Sertican

Certicanil on immunosupressiivne toime. Selle toimeaine on everoliimus, mis on proliferatiivse signaali aktiivsuse inhibiitor.

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mis aeglustab T-rakkude proliferatsiooni protsessi, millel on antigeeni poolt aktiveeritav iseloom, ja koos sellega klonaalset laienemist, mis areneb spetsiaalsete IL T-rakkude (näiteks IL-2 koos IL-15-ga) mõjul. Aine aeglustab signaali liikumist rakkudes, mis tavaliselt põhjustab rakkude proliferatsiooni, mis areneb nende T-rakkude kasvufaktorite sünteesi ajal sobivate lõpp-punktidega. Kui see signaal everoliimuse poolt blokeeritakse, peatub rakkude jagunemine rakutsükli G1 staadiumis.

[ 1 ], [ 2 ]

Näidustused Serticana

Seda kasutatakse siirdatud südame või neeru võimaliku äratõukereaktsiooni ennetamiseks mõõduka või madala immunoloogilise riskiga inimestel, kes saavad baasimmunosupressiivset ravi tsüklosporiini mikroemulsiooni ja GCS-iga.

Vabastav vorm

Komponent vabaneb tablettidena, mis sisaldavad 0,25, 0,5 ja 0,75 või 1 mg - 10 tükki rakuplaadi sees. Karbis - 5, 6 ja 10 või 25 plaati.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodünaamika

Molekulaarsel tasandil moodustab everoliimus sideme tsütoplasmaatilise valguga (FKBP-12). Everoliimus aeglustab kasvufaktori poolt stimuleeritud kinaasi-p70 S6 fosforüülimist. Kuna seda protsessi kontrollib FRAP-element (nimetatakse m-TOR-iks), viitab see teave sellele, et everoliimuse ja FKBP-12 ühendus sünteesitakse FRAP-elemendiga.

FRAP-komponent on peamine regulatiivne valk, mis kontrollib rakkude kasvu, proliferatsiooni ja metabolismi; FRAP-i häirimine võib selgitada everoliimuse poolt esile kutsutud rakutsükli peatust. See viitab sellele, et everoliimusel on tsüklosporiinist erinev toimemehhanism. Prekliinilistes allotransplantaadi mudelites leiti, et everoliimus osutus kombinatsioonis tsüklosporiiniga efektiivsemaks kui kumbki neist eraldi.

Everoliimus ei piirdu ainult T-rakkude aktiivsusega. See pärsib kasvufaktorite poolt stimuleeritud rakkude proliferatsiooni, nii hematopoeetiliste kui ka mittehematopoeetiliste (nt silelihasrakkude) puhul. Kasvufaktorite poolt stimuleeritud intravaskulaarsete silelihasrakkude proliferatsioon, mille käivitab endoteelirakkude kahjustus ja mis viib neointima moodustumiseni, on kroonilise äratõukereaktsiooni patogeneesi võtmetegur.

Eksperimentaalsed testid näitasid aordi allotransplantatsiooni läbinud rottidel neointima moodustumise aeglustumist.

[ 5 ]

Farmakokineetika

Imendumine.

Suukaudsel manustamisel saabub Cmax 1-2 tunni pärast. Transplantatsioonijärgsetel inimestel on everoliimuse vereväärtused proportsionaalsed annusega annusvahemikus 0,25-15 mg. Võttes arvesse AUC taset, on dispergeeruvate tablettide suhteline biosaadavus võrreldes tavaliste tablettidega 90%.

Aine Cmax ja AUC väärtused vähenesid vastavalt 60% ja 16%, kui ravimit võeti koos väga rasvaste toitudega. Nende parameetrite varieeruvuse minimeerimiseks on soovitatav Certicani võtta kas koos toiduga või ilma.

Jaotusprotsessid.

