Certican

Sertifitseeritud on immunosupressiivne toime. Selle aktiivne element on everolimus, proliferatiivse signaali aktiivsuse inhibiitor.

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mis aeglustab T-rakkude proliferatsiooni, millel on antigeeni aktiveeritud iseloom ja sellega kaasneb klonaalne laienemine, mis areneb spetsiifiliste IL-T rakkude (näiteks IL-2 ja IL-15) mõjul. Aine aeglustab signaali liikumist rakkudes, põhjustades tavaliselt rakkude proliferatsiooni, mis areneb nende T-rakkude kasvufaktorite sünteesi käigus sobivate lõppudega. Kindlaksmääratud signaali blokeerimisel everoliimuse toimel peatub rakkude jagunemine rakutsükli G1-etapis.

[1], [2]

Näidustused Sertika

Seda kasutatakse siirdatud südame või neeru võimaliku äratõukereaktsiooni vältimiseks mõõduka ja madala immunoloogilise riskiga inimestel, kes läbivad põhilise immunosupressiivse ravi, kasutades tsüklosporiini mikroemulsiooni, samuti GCS-i.

Vabastav vorm

Komponendi vabanemine on valmistatud tablettides mahuga 0,25, 0,5 ja ka 0,75 või 1 mg - 10 tükki rakuplaadi sees. Lahtris - 5, 6 ja 10 või 25 kirjet.

[3], [4]

Farmakodünaamika

Molekulaarsel tasandil moodustab everolimus tsütoplasmaatilise valguga kimbu (FKBP-12). Everoliimuse abil on välja töötatud kinaasi-p70 S6 fosforüülimise protsessi aeglustumine, mida stimuleerib kasvufaktor. Kuna see protsess on FRAP elemendi (m-TOR) kontrolli all, võimaldab see informatsioon eeldada, et FRAP elemendiga sünteesitakse hulk everolimus-FKVR-12.

FRAP komponent on peamine reguleeriv valk, mis kontrollib rakkude kasvu, proliferatsiooni ja metabolismi; FRAPi tööhäire võib seletada rakutsükli aktiivsuse peatamisega, mis on põhjustatud everoliimuse aktiivsusest. Sellest järeldub, et everoliimusel on erinev mõju kui tsüklosporiinil. Allotransplantatsiooni prekliiniliste mudelite testimisel leiti everolimuse ja tsüklosporiini kombinatsiooni tugevam efektiivsus võrreldes nende elementide eraldi kasutamisega.

Everoliimuse aktiivsus ei piirdu ainult T-rakkudega kokkupuutega. Aine aeglustab kasvufaktorite poolt stimuleeritud rakkude proliferatsiooni - nii hemopoeetilist kui ka mitte-hemopoeetilist (näiteks silelihasrakke). Südamelihase rakkude proliferatsioon, mis paikneb veresoontes, stimuleerituna kasvufaktori poolt ja mis on põhjustatud endoteeli rakkude kahjustumisest ja viib neointima moodustumiseni, on kroonilise vormiga areneva äratõukamise patogeneesi põhielement.

Eksperimentaalsed testid näitasid neointima moodustumise aeglustumist rottidel, kes said aordi allotransplantatsiooni.

[5]

Farmakokineetika

Imendumine.

Suukaudsel manustamisel täheldatakse Cmax taset 1-2 tunni pärast. Inimestel on transplantatsiooni järel everoliimuse vereväärtused proportsionaalsed annusega vahemikus 0,25-15 mg. Võttes arvesse AUC taset, on dispergeeruva iseloomuga tablettide suhteline biosaadavus võrreldes tavapärasega 90%.

Aine Cmax ja AUC väärtused vähenesid vastavalt 60%, samuti 16%, kui neid kasutati koos väga rasvaste toitude puhul. Nende näitajate varieeruvuse vähendamiseks soovitatakse Certikanit kasutada kas koos toiduga või ilma.

Jaotamisprotsessid.

Everoliimuse vere ja plasmakontsentratsiooni suhe on vahemikus 17-73% ja seda määravad näitajad vahemikus 5-5000 ng / ml.

