Antiretroviirusravimid

Kliiniliste ja laboratoorsete näidustuste põhjal peaks patsient alustama retroviirusevastaseid ravimeid.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Milline on hüdroksüurea roll?

Hüdroksüuurea on väga huvipakkuv, nii et uuringud hindavad oma potentsiaalset rolli viirusevastase ravi abiga. Hüdroksüuureat on kasutatud mitmesuguste väga aktiivse retroviirusevastase ravi (HAART) režiimide komponendina, eriti neid, mis sisaldavad didanosiini (ddl) ja millel on sünergistlik HIV-vastane toime.

See uus lähenemine antiretroviirusravi arendab selektiivse supresseerimise hüdroksüuurea rakulise ribonukleotiidreduktaas. Pärssimise ribonukleagidnoy reduktaasi alandab märkimisväärselt rakusisese basseinid dioksiribonukleozidnogo trifosfaat. Sellisena ei ole küll primaarne hüdroksüuurea retroviirusevastase ravimina, inhibeerib HIV replikatsiooni kaudselt blokeerides pöördtranskriptaasi, mis sõltub rakusisese dioksiribonukleozidnogo trifosfaat substraadina.

Mõned kliinilised uuringud demonstreerivad in vitro ja in vivo hüdroksüurea efektiivsust HIV replikatsiooni pärssimiseks, kui seda kasutatakse kombinatsioonis ddl ja teiste nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Uuringud näitavad ka, et võime arvu piiramiseks hüdroksüuurea CD4 + T-lümfotsüütide sihtrakke võib kaasa aidata ka ravimi aktiivsust in vivo koos retroviirusevastaste.

Esialgsed uuringud näitavad, et hüdroksüurea-d sisaldav raviskeem inhibeerib oluliselt viiruse replikatsiooni, kui need algavad esmase HIV-serokonversiooni ajal (vt allpool). Vähemalt üks patsient oli väike rühm väga madal proviraalse reservuaari perifeerses veres, kui neid raviti hüdroksüuurea, ddl ja proteaasi inhibiitorite ning hoiti mittetuvastatava viirusekoguse katkestamise järel HAART. Teises rühmas teatas, et kaks patsientidel hüdroksuurea DDL ainult oli võõrutusnähud pärast ravi lõppu. Kolmas rühm aga leidis, et HIV RNA plasmas kiiresti taastus kõrge taseme järel pärast HAART-i lõpetamist koos hüdroksüuureaga või ilma selle esmase HIV-infektsiooni ajal. Kuid ühel patsiendil selles uuringus oli vähem kui 50 koopiat HIV RNA-st ml plasmas 46 nädala jooksul pärast HAART-ravi lõpetamist. See juhtum viitab sellele, et varajane ravi võib mõnikord põhjustada HIV-i replikatsiooni "remissiooni".

Samuti on mõistlik uurida hüdroksüuurea potentsiaalset mõju HIV-i reservuaarile patsientidel, kes saavutasid HAART-i tuvastatava plasma RNA taseme. Hüdroksüuurea on suhteliselt väike molekul, mis võib tungida läbi vere-aju barjääri ja on seega võimeline ületama vereloome barjääri.

Lisaks võivad need retroviirusravimite võib oluliselt pärssida osalise protsessi pöördtranskriptsiooniga täispikka pöördtranskriptsiooni, samm vajalik viiruse integratsiooni peremeesgenoomi. Kui pöördtranskriptaasi tavaliselt jaotamata mõnel rakulise reservuaarid suguorganite, samuti teistes Rakukogumid hüdroksüuureat võib veelgi edasi pöördtranskriptsiooni ja alumise proviraalse integratsiooni rakkudes suguorganite. See hüpotees näitab, et hüdroksüuurea võib olla esimene kandidaat vähendada või peatada arengut reservuaarid ja proviraalse HIV viiruse imitatsiooniga.

Hiljutised uuringud on hinnanud hüdroksüuurea, ddl ja proteaasi inhibiitoreid ägeda HIV-infektsiooni ajal. Selle raviskeemi tõttu oli kliinilistes uuringutes tuvastamatu viiremia ja mõned neist patsientidest märkimisväärselt vähenenud latentse nakatunud CD4 + T-lümfotsüütide arv. Teised uuringud on aga näidanud, et ilma HAART hüdroksüuurea HIV-nakkusest Samuti võimaldab enamikul patsientidest saavutamiseks tuvastamatu viiruse RNA plasmas ja mozhetsnizit latentse reservuaar T-lümfotsüüdid. See lähenemisviis, mis kasutab abakaviiri nukleosiidanaloogi ja mükofenoolhappe lümfotsüütide proliferatsiooni inhibiitorit, võib samuti muuta HIV-i jääkide replikatsiooni.

HAART katkestamise üheks immunoteraapia meetodiks on PANDA meetod, mis sisaldab hüdroksüuria, mis ei põhjusta HIV mutatsiooni ja on kompenseeriv ddl, mis põhjustab selle tekitamist. Seega jälgitakse vahelduvat HAART-ravi. Autorid (Lor F. Et al., 2002) märkisid interferooni taseme tõusu. Seda toimemeetodit saab võrrelda terapeutilise vaktsiiniga, mis indutseerib spetsiifiliseks antigeeniks T-rakke.