Everoliimuse vere ja plasma väärtuste suhe on vahemikus 17–73% ja seda määravad väärtused vahemikus 5–5000 ng/ml.

Vabatahtlikel ja mõõduka maksakahjustusega inimestel on plasmavalkude süntees ligikaudu 74%. Neerutransplantaadiga patsientidel, kellel tehakse säilitusprotseduure, on lõplik VSS 342±107 l.

Vahetusprotsessid.

Everoliimus on koos P-glükoproteiiniga CYP3A4 komponendi substraat. Peamised metaboolsed rajad on monohüdroksüleerimine ja O-dealküülimine. Peamised metaboolsed üksused (neid on kaks) moodustuvad tsüklilise laktooni hüdrolüüsi käigus. Neil ei ole märgatavat immunosupressiivset toimet. Everoliimust leidub peamiselt vereringesüsteemis.

Eritumine.

Kui tsüklosporiini saavatele siirdamisjärgsetele patsientidele manustati ühekordne annus radioaktiivselt märgistatud everoliimust, eritus suurem osa radioaktiivsusest (80%) väljaheitega ja ainult 5% eritus uriiniga. Uriinis ega väljaheites muutumatul kujul elementi ei tuvastatud.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit kasutatakse suu kaudu - kas pidevalt koos toiduga või pidevalt ilma selleta.

Alguses peaksid siirdatud neeru või südamega inimesed kasutama 0,75 mg ravimit 2 korda päevas. Ravimit tuleks hakata kasutama niipea kui võimalik pärast siirdamist. Ravimi päevane annus jagatakse alati kaheks annuseks. Ravimit tuleb võtta samaaegselt tsüklosporiini mikroemulsiooniga.

Ravimi annustamisskeemi võib olla vaja muuta, võttes arvesse saadud plasmaparameetreid, isiklikku ravivastust, taluvust, samuti muutusi samaaegses ravis ja kliinilist pilti. Annustamisskeemi on lubatud muuta 4-5-päevaste intervallidega.

Negroidide rassi esindavad inimesed.

Biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus on selles patsientide rühmas suurem (võrreldes teistega). Praegu olemasoleva piiratud teabe põhjal võivad neegrid patsiendid vajada Certicani annuse suurendamist, et saavutada sarnane efekt nagu teistel patsientidel, kes võtavad ravimit standardsetes täiskasvanute annustes. Praegune teave ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei võimalda anda spetsiifilisi soovitusi everoliimuse kasutamiseks neegrid patsientidel.

Kasutamine maksafunktsiooni probleemide korral.

Puudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse basaalset täisvere taset.

Mõõduka või kerge puudulikkuse korral tuleb ravimi annust vähendada ligikaudu poole võrra keskmise annuse suhtes olukordades, kus kasutatakse kahe järgmise parameetri kombinatsiooni: bilirubiin on >34 μmol/l (või >2 mg/dl); albumiin on <35 g/l (või <3,5 g/dl); INR väärtus on >1,3 (PT pikenemine >4 sekundit). Annuse edasine tiitrimine toimub ravimimonitooringust saadud teabe põhjal.

Everoliimuse kohta raske haigusega inimestel uuringuid ei ole.

Meditsiiniline jälgimine.

Everoliimuse taset täisveres tuleb pidevalt jälgida. Efektiivsuse ja ohutuse analüüsid näitasid, et isikutel, kelle C0 väärtused on >3 ng/ml, on biopsia abil diagnoositud ägeda südame- või neerutõukereaktsiooni tõenäosus väiksem kui isikutel, kelle C0 väärtused on <3 ng/ml. Soovitatav on, et everoliimuse ravimitase ei ületaks 8 ng/ml. Taset, mis on suurem kui 12 ng/ml, ei ole uuritud. Everoliimuse taset mõõdeti kromatograafia abil.

Maksakahjustusega patsientidel on oluline jälgida everoliimuse veretaset, kui seda manustatakse koos tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega, kui minnakse üle teisele ravimvormile või kui tsüklosporiini annust oluliselt vähendatakse.

