Depressioon - ravimid (antidepressandid)

Depressiooni farmakoloogiline ravi

Antidepressantide efektiivsust raske depressiooni ravis on tõestatud arvukates platseebokontrolliga uuringutes, milles kokku on osalenud kümneid tuhandeid patsiente. Keskmiselt on antidepressandid efektiivsed 55–65% patsientidest. Viimase kümnendi jooksul on depressiooni raviks mõeldud ravimite arsenal märkimisväärselt laienenud. Märkimisväärseid edusamme on tehtud uute, ohutumate ja talutavamate ravimite väljatöötamisel.

Loe ka: 8 asja, mida pead teadma antidepressantide kohta

20. sajandi alguses oli peamiseks depressiooni raviks "šoki" teraapia, mis hõlmas insuliini manustamist, mis põhjustas hüpoglükeemiat, ehk hobuse seerumit. 1930. aastatel võeti kasutusele elektrosokkravi (ECT), mis oli selles valdkonnas suur edasiminek. EKT-d peetakse siiani väga tõhusaks ja ohutuks depressiooni raviks. Koos teiste meetoditega kasutatakse seda meetodit raske depressiooni, psühhootiliste sümptomitega depressiooni, bipolaarse häire segatüüpi episoodide korral ja juhul, kui enesetapukatsete või söömisest või joomisest keeldumise tõttu on otsene oht elule.

1940. ja 1950. aastatel kasutati antidepressantidena psühhostimulante (nt D-amfetamiin ja metüülfenidaat), kuid nende kasutamist piirasid kõrvaltoimed. Psühhostimulante kasutatakse endiselt adjuvantidena (antidepressantide toime tugevdamiseks) ja mõnikord monoteraapiana eakatel või somaatiliselt nõrgestatud patsientidel, kuigi nende efektiivsust ei ole kontrollitud uuringutes tõestatud. Suur läbimurre depressiooni farmakoteraapias toimus 1950. aastate keskel, kui avastati juhuslikult, et iproniasiidil, monoamiinoksüdaasi inhibiitoril (MAOI), mida kasutatakse tuberkuloosi raviks, on meeleolu tõstvad omadused. Sarnaseid omadusi leiti ka imipramiinil, mis töötati välja neuroleptikumi klorpromasiini alternatiivina. Siiski selgus, et ravimil ei ole antipsühhootilisi omadusi, kuid seda saab kasutada antidepressandina. Imipramiin toodi Ameerika Ühendriikidesse depressiooni raviks 1988. aastal. Järgmise paari aasta jooksul ilmus rida uusi tritsüklilisi antidepressante (TCA-sid), millel oli sarnane farmakoloogiline ja kliiniline toime. Sekundaarsed amiinid TCA-d (näiteks desipramiin, imipramiini metaboliit, või nortriptüliin, amitriptüliini metaboliit) olid tertsiaarsetest amiinidest ohutumad, kuid need võisid siiski põhjustada mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid. Trazodoon võeti kliinilisse praktikasse kasutusele 1982. aastal ja seda kasutati laialdaselt kuni esimese selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori fluoksetiini (Prozac) ilmumiseni 1988. aastal. Fluoksetiin oli esimene SSRI, mille FDA heaks kiitis depressiooni raviks. Viis aastat varem oli aga Šveitsis turule toodud teine SSRI, fluvoksamiin (Luvox). SSRI-d tegid revolutsiooni raske depressiooni ravis, kuna need põhjustasid oluliselt vähem kõrvaltoimeid ja olid mugavamad kasutada, kuna ei vajanud nii pikka annuse tiitrimist kui TCA-d ja MAOI-d.

SSRI-de tähtsus on ületanud meditsiinilise valdkonna, saades lahutamatuks osaks Ameerika kultuurist ja tekitades küsimusi nende kasutamise kohta. Need ravimid on suurendanud avalikkuse teadlikkust sellest, et rasketel vaimuhaigustel on bioloogilised juured, ning on vähendanud psühhiaatrilise diagnoosimise ja psühhiaatri ravi vajaduse häbimärgistamist. Samal ajal on tekkinud küsimusi selle kohta, kas antidepressante ei kirjutata üle ja kas ravimteraapia tõrjub välja muud tõhusad vaimsete häirete ravimeetodid.