Autoveerimine

• ravi mittesaanud patsiendid, kellel on kõrge viiruse koorem ilma HIV-vastase immuunvastust
• HAART-i taustal alla läve korral ei saa HIV-i tase stimuleerida HIV-i spetsiifilist immuunsust
• HAART katkestamise ajal võivad patsiendid võimendava toime tõttu suurendada immuunvastust
• Panda põhjustab spetsiifilise immuunvastuse, kuna HIV-i arv ületab lävitaset, mis võib suurendada rakulist immuunvastust, kuid viiruse koormus on allpool lävitaset.

Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid

(NNRTI) on kõige uuem ainete klass, mis peatavad HIV replikatsiooni. Need retroviirusevastased ravimid toimivad sama protsessi etappidel nagu nukleosiid-RT inhibiitorid, kuid erineval viisil. Nad ei integreeruda kasvavasse DNA ahelasse, vaid kinnitatakse otse pöördtranskriptaasi, selle katalüütilise saidi läheduses, vältides HIV RNA muundamist DNA-ks. Sellel klassil olevatel ravimitel on ainulaadne struktuur, kuid nad kõik takistavad HIV-1 replikatsiooni üksi, kuid ei ole aktiivsed HIV-2 vastu.

Põhilised piiramine MPIOT monoteraapiana tänu kiirele arengule viirusresistentsustestide võib moodustuda ristresistentsused erinevate viiruse NNRTIs (kuid mitte nukleosiidi inhibiitorite RT), mis on seostatud mutatsioonide esinemissagedust RT. NNRTId on sünergistlikud enamike nukleosiidide analoogide ja proteaasi inhibiitoritega. Mis võimaldab neid kiiremini kasutada kombineeritud ravis.

Praegu kasutatakse HIV-infektsiooni ravis maailmas praktikat kolme NMIOT-delaviirdiini, peviapini, efavirep'i (stokryp).

Delavirdiin (Rcscriptor, Upjohn) - retroviirusevastased ravimid on saadaval 100 mg tabletidena, päevane annus on 1200 mg (400 mg x 3); 51% ravimist eritub uriiniga, 44% - väljaheitega.

Delavirdiin metaboliseerub tsütokroom P450 süsteemis, pärssides selle ensüüme. Kuna metabolismi paljude levinumaid narkootikume seostatakse ka tsütokroom, delavirdine on märgatav ravimite koostoime, näiteks fenobarbitaal, tsimetidiin, ranitidiin, tsizanrinom jt. Üheaegne vastuvõtt delavirdine ja ddl plasmakontsentratsiooni vähenemist ainena ja muud, nii Delavirdiini tuleb võtta üks tund enne või pärast ddl võtmist. Vastupidiselt, mille käigus manustati delavirdine, indinaviiri või sakvinaviiri ja suurendab plasma tasemed protsazy inhibiitorid, on soovitatav vähendada annuseid nendest ainetest kui seda kasutatakse koos delavirdipom. Rifabutiini ja rifampiini koos delavirdiiniga ei soovitata kasutada.

Delavirdiini toksilisuse kõige tüüpilisem manifestatsioon on lööve.

Nevirapiin (Viramune, Behringer Ingelheim) - ravimvorm - tabletid 200 mg ja suspensioon suukaudseks manustamiseks. Nevirapiin kombineerib otseselt pöördtranskriptaasi, põhjustades ensüümi katalüütilise saidi hävitamist, blokeerides RNA ja DNA-st sõltuva polümeraasi aktiivsuse. Nevirapiin ei konkureeri nukleosiidi trifosfaatidega. Antiretroviirusravimid läbivad kõik organid ja kuded, kaasa arvatud platsenta ja kesknärvisüsteem. See võetakse skeemi kohaselt: esimesed 14 päeva - 200 mg x kord päevas, seejärel 200 mg kaks korda päevas. Metaboliseeritakse tsütokroom P450 süsteemis. Selle ensüümide indutseerimine; 80% ainet eritub uriiniga. 10% väljaheitega.

On teada, et nevirapiiniga ionoteraapiast tekkivad HIV-resistentsed tüved kiiresti, mistõttu on soovitatav neid retroviirusevastaseid ravimeid kasutada ainult keerulises retroviiruste vastaste ravimite ravis. On tõendeid nevirapiini ddl või AZT / ddl kombineeritud kasutamise kohta sümptomaatilise HIV-nakkusega lastel. Uuringu tulemused näitasid, et üldiselt oli kombineeritud ravi hästi moonutatud, kuid mõnikord pidi nevirapiini saanud patsient ravi katkestama raske nahalööbe tõttu. Kliinilised uuringud on käimas, kuid edasine uuring nevirapiini efektiivsuse kohta perinataalse HIV-nakkuse ennetamisel.

Viramune (nevirapiin) on väga efektiivne nii esmase kui ka toetava retroviiruse vastase kombineeritud ravi korral. On väga oluline, et viramune on väga efektiivne nii patsientidel, kellel on arenenud resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes, kui ka patsientidel, kellel on sellesse ravimirühma talumatus. Tuleb märkida, et need retroviirusevastased ravimid vähendavad rasvade metabolismi normaliseerides proteaasi inhibiitorite kõrvaltoimeid.