Dispergeeruvate tablettide manustamise ajal on everoliimuse veretase veidi madalam kui tavapäraste tablettide manustamise järgselt. Annuse kohandamisel on soovitatav lähtuda everoliimuse C0 väärtustest, mis on registreeritud rohkem kui 4-5 päeva pärast eelmist kohandamist. Kuna tsüklosporiin interakteerub everoliimusega, võib viimase tase tsüklosporiini taseme olulise languse korral (C0 < 50 ng/ml) langeda.

Tsüklosporiini ja Certicani kombineerimise annustamisskeemid neerusiirdamise järgselt.

Ravimi pikaajaline kasutamine täisannuses koos tsüklosporiiniga on keelatud. Tsüklosporiini annuse vähendamine neerusiirdamise järgselt Certicani kasutanud patsientidel viis neerufunktsiooni paranemiseni. Tsüklosporiini annust on vaja vähendada kohe pärast siirdamist. Sellisel juhul on tsüklosporiini soovitatav jääkväärtus vereplasmas 12 tundi pärast ravimi manustamist (C0 jälgimine) järgmine:

• kuni 1 kuu jooksul – 100–200 ng/ml;
• kuni 2-3 kuud – 75-150 ng/ml;
• kuni 4-5 kuud – 50-100 ng/ml;
• kuni 0,5-1 aasta – 25-50 ng/ml.

Enne tsüklosporiini annuse vähendamist on vaja veenduda, et Certicani (C0) püsikontsentratsioon veres on ≥3 ng/ml.

Tsüklosporiini sobivad annustamisskeemid Certicaniga koos manustamisel inimestele pärast südamesiirdamist.

Südamesiirdamise läbinud patsientidel tuleb säilitusfaasis tsüklosporiini annust neerufunktsiooni parandamiseks vähendada 1 kuu möödudes siirdamise kuupäevast. Kui neerufunktsiooni häire progresseerub või kui arvutatud kreatiniini kliirens on alla 60 ml minutis, tuleb raviskeemi muuta.

Kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et everoliimuse kasutamisel selles patsientide rühmas peaksid C0-näitajate põhjal saavutatavad tsüklosporiini plasma sihttasemed olema järgmised:

• 200–300 ng/ml esimesel kuul pärast siirdamist;
• 150-250 ng/ml – 2 kuu pärast;
• 100-200 ng/ml – 3-4 kuu pärast;
• 75-150 ng/ml – 5-6 kuu pärast;
• 50-100 ng/ml – 7-12 kuu pärast.

Enne tsüklosporiini annuse vähendamist on vaja tagada, et everoliimuse püsikontsentratsioon veres (C0) oleks vähemalt 3 ng/ml.

Südamesiirdamise korral on tsüklosporiini C0 väärtuste 50–100 ng/mg korral üks aasta pärast siirdamist ravimi annustamise kohta piiratud teave.

Ravimi tabletivormi kasutamise skeemid.

Tabletid võetakse tervelt, purustamata ja ravim pestakse tavalise veega (1 klaas).

Manustamine 10 ml suusüstla abil.

Dispergeeruvate tablettide manustamisel on lubatud kasutada suusüstalt – ravim asetatakse selle sisse. Dispersiooni valmistamiseks süstlas oleva vedeliku mahuga 10 ml (see on süstla täismaht) võib kasutada maksimaalselt 1,25 mg ravimit.

Pärast tableti sisestamist lisatakse süstlasse vett 5 ml tasemeni, seejärel oodatakse 1,5 minutit, loksutades süstalt veidi. Kui dispersioon on moodustunud, süstitakse aine süstlast otse suhu. Seejärel loputatakse süstalt, tõmmatakse sinna 5 ml puhast vett ja süstitakse see suhu. Seejärel tuleb juua veel 10–100 ml puhast vett.