Vabatahtlikel ja mõõduka maksakahjustusega inimestel on süntees intraplasma valguga ligikaudu 74%. Lõppfaasis on VSS pärast neerusiirdamist, mis jääb toetavale protseduurile, 342 ± 107 l.

Vahetusprotsessid.

Everolimus on CYP3A4 komponendi ja P-glükoproteiini substraat. Võtmevahetusradadeks on monohüdroksüülimine ja O-dealküülimine. Peamised metaboolsed elemendid (neist 2) moodustuvad tsükliliselt vormitud laktooni hüdrolüüsi käigus. Neil ei ole märgatavat immunosupressiivset toimet. Enamasti elab everolimus vereringesüsteemis.

Eritumine.

Tsüklosporiini kasutamisel inimestel pärast siirdamist ühekordse radioaktiivselt märgistatud everoliimuse annuse kasutamisel registreeriti enamus radioaktiivsusest (80%) väljaheidetest ja ainult 5% eritus uriiniga. Muutumatut elementi ei leita ei uriini ega väljaheidete sees.

[6], [7], [8], [9], [10],

Annustamine ja manustamine

Ravimit kasutatakse suu kaudu - kas pidevalt toiduga või pidevalt ilma selleta.

Esiteks peaksid siirdatud neerude või südamega inimesed kasutama 0,75 mg ravimit kaks korda päevas. Te peate rakenduse alustama võimalikult kiiresti pärast siirdamist. Ravimite igapäevane annus jagatakse alati kaheks kasutuseks. Te peate samaaegselt võtma ravimeid tsüklosporiini mikroemulsiooniga.

Võib osutuda vajalikuks ravimi annustamisskeemi muutmine, võttes arvesse saadud plasmaparameetreid, isiklikku ravivastust, talutavust, samuti samaaegse raviravi ja kliinilise pildi muutusi. Annustamisrežiimi võib muuta 4-5 päeva järel.

Inimesed, kes esindavad negroid.

Sellel patsiendirühmas on võrreldes biopsiaga ägeda äratõukereaktsiooni ilmnemise sagedus suurem (võrreldes teiste patsientidega). Praegu saadaoleva piiratud teabe kohaselt võivad nigriidid vajada Sertikani suuremat osa, et saada sarnast mõju teistele inimestele, kes võtavad ravimeid tavaliste täiskasvanute annustena. Praegu saadaval olev teave ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta ei võimalda valida erisoovitusi everoliimuse kasutamiseks negroidides.

Kasutage maksatalitluse probleemide korral.

Puudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida everoliimuse baasväärtusi täisveres.

Mõõduka või kerge puudulikkuse faasis tuleb ravimi annust vähendada ligikaudu poole võrra võrreldes keskmise annusega, kui kasutatakse kahte järgmistest näitajatest: bilirubiin on> 34 μmol / L (või> 2 mg / dl); albumiin on <35 g / l (või <3,5 g / dl); MHO väärtus on> 1,3 (PV pikenemine> 4 sekundit). Järgmine osa tiitrimine viiakse läbi, võttes arvesse ravimi jälgimise informatsiooni.

Raske kahjustusega inimesed ei ole läbi viinud everoliimuse toime uuringuid.

Meditsiiniline jälgimine.

On vaja pidevalt jälgida everoliimuse toimet täisveres. Kokkupuute-efektiivsuse väärtuste ja kokkupuute ohutuse analüüs võimaldas kindlaks teha, et inimestel, kelle C0 väärtused on> 3 ng / ml, on biopsia käigus diagnoositud südame- või neerude äratõukereaktsiooni tõenäosus teravalt madalam kui C0 väärtustega <3 x ng / ml Everoliimuse ravimit on soovitatav kasutada maksimaalselt 8 ng / ml. Rohkem kui 12 ng / ml näitajaid ei ole uuritud. Everoliimuse tase tuvastati kromatograafia abil.