Pikaajalisel kasutamisel on Viramune hästi talutav, kogemus on kasutusel juba üle 7 aasta:

• Ebasoovitavate mõjude ulatus on prognoositav.
• Ei mõjuta vaimset seisundit ega põhjusta lipodüstroofiat.
• Kombineeritud ravi säilitamiseks ööpäevane annus on 2 tabletti üks või kaks korda päevas, üks tablett.
• Vastuvõtt ei sõltu toidu vastuvõtmisest ega olemusest.
• Viramune on väga efektiivne esialgse ja toetava retroviirusevastase kombineeritud ravi puhul lastel ja täiskasvanutel, nii väikese kui ka kõrge viirusliku koormusega; on HIV-1 nakkuse perinataalse leviku ennetamisel väga efektiivne ja kõige ökonoomsem; See on efektiivne patsientidel, kellel on arenenud resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes; ei ole proteaasi inhibiitorite ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite ristresistentsust.

Viramune®-i ainulaadne biosaadavus - üle 90%; tungib kiiresti kõigisse elunditesse ja kudedesse, kaasa arvatud platsenta, närvisüsteem ja rinnapiim.

Kõigi retroviirusevastaste ravimite ja oportunistlike infektsioonide raviks ettevalmistatavate ravimpreparaatide kombineerimise laiad võimalused.

Tehtud uuringutes P.Barreiro et al., 2000, hindas efektiivsust ja ohutust üleminek proteaasi inhibiitorid nevirapiinita patsientidel viiruse hulk alla 50 rakku milliliitris. 138 vaadeldud patsientidel, kellel on viiruskoor- ja saadakse 6 kuu jooksul raviskeeme, mis sisaldavad proteaasi inhibiitorid, 104 lülitati nevirapiinitundlikkus ja 34 jätkati ravi saamiseks endise. Autorid järeldasid, et asendamine proteaasi inhibiitorid nevirapiinita on ohutu viroloogilisest mõttes ning immunoloogiliselt, annab märkimisväärse paranemise elukvaliteeti ja pooltel patsientidel parandab kehakuju muutusi seostatakse lipodüstroofia on 6 kuu vastuvõtt, kuigi tase lipiidihäiretest seerumis jääb muutumatuks . Teises uuringus, mille tegi RuizL. Et al., 2001, leidis, et PI-ga seotud ravirežiimid, sealhulgas nevirapiin, osutuvad patsientide jaoks tõhusaks alternatiiviks. Neuropiinil põhinev neuromuskulaarne terapeapia saavutas kontrollitud HIV RNA taseme ja parandas immunoloogilist vastust pärast 48-nädalast jälgimist patsientidel. Nevirapiinile üleminek oluliselt parandas lipiidide profiili A rühmas, kuigi uuringu lõpus rühmade vahel ei olnud erinevusi.

Nevirapiin on HIV-i vertikaalse ülekande ennetamiseks emalt lootele väga efektiivne ja ökonoomne. Ravi kulud on ligikaudu 100 korda odavamad kui teised raviskeemid (vt allpool). Samal ajal väheneb HIV-i levimise sagedus 3-4 korda. Need retroviirusevastased ravimid ei sisalda ristresistentsust proteaasi inhibiitorite ja nukleosiidi analoogide suhtes ning on pikaajalise kasutamise korral hästi talutavad.

Koostoime nevirapiinita nukleosiidanalooge (AZT, didanosiini või hividom) ja proteaasi inhibiitoreid (sakvinaviiri ja indinaviiri) ei nõua korrektsioon annustamisrežiim.

Nevirapiini kombineeritud kasutamisel proteaasi inhibiitoritega, suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, rifabutiiniga, rifampitsiiniga, nende ainete plasmakontsentratsioon väheneb ja seetõttu on vaja hoolikat jälgimist.

Seitsmendal konverentsil retroviiruste ja oportunistlike infektsioonide kohta (San Francisco, 2000) teatati, kas nevirapiini ja combiviri kombinatsioon on soovitatav. On näidatud, et Combivir / nevirapiin on märkimisväärselt aktiivsem kui kombiniviiri ja nelfinaviiri sisaldav raviskeem. Patsientidel, kes said kombineeritud viroviiri ja nevirapiini kombinatsiooni 6 kuud pärast ravi alustamist, vähenes viiruse koormuse tase oluliselt kuni tuvastamatu ja CD-rakkude tase tõusis. Sellisel juhul määrati patsientidele ravi esialgse viiruskoormusega üle 1500 eksemplari RNA-st milliliitrites enne AIDS-i tekkimist. Tuleb märkida, et 39% ravitud inimestest olid süstivad narkomaanid ja enne seda ravi ei saanud retroviirusevastast ravi. Võrreldes patsientidega, kes said nelfinaviiri koos kombinatsiooniga, oli nevirapiini + kombinatsioonravim kombinatsioon vähem sageli kõrvaltoimeid ja parema taluvuse tõttu oli see harva vaja tühistada. Kuid üldiselt heakskiidetud andmete kohaselt on nelfinaviiril, erinevalt nevirapiinist, toime vähem märgatavaid kõrvaltoimeid. Sellest lähtuvalt on võimalik soovituslikult või järjestikku soovitada 2 skeemi.

Muud NNRTIs all kliinilise uuringu nihlovirid - retroviirusravimite noncompetitive inhibiitorid HIV-1, on ainulaadne struktuur, on sama kõigi NNRTIs toimemehhanism, mida iseloomustab kiire areng viirusresistentsustestide.

DuPont-Merk Firma on välja töötanud uue mitte-pöördtranskriptaasi inhibiitor efavirens (efavirens, Sustivaga, DMP-266, Sustivaga), mis on pikk poolväärtusaeg (40-55 tundi) seoses sellega, mida on võimalik ühekordse annusena annus 600 Mr / cyt ( AIDS Clinical Care, 1998). Praegu on efavirensi kasutamine Venemaal heaks kiidetud.