Kasutage läbi plasttopsi.

Dispergeeruva tableti võtmiseks võib kasutada ka plasttopsi. Selle meetodi puhul asetatakse tabletid tassi, kuhu on valatud 25 ml puhast vett. Selle vedelikumahu korral ei tohi dispersiooniks kasutatava ravimaine kogus ületada 1,5 mg. Tassi vee ja tablettidega lastakse dispersiooni moodustamiseks umbes 120 sekundit seista; enne võtmist tuleb tassis olevat vedelikku loksutada, et aine lahustuks. Seejärel tass loputatakse, valatakse sinna veel 25 ml puhast vett ja juuakse see ära.

Kasutada nasogastrilise sondiga.

Dispergeeruvaid tablette võib manustada ka nasogastraalsondi kaudu. Ravim asetatakse väikesesse meditsiinilisse topsi, millesse valatakse 10 ml puhast vett. Seejärel oodatakse 1,5 minutit, topsi kergelt loksutades. Pärast seda tõmmatakse dispersioon süstlasse ja manustatakse madalal kiirusel (40 sekundit) nasogastraalsondi kaudu. Süstalt koos topsi loputatakse 3 korda, iga kord tõmmates sisse 5 ml puhast vett, ja seejärel sisestatakse see läbi sondi. Seejärel pestakse sondi 10 ml vedelikuga. Pärast ravimi kasutamist tuleb nasogastraalsond vähemalt pooleks tunniks klambriga sulgeda.

Tsüklosporiini mikroemulsiooni manustamisel nasogastraalsondi kaudu tuleb see protseduur läbi viia enne Certicani kasutamist. Neid ravimeid ei tohi segada.

[ 12 ]

Kasutamine Serticana raseduse ajal

Certicani kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad.

Eksperimentaalsete testide käigus täheldati reproduktiivsusele toksilist toimet (feto- ja embrüotoksilisust). Puudub teave selle kohta, kas inimkehale on oht. Ravimi kasutamine kindlaksmääratud aja jooksul on keelatud, välja arvatud juhtudel, kui ravi tõenäoline kasu on suurem kui lootele negatiivsete tagajärgede oht.

Reproduktiivses eas patsiendid peavad Certican-ravi aktiivse faasi ajal ja 2 kuud pärast selle lõppu kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit.

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima.

Eksperimentaalsetes testides leiti, et everoliimus või selle metaboolsed komponendid erituvad kiiresti rottide piima. Sel põhjusel on rinnaga toitmine ravi ajal keelatud.

Vastunäidustused

Vastunäidustatud siroliimuse raske talumatuse korral koos everoliimuse või teiste ravimi komponentidega.

Järgmistes olukordades kasutamisel on vaja olla ettevaatlik:

• raske maksapuudulikkus (kuna everoliimuse efektiivsust ja ohutust maksapuudulikkusega inimestel ei ole uuritud, tuleb selle plasmataset hoolikalt jälgida);
• haruldased pärilikud häired – galaktoseemia, raske laktoositalumatus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon;
• ravimite kombinatsioon teiste ravimitega, millel on negatiivne mõju neerufunktsioonile.

Kõigil ravi saavatel patsientidel tuleb pidevalt jälgida neerufunktsiooni. Kui seerumi kreatiniini tase tõuseb, tuleb immunosupressantide raviskeemi muuta, näiteks vähendades tsüklosporiini annust.