Maksimaalse maksapuudulikkusega patsientidel on äärmiselt oluline jälgida everoliimuse vereväärtusi, kui need on kombineeritud erinevate terapeutiliste vormide või tsüklosporiini koguse olulise vähendamisega CYP3A4 elemendi võimsaid indutseerijaid või inhibiitoreid kasutades.

Everolimuse vereindikaatorid dispergeeruvate tablettide manustamise ajal on veidi väiksemad kui tavaliste tablettide kasutamisel. Soovitatav on kohandada ravimi annustamisskeemi, võttes arvesse everoliimuse C0 väärtusi, mis on registreeritud pärast rohkem kui 4-5 päeva möödumist eelmise korrigeerimise hetkest. Kuna tsüklosporiin interakteerub everoliimusega, võib tsüklosporiini märkimisväärse languse korral (C0 <50 ng / ml) väheneda viimaste tase.

Tsüklosporiini doseerimisrežiim kombinatsioonis Certican'iga inimestel pärast neerusiirdamist.

Ravim on pika aja jooksul keelatud kasutada tsüklosporiiniga täisosades. Tsüklosporiini annuse vähendamine üksikisikutel pärast neerusiirdamist, kasutades teatud, põhjustas neerude aktiivsuse paranemise. On vaja alandada osa tsüklosporiinist vahetult pärast siirdamist. Sellisel juhul on soovitatavad tsüklosporiini jääkväärtused vereplasmas pärast 12 tunni möödumist ravimi kasutamise hetkest (C0 vaatlus):

• kuni 1. Kuuni - 100-200 ng / ml;
• kuni 2-3 kuud - 75-150 ng / ml;
• kuni 4-5 kuud - 50-100 ng / ml;
• kuni 0,5-1 aasta - 25-50 ng / ml.

Enne tsüklosporiini annuse vähendamist on vaja kinnitada, et sertikaani tasakaalu vere väärtused (C0) on ≥ 3 ng / ml.

Tsüklosporiini sobivate dooside skeemid, kui neid manustatakse koos Certikaniga inimestel pärast südame siirdamist.

Isikud, kellele südame siirdamise ajal oli siirdatud, peavad pärast 1 kuu möödumist siirdamisest vähendama tsüklosporiini kogust, et parandada neerude toimimist. Kui täheldatakse neerufunktsiooni häire progresseerumist või arvutatud kreatiniini Cl väärtused <60 ml minutis, tuleb raviskeemi muuta.

Kliinilistes uuringutes saadud andmed võimaldavad meil kindlaks teha, et everolimuse kasutamise korral selles patsientide rühmas peaksid tsüklosporiini sihtväärtused plasmas vastavalt C0-täheldustele olema järgmised:

• 200-300 ng / ml esimese kuu jooksul pärast siirdamist;
• 150-250 ng / ml - pärast 2 kuud;
• 100-200 ng / ml - 3-4 kuu pärast;
• 75-150 ng / ml - 5-6 kuu pärast;
• 50–100 ng / ml - pärast 7-12 kuud.

Enne tsüklosporiini osa vähendamist on vaja teada täpselt, et everoliimuse (C0) tasakaalu vereindeks on 3 ng / ml või suurem.

Südame siirdamise korral on 1 aasta pärast siirdamist piiratud teave ravimite annustamise kohta, mille C0 tsüklosporiinisisaldus on 50-100 ng / mg.

Ravimite tabletivormi kasutamise skeemid.

Tabletid tarbitakse tervena, jahvatamata; kui ravimit pestakse tavalise veega (1 tass).

Kasutada suukaudse süstla abil, mille maht on 10 ml.

Dispergeeruva tableti vormi sisseviimise korral on lubatud kasutada suukaudset süstalt - ravim asetatakse selle sisse. Selleks, et valmistada süstlas oleva vedeliku mahuga dispersioon 10 ml (see on selle täisvõimsus), võib kasutada maksimaalselt 1,25 mg ravimit.