Need retroviirusevastased ravimid võeti kasutusele 1998. Aastal. Kombineeritud kahe pöördtranskriptaasi inhibiitoriga oli efavirens efektiivsem kui proteaasi inhibiitorid ja nevirapiin. Efavirens on kiiremini ja pikemat aega inhibeerib HIV-i kuni 144 nädala jooksul.

Enne efavirensi kasutamist teiste ravimitega on pikk poolväärtusaeg (48 tundi). Efavirens on hästi talutav. KNS-i esialgne kõrvaltoime väheneb pärast esimest ravinädalat. J.van Lunzen (2002) pakub uut ravimvormi - 600 mg ühes tabletis, mis võetakse üks kord päevas 3 tabletti 200 mg asemel. See hõlbustab vastuvõttu ja vähendab unustuse faktorit, parandades seeläbi ravivastust.

Eri uuringus (Montana uuring, ANRS 091) pakutakse kombinatsioonis uut ravimit - emitritsitabiini (emitritsitabiini) 200 mg, ddl-400 mg ja efavirensi 600 mg üks kord. Kõik ravimid antakse enne magamaminekut. 95% -l patsientidest vähenes viiruse koormus 48 nädala pärast ning CD4 T-lümfotsüütide tase suurenes 209 rakuga.

Kodused retroviirusevastased ravimid

Riigisisesed asidotümidiin (timazid) toodetud kapslid 0,1 g ja seda soovitatakse kasutada olukordades, kus rakendus näidatud regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Üks kõige tõhusamaid ravimeid on kodumaise phosphazide, mille on väljastanud "Association AZT" kaubamärgi all Nikavir (5'-H-fosfonaadi naatriumsool asidotümidiin), 0,2 g tabletid Nikavir käsitleb teatud klassi HIV pöördtranskriptaasi inhibiitorid. Antiretroviirusravimid on kaitstud mitte ainult vene keeles, vaid ka välisriigi patendidena.

Nikavir sarnane kasutatakse laialdaselt HIV-nakkuse ravis asidotümidiin (Timazid, Retrovir) oma keemilise koostise, toimemehhanismi, viirusevastast aktiivsust, aga palju vähem mürgine korpuse (6-8 korda) ja seal on ka pikaajalise mõjuga, st terapeutilises kontsentratsioonis veres enam püsib, mis võimaldab manustada selle manustamiskorda üks kord päevas.

Eelkliinilistel katsetamine, see oli ka näidanud, et biosaadavuse ja bioekvivalentsuse Nikavir võrreldav asidotümidiin ta ei ole mutageenne. DNA kahjustav, kantserogeenne ja allergiline toime. Eritoime loote arengule raseduse ajal täheldati ainult 20-kordse terapeutilise viinapuu kasutamisega (10-kordset terapeutilist annust ei täheldatud).

Testide tulemused näitasid, et nikaviir on terapeutiliselt efektiivne patsientidel, kes kasutasid retroviirusevastaseid ravimeid nii monoteraapias kui ka kombineeritud ravis. CD4-lümfotsüütide taseme tõus keskmiselt 2-3 korda, HIV RNA keskmise taseme langus (viiruskoormus) oli 3-4 korda kõrgem (üle enam kui 0,5 log / l enamikul patsientidest (73,2% ), kes võttis nikaviiri. Positiivne terapeutiline toime (immuunseisundi taastamine ja oportunistlike haiguste arengu ohu vähendamine) oli stabiilne kõigis uuritud igapäevastes annustes: 0,4 g kuni 1,2 g 2-3 annust.

Standardina soovitatakse nitsakariini 0,4 g manustamist kaks korda ööpäevas. Lastele: 0,01-0,02 g kaalu kilogrammi kohta kaheks jagatud annuseks. Enne sööki on soovitatav võtta retroviirusevastaseid ravimeid ja jooma klaasi veega. In kesknärvisüsteemi kahjustuse retroviiruse ravimi päevane manustatav annus 1,2g Ekspresseerumisel kõrvaltoimeid (ebatõenäoline) päevane annus vähendatakse 0,4 g täiskasvanutele ja kuni 0,005 grammi kilogrammi kehakaalu lastel. Ravi - piiramatu, vajaduse korral vahelduv kursus vähemalt kolmeks kuuks.

Nikaviiri on hästi talutavad mitte ainult täiskasvanud, vaid ka lapsed. Ühised teiste retroviirusevastaste ravimite kõrvaltoimeid, nagu iiveldus, oksendamine, peavalu, kõhulahtisus, lihasvalu, aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia vaevalt patsientidel täheldatud kogu perioodi jooksul taotluse Nikavir. Lisaks on uuringud näitavad, võimalus kohaldada Nikavir patsientide ravi ajal varem töötanud talumatus AZT (RETROVIR, timazida). Nikaviirile vastupanuvõimet pika (üle aasta) lubamise vältel ei tekkinud. Ravimi madal toksilisus avab võimaluse kasutada seda HIV-nakkuse ohu ennetusainena.

Arvestades eeltoodut, on põhjust arvata, Nikavir lubades ravim HIV-nakkuse, võttes olulisi eeliseid sarnased ravimid, mida kasutatakse praegu maailma kliinilises praktikas ja loomine Nikavir - kahtlemata suur saavutus riiklike teaduse ja tehnoloogia.