[ 11 ]

Kõrvalmõjud Serticana

Kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

• nakkusliku iseloomuga kahjustused: sageli bakteriaalse, viirusliku või seenhaiguse põhjustatud infektsioonid. Mõnikord tekivad haavakahjustused;
• ^{lümfi- ja vereloomefunktsiooniga seotud häired: leukopeenia 1} on kõige sagedasem. Koagulopaatia on üsna levinud, samuti aneemia ¹ koos trombotsütopeenia ¹, TTP või HUS-iga. Mõnikord tekib hemolüüs;
• endokriinsed häired: mõnikord esineb meestel hüpogonadismi (LH taseme tõus ja testosterooni taseme langus);
• ainevahetusfunktsiooni probleemid: tekib peamiselt hüperlipideemia või β-kolesteroleemia. Hüpertriglütserideemia on samuti üsna levinud;
• veresoonkonna häired: sageli täheldatakse veenitromboosi, vererõhu tõusu või lümfotseeli ³;
• Hingamisteede kahjustus: sageli täheldatakse kopsupõletikku. Lisaks võib mõnikord esineda interstitsiaalset kopsupatoloogiat või kopsude alveolaarset proteinoos;
• seedetrakti sümptomid: sageli esinevad oksendamine, kõhulahtisus, valu kõhus, pankreatiit ja iiveldus;
• hepatobiliaarse aktiivsusega seotud nähud: mõnikord täheldatakse hepatiiti, kollatõbe, maksafunktsiooni häireid ja ASAT-i suurenemist koos ALAT-i ja GGT väärtustega;
• nahaaluse koe ja epidermise häired: sageli täheldatakse aknet, Quincke turset4 ^ja tüsistusi kirurgilise armi piirkonnas. Mõnikord tekivad lööbed;
• lihasluukonna struktuuri häired: mõnikord täheldatakse müalgiat;
• Kuseteede kahjustused: sageli esinevad kuseteede infektsioonid. Mõnikord täheldatakse neerutuubulite püelonefriiti või nekroosi;
• teised: sageli täheldatakse valu või turset.

¹ annusest sõltuva toime olemasolu; või sellist toimet täheldati kõige sagedamini inimestel, kes kasutasid ravimit annuses 3 mg päevas.

² südamesiirdamisega inimestel.

³ neerusiirdamisega inimestel.

⁴ peamiselt isikutel, kes kombineerivad Certicani AKE inhibiitoritega.

Üleannustamine

Eksperimentaalsetes uuringutes on everoliimusel näidatud olevat madal ägeda toksilisuse potentsiaal. Pärast ühekordset suukaudset annust 2000 mg/kg ei täheldatud rottidel ega hiirtel surma ega rasket toksilisust.

Teave inimeste mürgistuse kohta on äärmiselt piiratud. On üks teatis kaheaastasest lapsest, kes kogemata neelas alla 1,5 mg ravimit, kuid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Pärast ühekordset suukaudset manustamist kuni 25 mg täheldati siirdamisjärgsetel patsientidel ravimi normaalset taluvust.

Üleannustamise korral on vaja rakendada üldisi toetavaid meetmeid.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Everoliimus metaboliseerub peamiselt intrahepaatiliselt; osa protsessist toimub ka sooleseinas CYP3A4 isoensüümi vahendusel. Lisaks toimib aine P-glükoproteiini kandva valgu substraadina. Seetõttu võivad selle komponendi imendumist ja järgnevat eritumist mõjutada ravimid, mis interakteeruvad CYP3A4 elemendi või P-glükoproteiiniga. Certicani kombineerimine CYP3A4 komponendi tugevate indutseerijate või inhibiitoritega on keelatud. P-glükoproteiini inhibeerivad ained võivad nõrgendada ravimikomponendi vabanemise protsessi soolerakkudest ja suurendada selle seerumitaset.

In vitro kasutamisel oli everoliimuse komponent konkureeriv aine, mis pärssis CYP3A4 aktiivsust CYP2D6-ga, mis potentsiaalselt suurendas nende ensüümide poolt eritatavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb olla väga ettevaatlik ravimite kombineerimisel CYP3A4 ja CYP2D6 komponentide substraatidega, millel on kitsas ravimiindeks. Kõik in vivo koostoime testid viidi läbi ilma tsüklosporiiniga kombineerimiseta.