Pärast pillide sisseviimist lisage süstlasse vesi 5 ml indikaatorisse, pärast mida nad ootavad 1,5 minutit, loksutades süstalt veidi. Dispersiooni tekkimisel süstitakse aine süstlasse otse suhu. Seejärel loputatakse süstal, trükitakse 5 ml puhta veega ja süstitakse suhu. Siis tuleb juua veel 10-100 ml tavalist vett.

Kasutage läbi plastikust tass.

Kasutamiseks võib kasutada ka dispergeeruvat tablettide vormi. Selle meetodiga paigutatakse tabletid tassi, mis valati eelnevalt 25 ml tavalist vett. Sellise vedeliku kogusega ei tohi raviaine indikaator, millest dispersioon on tehtud, ületada 1,5 mg. Tass vett ja tablette jäetakse umbes 120 sekundiks dispersiooni moodustamiseks; Enne võtmist tuleb teil vedelikku raputada, et aine lahustuks. Seejärel loputa tass, vala veel 25 ml tavalist vett ja joo seda seejärel.

Kasutage nasogastrilise tuubiga.

Dispergeeruvaid tablette võib manustada ka nasogastrilise tuubi kaudu. Ravim asetatakse väikese meditsiinilise tassini, kuhu valatakse 10 ml tavalist vett. Seejärel oodake 1,5 minutit, loksutades klaasi veidi. Seejärel kogutakse dispersioon süstlasse ja väikese kiirusega (40 sekundit) süstitakse nasogastrilise tuubi kaudu. Klaasiga süstal loputatakse 3 korda, võttes iga kord 5 ml lihtsat vett ja seejärel süstitakse sondi kaudu. Seejärel pestakse sondi 10 ml vedelikuga. Pärast ravimi kasutamist tuleb nasogastriline toru vähemalt pooleks tunniks kinnitada.

Tsüklosporiini sisseviimisel ja mikroemulsiooniga nasogastrilise sondi kaudu tuleb see protseduur läbi viia enne Sertikani kasutamist. Neid ravimeid ei tohi segada.

[12]

Kasutamine Sertika raseduse ajal

Puuduvad andmed Sertikani kasutamise kohta rasedatel naistel.

Katsete käigus täheldati toksiliste mõjude esinemist reproduktsioonile (feto- ja embrüotoksilisus). Ei ole teavet selle kohta, kas inimkehale on oht. Ravimit on keelatud kasutada kindlaksmääratud ajavahemiku jooksul, välja arvatud olukordades, kus ravi tõenäoline kasu on oodatust suurem kui lootele negatiivsete tagajärgede oht.

Reproduktiivses eas patsiendid peavad kasutama Certican-ravi aktiivsel etapil usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ja 2 kuud pärast selle lõpetamist.

Puuduvad tõendid selle kohta, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima.

Katseproovides leiti, et everoliimus või selle metaboolsed elemendid liiguvad kiiresti rottide piima. Seetõttu on ravi ajal rinnaga toitmine keelatud.

Vastunäidustused

See on vastunäidustatud sirgimimuse tugevalt talumatuse korral everoliimuse või teiste ravimite suhtes.

Sellistes olukordades kasutamisel tuleb olla ettevaatlik:

• maksapuudulikkus raskes staadiumis (kuna everoliimuse efektiivsust ja ohutust maksatalitluse häiretega inimestel ei ole uuritud, on vaja hoolikalt jälgida selle plasmamõõtmeid);
• harvaesinevad pärilikud häired - galaktosemia, raske laktoositalumatus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon;
• ravimite kombinatsioon teiste ravimitega, millel on negatiivne mõju neerude tööle.

Kõik patsiendid peavad pidevalt jälgima neerude tööd. Kui täheldatakse seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist, on vaja lahendada küsimus seoses immunosupressiivse raviskeemi muutustega - näiteks tsüklosporiini hulga vähendamiseks.