Riigisisesed retroviirusravimite "Nikavir" 2-3 korda odavam välismaa ( «RETROVIR», «Abakaviir». «Epivir'iga» Glaxo Wellcome kohalik tariif, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Corn ja teised).

Tulemusi kohaldamise Nikavir kolmiklahusti kombineeritud retroviirusevastast ravi pöördtranskriptaasi inhibiitorid: Nikavir, Videx ja mittenukleosiidide inhibiitor VIRAMUNEt 25 täiskasvanud patsientidele osutunud väga tõhus ja ei kaasne kõrvalmõjusid. Viimastel aastatel on retroviirusevastaste ravimite arv pidevalt suurenenud, HIV-positiivsete inimeste ravi muutub keerukaks ja jätkab paranemist. Retroviirusevastase ravi määramisel jaotatakse asümptomaatilise ja sümptomaatilise HIV-nakkusega patsiendid ning viimaste hulgas kaugelearenenud haigusega isikute kategooria. Arstiteadusrühmas käsitletakse retroviirusevastase ravi määramist haiguse ägedas faasis, samuti mitteefektiivsete režiimide või nende üksikute komponentide muutmise aluspõhimõtteid eraldi.

[8], [9], [10], [11], [12],

Pöördtranskriptaasi inhibiitorid - nukleosiidide analoogid

Nukleosiidi analoogidel on looduslike nukleosiidide tümidiini, tsütidiini, adenosiini või guanosiini pisut muudetud struktuur. Rakusiseselt rakuensüümid need retroviirusravimite konverteeritakse aktiivseks trifosfaatvormiks mis ekslikult HIV pöördtranskriptaasi asemel kasutatakse looduslikke nukleosiidtrifosfaadid DNA ahela pikenemine. Kuid erinevus analoogide ja looduslike nukleosiidide struktuuris muudab võimatuks järgmise nukleotiidi kinnitumise viiruse DNA kasvavas ahelas, mis viib selle lõpuni.

Kõige uuritud retroviirusevastase ravimi hulka kuuluvad viirusevastaste ainete kompleksid asidotümidiin.

AZT (3'-asido-2'3 'dideoksitimidin, AZT, zidovudiini, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - sünteetilised retroviirusevastaste ravimite, analooge loodusliku nukleosiidi tümidiini - on välja pakutud, et ravida HIV-nakkusega patsientidel aastal 1985 ja pikka aega oli üks kõige tõhusamaid viirusevastaseid aineid.

Venemaal on AZT kaubanduslikult saadaval sibulaarseks. Teine kodune nukleosiidi analoogfosfaadiid on ka asidotiümidiini derivaat, see on heaks kiidetud ka laialdaseks kasutamiseks.

Rakust lahustatakse AZT fosforüülitakse, muutudes aktiivseks metaboliidiks AZT trifosfaadiks, mis konkureerivalt inhibeerib tümidiini lisamist kasvavas DNA ahelas, mis viiakse läbi RT-ga. Asendades tümidiini, AZT-trifosfaat nukleotiidi plokid kõrval liitumist DNA ahelat, sest selle Z'-asidorühma ei saa moodustada fosfodiesterside.

AZT yavpyaetsya selektiivne inhibiitor replikatsiooni HIV-1 ja HIV-2 CD4 T-lümfotsüüdid, makrofaagid, monotsüüdid, suudab tungida kesknärvisüsteemi kaudu hematoentsefaalbarjääri.

AZT soovitatakse kõikide HIV-positiivsete täiskasvanute ja noorukite puhul, kelle C04-lümfotsüütide arv on alla 500 / mm3, ja HIV-nakkusega lapsi. Viimastel aastatel on AZT laialdaselt kasutusel perinataalse HIV-nakkuse kemoprofilaktikaks.

Need retroviirusevastased ravimid imenduvad oraalselt (kuni 60%). Rakkude poolestusaeg on umbes 3 tundi. Kogunenud kogemus on näidanud, et optimaalne annus täiskasvanutele on 600 mg päevas: 200 mg x 3 korda või 300 mg x 2 korda päevas, kuid sõltuvalt HIV-nakkuse staadiumist võib talutavust vähendada kuni 300 mg / päev. Enamiku Euroopa teadlaste arvates võib 500 mg AZT annust päevas ka optimaalseks pidada. AZT eritub neerude kaudu, seetõttu tuleb kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel annuseid vähendada.

Lastele manustatakse retroviirusevastaseid ravimeid 90-180 mg / m2 kehapinnaga iga 6 tunni järel.

Meie uuringud on näidanud, et AZT on selgelt aeglustades HIV replikatsiooni ja progresseerumise HIV-nakkuse patsientidel asümptomaatiline sümptomaatiline HIV-nakkus ja parandab elukvaliteeti, selle raskusastme vähendamiseks oportunistlikud infektsioonid ja neuroloogiliste häirete ravis. Sellisel juhul suurendab keha CD4 T-rakkude arvu ja vähendab viiruse koormust.

AZT kõrvaltoimed on peamiselt seotud vajadusega kasutada suuri annuseid ja toksilisust luuüdile. Nende seas on aneemia, leukopeenia ja muud sümptomid - väsimus, lööve, peavalu, müopaatia, iiveldus, unetus.

AZT-vastane resistentsus on tekkinud enamikus pikaajalise haigestumisega patsientidel (üle 6 kuu). Resistentsete tüvede tootmise vähendamiseks on soovitatav kasutada AZT-d kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Praegu koos AZT ravis HIV nakkuse kasutatud teiste nukleosiidi analoogide ja retroviirusevastaste ravimite - ddI, saltsitabiin, stavudiin, lamivudiin, abakaviiri ja Combivir'iga.