Tsüklosporiin, mis pärsib CYP3A4 või P-glükoproteiini aktiivsust.

Everoliimuse biosaadavus suureneb tsüklosporiiniga koosmanustamisel märkimisväärselt. Tsüklosporiini mikroemulsiooni ühekordse annuse testimisel vabatahtlikel suurenes everoliimuse AUC väärtus 168% (46%-lt 365%-le) ja samal ajal Cmax väärtus 82% (25%-lt 158%-le) võrreldes Certicani üksi manustamisega. Tsüklosporiini annustamisskeemi korrigeerimise korral võib osutuda vajalikuks muuta everoliimuse annust.

Ravimi terapeutiline tähtsus tsüklosporiini farmakokineetilistele omadustele neeru- või südamesiirdamisega inimestel, kasutades viimase mikroemulsiooni, on minimaalne.

Rifampitsiin, mis on CYP3A4 elemendi aktiivsuse indutseerija.

Vabatahtlikel, kes olid varem rifampitsiini mitme annusena kasutanud ja kellele manustati Certicani ühekordse annusena, täheldati everoliimuse Cl väärtuste peaaegu kolmekordset suurenemist, samuti AUC vähenemist 63% ja Cmax vähenemist 58%. Seetõttu on ravimi kombineerimine rifampitsiiniga keelatud.

HMG-CoA reduktaasi aktiivsust pärssivaid aineid kasutavaid inimesi tuleks jälgida rabdomüolüüsi ja muude kõrvaltoimete suhtes vastavalt eespool kirjeldatud ravimite soovitustele.

Muud võimalikud terapeutilised koostoimed.

Ained, mis mõõdukalt inhibeerivad CYP3A4 toimet koos P-glükoproteiiniga, võivad suurendada everoliimuse taset veres (näiteks seenevastased ravimid - flukonasool; makroliidantibiootikumid - erütromütsiin; ja ka KKB-d - nikardipiin koos verapamiili ja diltiaseemiga; proteaasi inhibiitorid - indinaviir koos nelfinaviiri ja amprenaviiriga).

CYP3A4 aktiivsust indutseerivad elemendid on võimelised suurendama everoliimuse ainevahetusprotsesse ja vähendama selle taset veres (nende hulka kuuluvad naistepuna, krambivastased ravimid (fenobarbitaal koos karbamasepiini ja fenütoiiniga) ning HIV-ravimid (nevirapiin koos efavirensiga)).

Greibimahl ja greip ise mõjutavad hemoproteiini P450 ja P-glükoproteiini aktiivsust, mistõttu on vaja nende võtmine Certicaniga ravi ajal lõpetada.

Vaktsineerimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada organismi reaktsiooni vaktsiinidele, seega ravimite kasutamisel võib vaktsineerimise mõju nõrgeneda. Elusvaktsiinide manustamisest on vaja keelduda.

[ 17 ], [ 18 ]

Ladustamistingimused

Certicani tuleb hoida pimedas, kuivas ja lastele kättesaamatus kohas. Temperatuur ei tohiks ületada 25 °C.

[ 19 ]

Säilitusaeg

Certicani kasutamine on lubatud 36 kuu jooksul alates ravimi müügikuupäevast.

[ 20 ]

Kasutamine lastel

Ravimi kasutamise kohta lastel on väga vähe teavet, seega seda tavaliselt sellele patsientide rühmale ei soovitata. Kuigi ravimi manustamise kohta lastele neerusiirdamise ajal on teavet piiratud hulgal.

Analoogid

Ravimi analoogideks on Arava, Myfortic, Xeljanz ja Baxmun koos Mofileti ja Zenapaxiga, samuti Panimun, Imusporin, Remicade ja Imufet koos Neolemi ja Lifemuniga. Nimekirjas on ka Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept koos Ekvoraliga ja Raptiva koos Tysabriga.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]