[11]

Kõrvalmõjud Sertika

Kõrvaltoimed on järgmised:

• nakkusohtlikud kahjustused: sageli infektsioonid, mis on bakteriaalsed, viiruslikud või seenhaigused. Mõnikord tekivad haava kahjustused;
• lümfi- ja vereloomefunktsioonidega seotud häired: leukopeenia on kõige levinum ¹. Sageli esineb koagulopaatiat ja lisaks sellele aneemiale ¹ trombotsütopeenia ¹, TTP või HUS. Mõnikord toimub hemolüüs;
• endokriinsüsteemi häired: meestel täheldatakse mõnikord hüpogonadismi (LH väärtuste suurenemine ja testosterooni taseme langus);
• vahetamisega seotud probleemid: tekib peamiselt hüperlipideemia või kolesteroleemia. Hüpertriglütserideemia on samuti üsna tavaline;
• vaskulaarse aktiivsuse rikkumised: sageli täheldatakse venoosse tromboosi, vererõhu tõusu või lümfotsüüli ³;
• hingamisteede kahjustused: sageli täheldatakse kopsupõletikku. Lisaks võib mõnikord esineda interstitsiaalne kopsu patoloogia või alveolaarne kopsu proteinosis;
• seedehäire sümptomid: sageli oksendamine, kõhulahtisus, kõhupiirkonna valu, pankreatiit ja iiveldus;
• maksa- ja sapiteede toimega seotud sümptomid: mõnikord esineb hepatiit, ikterus, maksafunktsiooni häired ja AST väärtuste suurenemine ALT ja GGT-ga;
• kõrvalekalded nahaaluskoes ja epidermis: Akne, angioödeemi ⁴ ja kirurgilise armi piirkonnas esinevaid tüsistusi täheldatakse sageli. Mõnikord ilmuvad lööbed;
• luu- ja lihaskonna vaevused: mõnikord täheldatakse müalgia;
• kuseteede kahjustused: sageli esinevad infektsioonid, mis sageli mõjutavad uriinikanaleid. Mõnikord esineb püelonefriiti või neerutorukese nekroosi;
• teised: sageli esineb valu või turse.

¹  annusest sõltuva toime olemasolu; või seda toimet täheldati kõige sagedamini inimestel, kes kasutasid ravimit 3 mg annuses päevas.

²  südame siirdamisega inimestel.

³  neerusiirdamise korral.

⁴  peamiselt inimestel, kes kombineerivad Certikani AKE inhibiitoriga.

Üleannustamine

Katseproovide käigus ilmnes everoliimuse nõrk potentsiaal seoses toksilisuse akuutse vormiga. Suukaudselt manustades ravimit ühekordse manustamisega 2000 mg / kg annustes, ei täheldatud hiirtel surma ega rasket mürgitust.

Teave inimeste joobeseisundite kohta on äärmiselt piiratud. Kaheaastane laps on ühe sõnumiga, mille tahtmatu allaneelamine on 1,5 mg, kuid negatiivseid sümptomeid ei esine. Pärast ühekordset suukaudset manustamist annustes kuni 25 mg inimestel pärast siirdamist täheldati ravimi normaalset talutavust.

Üleannustamine nõuab üldist laadi toetuskorra rakendamist.

[13], [14], [15], [16]

Koostoimed teiste ravimitega

Everoliimuse metabolismil on peamiselt intrahepaatiline rada; ka osa protsessist toimub sooleseina sees, kasutades CYP3A4 isoensüümi. Samal ajal toimib aine P-glükoproteiini kandva valgu substraadina. Seetõttu võivad CYP3A4 või P-glükoproteiiniga interakteeruvad ravimid mõjutada selle komponendi imendumist ja edasist kõrvaldamist. Sertikani kombineerimine võimsa CYP3A4 komponendi või inhibiitoriga on keelatud. P-glükoproteiini inhibeerivad ained võivad nõrgendada ravimikomponendi vabastamist soolestiku rakkudest, samuti suurendada selle seerumi indekseid.

In vitro elemendi kasutamisel oli everolimus konkurentsivõimeline aine, mis aeglustab CYP3A4 aktiivsust CYP2D6-ga, mis võib potentsiaalselt suurendada nende ravimite plasmakontsentratsioone, mille eritumine toimub nende ensüümide abil. Seetõttu on vaja väga hoolikalt kombineerida ravimeid CYP3A4 ja CYP2D6 komponentide substraatidega, millel on kitsas narkootikumide indeks. Kõik in vivo tüüpi interaktsiooni testid viidi läbi ilma tsüklosporiiniga kombineerimata.