Didanosiini (2 ', 3'-dideoksüinosiini, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - sünteetilised antiretroviirusravimitega nagu nukleosiidianaloogide Sfingolipiidiainevahetuse deoksüadenosün oli teise retroviirusevastase ravimina heaks HIV-nakkuse ravis 1991 aastal.

Pärast tungimist rakku muundub didanosiin tsellulaarsete ensüümide aktiivseks dideoksüadenosiintrifosfaadiks, millel on märgatav HIV-1 ja HIV-2 vastane aktiivsus.

Esialgu kasutati ddl täiskasvanud patsientidel, kellel oli sümptomaatiline HIV-infektsioon kombinatsioonis AZT-raviga, mis algas varem, hiljem seda kasutati kombinatsioonis teiste viirusevastaste ainetega ja monoteraapiana. Soovitatavad annused täiskasvanutele: üle 60 kg kehakaalu kohta - 200 mg x 2 korda päevas, alla 60 kg - 125 mg x 2 korda päevas, lastele 90-150 mg / m2 kehapinna kohta iga 12 tunni järel.

Praegu soovitatakse ddl (vidix) välja kirjutada kord päevas 400 mg täiskasvanule ja lastele 180-240 mg / kg päevas.

HIV-infektsiooni esimese alustatud ddl-monoteraapia efektiivsus on umbes sama kui AZT-monoteraapiaga. Kuid vastavalt Spruance SL et al. AZT monoteraapiat saavatel patsientidel oli üleminek ddl-monoteraapiale efektiivsem kui AZT-ravi jätkuv kasutamine. Englund J. Et al., Ddl, kas eraldi või kombinatsioonis AZT-ga. Oli HIV-infektsiooni raviks lastel tõhusam kui üks AZT.

On tõendeid, et in vitro didanosiini (ja tsütidiinianaloogidega - salkitabiini ja lamivudiin) aktiivsema vastu mitteaktiveeritud perifeerse vere mononukleaarseid rakke kui aktiveeritud rakkudes, erinevalt AZT ja stavudiin, seega tõhusad kombinatsioonide kasutamisega.

Kõige tõsisem kõrvaltoimed on ddl pankreatiit, pankreasenekroos kuni tekib eluohtlik ja perifeerne neuropaatia, nende esinemissagedus suureneb annusega. Muude negatiivsete ilmingute hulka kuuluvad ka neerufunktsiooni häired, maksakatsete muutused. Selliste sümptomite ilmnemine nagu iiveldus, kõhuvalu, suurenenud amülaas või lipaas näitavad, et ddl-ravi katkestatakse enne pankreatiidi välistamist.

Sellised retroviirusevastaste ravimite nagu dapsoon ketokonasooli tuleks võtta 2 tundi enne saavad ddl, kuna ddl tabletid võivad pärssida mao imendumine dapsoon ja ketokonasooli. Suukaudse gantsükloviiri kombineerimisel ddl-ga tuleb olla ettevaatlik, kuna see suurendab pankreatiidi tekke ohtu.

Ddl-resistentsete HIV-tüvede tekkimine toimub pikaajalise sissevõtmisega. Uuringud on näidanud, et kombinatsioon ddI / AZT ei fenomeniga viirusresistentsustestide (interimaktsia World Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie tundlikkus AZT arendab võrdse sagedusega ravitud patsientidel AZT ravi või kombinatsioon A3T / ddl.

DDC (2 ', Z' = dideoksütsütidüni, ddC hivid; Hoffmann-La Roche) - pürimidiinnukleosiid tsütidiini milles hüdroksüülrühm asendati zu asendis vesinikuaatom. Pärast aktiivse 5'-trifosfaadi muundamist rakuliste kinaaside toimel muutub see pöördtranskriptaasi konkureerivaks inhibiitoriks.

DDC kiideti kasutamiseks kombinatsioonis AZT patsientidel varem ravitud antiretroviirusraviga, samuti AZT monoteraapia vahetusel kaugelearenenud HIV-nakkuse või talumatus AZT. Uuringud on näidanud, et kombinatsioon salkitabiini ja zidovudiini oluliselt suurenenud sisaldus CD4 + rakkude üle 50% algtasemest, sageduse vähenemine riikide määratlemise diagnoos AIDS ja surma ravimata HIV-nakkusega patsientidel ja patsientidel viirusevastase ravi. Ravi kestus oli keskmiselt 143 nädalat (AIDS Clinical Trials Group Research Team, 1996).

Kuigi ulatuslikes kliinilistes uuringutes on ddC ja AZT-ga kombineeritud ravi puhul hea terapeutiline toime, on soovitatav kasutada ddC-d kolmekordse ravi korral, sealhulgas proteaasi inhibiitor.

Täiskasvanutele ja noorukitele soovitatav annus on 0,75 mg x 3 korda päevas, alla 13-aastased lapsed 0,005-0,01 mg / kg kehamassi kohta iga 8 tunni järel.

Sagedased kõrvaltoimed on peavalu, nõrkus, seedetrakti häired. Neil retroviirusevastastel ravimitel on kõige iseloomulikumad komplikatsioonid - perifeersed neuropaatiad, mis esinevad kaugelearenenud HIV-nakkusega patsientidel ligikaudu 1/3 juhtudest. 1% DDC-ga inimestel kasutab pankreatiiti. Harva esinevad komplikatsioonid - maksa steatoos, suu või söögitoru haavandid, kardiomüopaatia.

