevahelise vahetuse paranemine. Seda saab saavutada näiteks glükoneogeneesi aktiveerimise teel maksas ja neerudes. Sel viisil säilib nende kudede varustamine hüpoksia ajal peamise ja kasulikuma energiasubstraadiga - glükoosiga, väheneb laktaadi, püruvaadi ja teiste atsidoosi ja joovet põhjustavate ainevahetusproduktide hulk ning väheneb glükolüüsi autoinhibitsioon;
• rakumembraanide ja subtsellulaarsete organellide struktuuri ja omaduste stabiliseerumine (säilib mitokondrite võime hapnikku kasutada ja oksüdatiivset fosforüülimist läbi viia, väheneb lagunemise nähtus ja taastatakse hingamiskontroll).

Membraanide stabiliseerimine säilitab rakkude võime kasutada makroergilist energiat – kõige olulisemat tegurit membraanide aktiivse elektrontranspordi (K/Na-ATPaas) ja lihasvalkude kokkutõmbumise (müosiini ATPaas, mis säilitab aktomüosiini konformatsioonilisi üleminekuid) säilitamisel. Nimetatud mehhanismid realiseeruvad teatud määral antihüpoksantide kaitsva toime kaudu.

Uuringute andmetel väheneb gutimiini mõjul hapnikutarbimine 25–30% ja kehatemperatuur 1,5–2 °C, ilma et see mõjutaks suuremat närvilist aktiivsust ja füüsilist vastupidavust. Ravim annuses 100 mg/kg kehakaalu kohta vähendas rottidel unearterite kahepoolse ligeerimise järgselt suremuse protsenti poole võrra ning tagas 60% juhtudest hingamise taastamise küülikutel, kellele manustati 15-minutilist ajuanoksiat. Hüpoksilise järgsel perioodil täheldati loomadel madalamat hapnikutarvet, vabade rasvhapete sisalduse vähenemist vereseerumis ja laktatsideemiat. Gutimiini ja selle analoogide toimemehhanism on keeruline nii rakulisel kui ka süsteemsel tasandil. Antihüpoksantide antihüpoksilise toime rakendamisel on oluline mitmed punktid:

• keha (organi) hapnikuvajaduse vähenemine, mis ilmselt põhineb hapniku kasutamise säästmisel koos selle voolu ümberjaotamisega intensiivselt töötavatele organitele;
• aeroobse ja anaeroobse glükolüüsi aktiveerimine fosforülaasi ja cAMP-i poolt selle regulatsiooni tasemest "alla";
• laktaadi kasutamise märkimisväärne kiirenemine;
• rasvkoes lipolüüsi pärssimine, mis on hüpoksilistes tingimustes majanduslikult kahjumlik, mis viib esterdamata rasvhapete sisalduse vähenemiseni veres, vähendab nende osakaalu energia metabolismis ja kahjustab membraanistruktuure;
• otsene stabiliseeriv ja antioksüdantne toime rakumembraanidele, mitokondritele ja lüsosoomidele, millega kaasneb nende barjäärirolli säilimine, samuti makroergide moodustumise ja kasutamisega seotud funktsioonid.

Antihüpoksandid ja nende kasutamise kord

Antihüpoksilised ained, nende kasutamise kord patsientidel ägeda müokardiinfarkti perioodil.

Antihüpoksant	Vabastusvorm	Sissejuhatus	Annus mg/kg päevas.	Kasutuskordade arv päevas.
Amtisool	Ampullid, 1,5% 5 ml	Intravenoosselt, tilguti	2–4 (kuni 15)	1-2
Oliphen	Ampullid, 7% 2 ml	Intravenoosselt, tilguti	2-4	1-2
Riboksiin	Ampullid, 2% 10 ml	Intravenoosselt, tilguti, juga	3-6	1-2
Tsütokroom C	4 ml (10 mg)	Intravenoosne, tilguti, intramuskulaarne	0,15–0,6	1-2
Midronaat	Ampullid, 10% 5 ml	Intravenoosselt, juga	5-10	1
Pirotsetaam	Ampullid, 20% 5 ml	Intravenoosselt, tilguti	10–15 (kuni 150)	1-2
	Tablett, 200 mg	Suuliselt	5-10	3
Naatriumoksübutüraat	Ampullid, 20% 2 ml	Intramuskulaarselt	10–15	2-3
Aspisol	Ampullid, 1 g	Intravenoosselt, juga	10–15	1
Solkoserüül	Ampullid, 2 ml	Intramuskulaarselt	50–300	3
Actovegin	10% vedelikku 250 ml	Intravenoosselt, tilguti	0,30	1
Ubikinoon (koensüüm Q-10)	Tablett, 10 mg	Suuliselt	0,8–1,2	2-4
Bemitüül	Tablett, 250 mg	Suuliselt	5-7	2
Trimetasidiin	Tablett, 20 mg	Suuliselt	0,8–1,2	3

N. Yu. Semigolovskiy (1998) sõnul on antihüpoksandid ägeda müokardiinfarktiga patsientidel tõhusad metaboolse korrektsiooni vahendid. Nende kasutamine lisaks traditsioonilistele intensiivravi vahenditele kaasneb kliinilise kulgu paranemisega, tüsistuste ja suremuse sageduse vähenemisega ning laboratoorsete parameetrite normaliseerumisega.