Tsüklosporiin, mis aeglustab CYP3A4 või P-glükoproteiini.

Everolimuse biosaadavus tõuseb koos tsüklosporiiniga märkimisväärselt. Tsüklosporiini mikroemulsiooni ühekordse annuse testimisel vabatahtlikel suurendas see everoliimuse AUC väärtusi 168% võrra (46% -lt 365% -ni) ja samal ajal Cmax-väärtused - 82% (25% -lt 158% -ni) võrreldes manustamisega. Ainult Sertikana. Tsüklosporiini partiirežiimi korrigeerimise korral võib osutuda vajalikuks muutus everoliimuse doseerimisväärtustes.

Ravimi mõju tsüklosporiini farmakokineetilistele omadustele siirdatud neerude või südamega inimestel, kasutades viimase mikroemulsiooni, on minimaalne.

Rifampitsiin, mis on elemendi CYP3A4 aktiivsuse indutseerija.

Vabatahtlikel, kes varem kasutasid rifampitsiini mitmest partiist, kasutades Sertikani täiendavalt 1-kordse annusena, näitasid everoliimuse Cl väärtuste peaaegu kolmekordset suurenemist, samuti AUC vähenemist 63% ja Cmax - 58%. Seetõttu on ravimi kombineerimiseks rifampitsiiniga keelatud.

Inimeseid, kes kasutavad aineid, mis aeglustavad HMG-CoA reduktaasi aktiivsust, tuleb jälgida eespool kirjeldatud ravimite soovituste kohaselt rabdomüolüüsi ja teiste negatiivsete tunnuste ilmnemise suhtes.

Muud võimalikud terapeutilised koostoimed.

Ained, mis inhibeerivad mõõdukalt CYP3A4 toimet P-glükoproteiiniga, võivad suurendada everoliimuse (näiteks antimükootikumide - flukonasooli; makroliidantibiootikumide - erütromütsiini ja lisaks verapamiili ja diltiaseemiga BPC-nikardipiini, mis aeglustavad proteaasi antifasiinivastast antifaccin-antifatsiini - antifungaalset) dildiaseemi ja diltiaseemiga. ).

Elemendid, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust, on võimelised suurendama everoliimuse vahetusprotsesse ja vähendama selle taset veres (nt naistepuna, krambivastased ained (fenobarbitaal karbamasepiini ja fenütoiiniga) ja HIV-i (nevirapiin koos efavirensiga).

Greipfruudimahl ja see ise mõjutab nii hemoproteiini P450 kui ka P-glükoproteiini aktiivsust, mistõttu on Certicaniga ravi ajal vaja keelduda nende tarbimisest.

Vaktsineerimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada organismi reaktsiooni vaktsiinidele, seega võib ravimite kasutamisel vaktsineerimise mõju nõrgeneda. On vaja keelduda elusvaktsiinide sissetoomisest.

[17], [18]

Ladustamistingimused

Sertifikaati tuleb hoida pimedas ja kuivas kohas, väikeste laste eest kaitstult. Temperatuuriväärtused - mitte üle 25 ° C.

[19]

Säilitusaeg

Sertifikaat on lubatud esitada kogu 36-kuulise tähtaja jooksul alates ravimi müügist.

[20]

Kasutamine lastel

Teavet ravimite kasutamise kohta pediaatrias on liiga vähe, mistõttu seda patsiendirühma ei soovitata. Kuigi ravimi manustamise kohta neerusiirdamise ajal on vähe teavet.

Analoogid

Ravimi analoogideks on Arava, Mifortiku, Xelianzi ja Baksmuni vahendid koos Moofiletiga ja Zenapaxiga, samuti Panimmun, Imusporin, Remikeid ja Imufet koos Neo-Leumi ja Lifemuniga. Samuti on nimekirjas Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept koos Ekvoreliga ja Raptiva koos Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]