Koostoimeteta: kombineeritud kasutamine koos teatud ravimid ddC (. Kloramfenikool, dapsoon, didanosiini isoniazid, metronidasool, ribaviriin, vinkristiin jne) suurendab riski perifeerse neuropaatiaga. Intravenoosne pentamidiini manustamine võib põhjustada pankreatiidi, seetõttu ei soovitata selle kasutamist samaaegselt ddC-ga.

Resistentsus DDC tekib ligikaudu ühe aasta jooksul. DDC jagamine AZT-ga ei takista vastupanuvõime arengut. Ristresistentsus on võimalik teiste nukleosiidi analoogidega (ddl, d4T, ZTS) (AmFARi AIDSi-ja HIV-ravi kataloog, 1997).

Stavudip (2'3'-didehüdro-2 ', 3'-deoksütümidiiniks d4T Zerit; Bristol-Myers Squibb) - retroviirusravimite nukleozidatimidina looduslikud analoogid. See on aktiivne HIV-1 ja HIV-2 vastu. Stavudiin, stavudiin-fosforüülituks 5'-trifosfaat lehe rakukinaaside ja pärsivad viiruse replikatsiooni kahel viisil: pärssides pöördtranskriptaasi ja DNA moodustatud katkestades vooluringi.

Stavudiini ei soovitata kasutada koos zidovudiiniga (AZT), t. Nad konkureerivad samade rakuliste ensüümide eest. Siiski võib zeritet edukalt kasutada juhtudel, kui zidovudiinravi ei ole näidustatud või tuleb see asendada. Stavudiini terapeutiline toime suureneb, kui seda manustatakse koos didanosiini, lamivudiini ja proteaasi inhibiitoritega. Zerit suudab tungida kesknärvisüsteemi, ennetades HIV-dementsuse arengut.

Annused täiskasvanutele ja noorukitele: rohkem kui 60 kg kehakaalu kohta -40 mg x 2 korda päevas, 30-60 kg kehakaalu kohta - 30 mg x 2 korda päevas.

Viimasel ajal on neid retroviirusevastaseid ravimeid heaks kiidetud lastel HIV-infektsiooni korral annuses 1 mg / kg kehamassi kohta iga 12 tunni järel, kui laps kaalub alla 30 kg.

Zeriti kõrvaltoimete hulka kuuluvad unehäired, nahalööbed, peavalud, seedehäired. Haruldane, kuid kõige tõsisem toksilisuse ilming on annusest sõltuv perifeerne neuropaatia. Mõnikord maksaensüümide taseme tõus.

D4T-resistentsuse esinemine oli haruldane.

Zerit ja videix kinnitas FDA kui HIV-infektsiooni esmavaliku ravi.

S. Moreno sõnul (2002) on vastupidavus d4T-le arenenud aeglasemalt kui AZT-le. Praegu on lipiidide metabolismi häiretega seotud kolm peamist kõrvalmõju: lipoatroofia. Lipodüstroofia ja lipohüpertroofia. Üks uuring näitas olulisi erinevusi d4t ja AZT patsientidel lipoatroofiat, kuid ilma hüpertroofia, teises uuringus ilmnes samasugune lipodüstroofia esinemine, esinedes ravis d4t ja AZT. D4T vorm ühekordseks päevaks (100 mg tableti kohta) (zerit PRC) võtmiseks on mugav ja sobib optimaalseks ja võib parandada kliinilisi tulemusi.

Lamivudiin (2 ', 3'-dideoksü-3'-taatsitidin, ZTS, Epivir'iga; GlaxoSmithKline), mida kasutatakse HIV nakkuse 1995. Aastal. Intratsellulaarselt retroviirusevastaseid ravimeid fosforüleeritakse aktiivse 5'-trifosfaadina, mille poolväärtusaeg on rakult 10,5 kuni 15,5 tundi. Aktiivne L-TP konkureerib loodusliku deoksütsütidiini trifosfaadiga selle kinnitamiseks proviiraalse DNA kasvava ahela suhtes, inhibeerides seeläbi HIV-i OV-d.

Retroviirusevastaste ravimite ilmutavad kõrget suukaudne biosaadavus (86%), neerudes, said 150 mg kaks korda päevas (täiskasvanute ja noorukite üle 50 kg), lapsed kuni 13 aastat määratud kuni 4 mg / kg kehakaalu kohta iga 12 tunni järel.

Lamivudiini ja retroviiri sünergism on kindlaks tehtud. Kui kombineeritud ravi viibib, tekib keemiaravi resistentsete HIV-tüvede tekkimine. ZTSi kasutamisel koos d4T ja proteaasi inhibiitoritega täheldati ka head viirusevastast toimet. Lamivudiin on edukalt kasutatud raviks mitte ainult HIV vaid ka hepatiit B eeliseks lamivudiini võrreldes teiste pöördtranskriptaasi inhibiitorid on võime kasutada 2 korda päevas, mis kergendab oluliselt kombineeritud ravis.

Uuringutes kasutati AZT / ZTS ja AZT / ZTS / indinaviiri kombinatsioone HIV-infektsioonist lastel.

Lamivudiini toksilisus on minimaalne. Vastuvõtmise järgselt võib esineda selliseid sümptomeid nagu peavalu, iiveldus, kõhulahtisus, neuropaatia, neutropeenia, aneemia.