Ägeda müokardiinfarkti ajal patsientidel on kõige ilmekamad kaitsvad omadused amtisoolil, piratsetaamil, liitiumoksübutüraadil ja ubikinoonil, mõnevõrra vähem aktiivsed on tsütokroom C, riboksiin, mildronaat ja olifeen ning inaktiivne on solkosüül, bemitiil, trimetasidiin ja aspiriin. Standardmeetodi kohaselt rakendatud hüperbaarilise hapnikuga varustamise kaitsev võime on äärmiselt ebaoluline.

Neid kliinilisi andmeid kinnitasid N. A. Sysolyatini ja V. V. Artamonovi (1998) eksperimentaalne töö, kus uuriti naatriumoksübutüraadi ja emoksüpiini mõju adrenaliini poolt kahjustatud müokardi funktsionaalsele seisundile. Nii naatriumoksübutüraadi kui ka emoksüpiini manustamisel oli soodne mõju katehhoolamiinide poolt indutseeritud patoloogilise protsessi kulgemisele müokardis. Kõige efektiivsem oli antihüpoksantide manustamine 30 minutit pärast vigastuse modelleerimist: naatriumoksübutüraat annuses 200 mg/kg ja emoksüpiin annuses 4 mg/kg.

Naatriumoksübutaraadil ja emoksüpiinil on antihüpoksantne ja antioksüdantne toime, millega kaasneb kardioprotektiivne toime, mis on registreeritud ensüümidiagnostika ja elektrokardiograafia meetodite abil.

Vabade radikaalide oksüdatsiooni probleem inimkehas on pälvinud paljude teadlaste tähelepanu. See on tingitud asjaolust, et antioksüdantsüsteemi häireid ja vabade radikaalide oksüdatsiooni suurenemist peetakse oluliseks lüliks mitmesuguste haiguste tekkes. Vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesside intensiivsust määrab ühelt poolt vabu radikaale genereerivate süsteemide aktiivsus ja teiselt poolt mitteensümaatiline kaitse. Kaitse piisavuse tagab kõigi selle keerulise ahela lülide tegevuse koordineerimine. Elundeid ja kudesid liigse peroksüdatsiooni eest kaitsvate tegurite hulgas on ainult antioksüdantidel võime peroksiidradikaalidega otseselt reageerida ning nende mõju vabade radikaalide oksüdatsiooni üldisele kiirusele ületab oluliselt teiste tegurite efektiivsust, mis määrab antioksüdantide erilise rolli vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesside reguleerimisel.

Üks olulisemaid bioantioksüdante, millel on äärmiselt kõrge antiradikaalne aktiivsus, on E-vitamiin. Praegu ühendab termin "E-vitamiin" üsna suurt rühma looduslikke ja sünteetilisi tokoferoole, mis lahustuvad ainult rasvades ja orgaanilistes lahustites ning millel on erinev bioloogilise aktiivsuse aste. E-vitamiin osaleb enamiku keha organite, süsteemide ja kudede elutähtsas tegevuses, mis on suuresti tingitud selle rollist vabade radikaalide oksüdatsiooni kõige olulisema regulaatorina.

Tuleb märkida, et praegu on põhjendatud vajadus nn antioksüdantse vitamiinikompleksi (E, A, C) kasutuselevõtu järele, et parandada normaalsete rakkude antioksüdantset kaitset mitmetes patoloogilistes protsessides.

Seleen, mis on oluline oligoelement, mängib olulist rolli ka vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsessides. Seleeni puudus toidus põhjustab mitmeid haigusi, peamiselt südame-veresoonkonna haigusi, ja vähendab organismi kaitsevõimet. Antioksüdantsed vitamiinid suurendavad seleeni imendumist soolestikus ja aitavad tugevdada antioksüdantset kaitseprotsessi.

Oluline on kasutada arvukalt toidulisandeid. Viimastest olid kõige tõhusamad kalaõli, õhtuse priimulaõli, mustsõstraseemned, Uus-Meremaa rannakarbid, ženšenn, küüslauk ja mesi. Erilisel kohal on vitamiinid ja mikroelemendid, mille hulgas on eelkõige E-, A- ja C-vitamiin ning mikroelement seleen, mis on tingitud nende võimest mõjutada kudedes vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesse.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]