On teada, et resistentsus ZTS-i suhtes tekkis patsientidel, kes võtsid retroviirusevastaseid ravimeid rohkem kui 12 nädala jooksul.

GlaxoSmithKline Firma toodab ka kombinirovannnye retroviirusravimite - Combivir'iga, tableti, mis koosneb kahest nukleosiidi analoog-Retrovir (zidovudiini) - 300 mg ja Epivir'iga (lamivudiin) - 150 mg. Combiviri võetakse 1 vahele. Kaks korda päevas, mis oluliselt lihtsustab kombineeritud ravi käiku. Retroviirusevastaste ravimite hästi kombineerida teiste ravimitega ja ilmutama maksimaalset supressiivse omadused kolmikraviga soovitatakse HIV-positiivsete patsientide viirustevastase ravi alustamist või saaval teiste retroviirusevastaste ravimitega. Combivir aeglustab selgelt HIV haiguse progresseerumist ja vähendab suremust.

Kõige sagedasemad kõrvalnähud Combivir'iga on peavalu (35%), iiveldus (33%), väsimus / halb enesetunne (27%), nasaalne nähud ja sümptomid (20%), samuti seotud sümptomite vahetult tema liikme zidovudiini, näiteks kui neutropeenia, aneemia, pikaajaline kasutamine - müopaatia.

Combivir'i ei soovitata alla 12-aastastele lastele, kelle kehakaal on alla 110 kg (umbes 50 kg), neerupuudulikkusega patsientidel.

AZT (RETROVIR), hivid (ddC), didanosiini (ddI), lamivudiini (Epivir), stavudiin (Zerit), Combivir'iga, mida on lubatud kasutada meie riigis.

Praegu on kliiniliselt testitud veel üht uudset nukleosiidi analoogide rühma kuuluvat abakaviiri.

Abakaviiri või Ziagen (GlaxoSmithKline) - retroviirusevastaste ravimite, analooge guanosiin- loomulikud, on ainulaadsel viisil rakusisese fosforüülimise, mis eristab seda eelmistest nukleosiidianaloogide. Seda võetakse annuses 300 mg x 2 korda päevas. Suu kaudu manustatav suukaudne biosaadavus suudab tungida kesknärvisüsteemi.

Uuringutes on leitud, et abakaviiri monoteraapia vähendas oluliselt viirushulka ja kombinatsioonis AZT ja ZTS ning proteaasi inhibiitor (ritonaviir, indinaviir, FORTOVASE, nelfinaviir) tõuseks mittetuvastatava viirusekoguse. Kliinilised uuringud on näidanud, et patsientide DDL - või d4t - hooli rohkem tundlik Lisaks abakaviiri kui saavad AZT või AZT / CCTV.

Abakaviiri taluvus on üldiselt hea. Kui rakendatakse mõnikord esines allergilisi reaktsioone (2-5%), neutropeenia, nahalööve, iiveldus, peavalu ja kõhuvalu, kõhulahtisus, aga ennatliku eristab ülitund võib põhjustada tõsiseid tagajärgi või isegi patsiendi surma. Kliinilistest uuringutest ei ilmnenud abakaviiri ristuvat koostoimet teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Kui abakaviiri monoteraapia 12-24 nädalat olid märgistatud harvadel juhtudel moodustumise suhtes resistentsete HIV, kuid AZT-teraapia või teraapiaks ZTS võib põhjustada ristresistentsused abakaviiri.

Adefoviiriga oip.voksii (Preveon, Gilead Sciences) - esimese retroviirusravimite nukleotiidanaloogi mis sisaldab juba oma koostiselt monofosfaat rühm (adenosiinmonofosfaadiks), mis hõlbustab alletappidest fosforüülimise, mis muudab aktiivsus laia spektrit rakud, eriti rahuolekus. Adefoviiril on rakusis pikk poolväärtusaeg, mis võimaldab kasutada retroviirusevastaseid ravimeid üks kord päevas annuses 1200 mg. See eritub neerude kaudu. Adefoviiri ja teiste viirusevastaste ainete koostoimeid ei ole siiani uuritud. Selgus, et Adefoviiri toimib muust viirusest aineid, nagu B-hepatiidi viiruse ja tsütomegaloviirus (CMV), mis muudab paljulubav kasutamiseks HIV-nakkusega patsientidel viirushepatiit B ja CMV infektsioon.

Uued retroviirusevastaste ravimite Trizivir'iga firma GlaxoSmithKline arenenud ja valmistati ette kliinilisi katseid, mis sisaldab 300 mgretrovira, Epivir'iga 150 mg ja 300 mg abakaviiri, mida soovitatakse kasutada on Tabel 1. 2 korda päevas.

Ühe kõige võimsama nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori, abakaviiri sisseviimine ühendisse on võimeline ületama retroviiruse ja epiviiri resistentsuse moodustumist.

Kogemused kombinatsioone kasutades kahte nukleosiidianaloogide näitas, et üldine Ühendatud nukleosiidravi (AZT / ddl, AZT / ddC või AZT / PTE) on tõhusam kui mono AZT- või ddl-teraapia siiski nukleosiidianaloogide on puudusi: reverse granskriptaza HIV muteerub kiiresti ning muutub tundetuks ravimitega, mida omakorda võib põhjustada kõrvaltoimeid, mistõttu on vaja kasutada pöördtranskriptaasi inhibiitorid HIV inhibiitorid teisi ensüüme, eelkõige proteaasi inhibiitorid.