1993. aastal, neli aastat pärast fluoksetiini, kiitis FDA heaks sertraliini (Zoloft) ja seejärel paroksetiini (Paxil) kasutamise raske depressiooni ravis. Hiljem kiitis FDA heaks nende kahe ravimi kasutamise paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivse häire (OKH) korral. Fluvoksamiini kasutamine kiideti Ameerika Ühendriikides heaks ainult OKH raviks, kuid seda kasutatakse paljudes riikides ka depressiooni raviks. Veidi hiljem hakati laialdaselt kasutama teist SSRI-d, tsitalopraami (cipramil).

Hiljuti on kliinilisse praktikasse kasutusele võetud nn atüüpilised antidepressandid, mis erinevad oma toimemehhanismilt SSRI-dest. Bupropioon (Wellbutrin), monotsükliline aminoketoon, ilmus esmakordselt ravimiturule 1989. aastal. Selle toimemehhanism on aga tänaseni ebaselge. Venlafaksiin (Effexor), kahekordne tagasihaarde inhibiitor (nii serotoniini kui ka norepinefriini tagasihaarde inhibiitor), on oma toimemehhanismilt sarnane TCA-dega, kuid erinevalt neist puudub sellel mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas puudub toksiline toime südamele. Nefasodoon (Serzone), ravim, mis on farmakoloogiliselt seotud trasodooniga, on nõrk serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitor ning tugev 5-HT2 retseptori antagonist. Viimati heaks kiidetud antidepressant on mirtasapiin (Re-meron), 5-HT2 ja 5-HT3 retseptori antagonist ja alfa2 adrenergilise retseptori agonist. Paljudes riikides (kuid mitte USA-s) kasutatakse pöörduva toimega monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid, näiteks moklobemiidi, mis erinevalt traditsioonilistest pöördumatu toimega MAO inhibiitoritest ei vaja toitumispiiranguid.

Antidepressandi valimine

Veidi enam kui pooltel juhtudel muutub haigus pärast esimest raske depressiooni episoodi retsidiveeruvaks, kuid depressiooni alguses on selle edasist kulgu võimatu ennustada.

Ravimi valimisel, mida saab välja kirjutada aastaid, on vaja arvestada selle efektiivsust, kõrvaltoimeid, võimalikke koostoimeid teiste ravimitega, ravimi maksumust ja toimemehhanismi. Ravi eesmärk on taastada täielik eutüümia seisund, mitte ainult leevendada sümptomeid, mida saab pidada vaid osaliseks terapeutiliseks efektiks. Monoteraapia efekt esimese valitud ravimiga võib olla pikaajaliseks eesmärgi saavutamiseks ebapiisav, kuid enne kombineeritud ravile üleminekut tuleks proovida leida ravim, millel oleks monoteraapiana soovitud toime.

Antidepressantide võimalikud kõrvaltoimed on nii patsiendi kui ka arsti jaoks pidevaks mureallikaks. Paljusid neist saab ennustada, teades ravimi koostoimeid erinevat tüüpi retseptoritega.

Siiski on kõrvaltoimetel mõnikord positiivne mõju. Näiteks raske depressiooni ja kaasuva ärritunud soole sündroomiga patsiendil on antidepressandi võime blokeerida M-kolinergilisi retseptoreid kasulik, kuid eakal dementsusega patsiendil süvendab ravimi antikolinergiline toime kognitiivseid häireid. Ortostaatiline hüpotensioon on osteoporoosiga eakatele naistele ohtlikum (kuna kukkumisel võivad nad puusaluu murda) kui noorematele patsientidele. Üks peamisi probleeme, mis on seotud TCA-de pikaajalise kasutamisega, on kaalutõusu võimalus, mis võib olla märkimisväärne. Uinumisraskustega patsiendid kipuvad sageli kasutama tugeva rahustava toimega antidepressanti, kuid tuleb meeles pidada, et see on ainult üks depressiooni ilming ja seetõttu tuleb ravida haigust tervikuna, mitte selle üksikuid sümptomeid. Seega võib unetuse all kannatava patsiendi puhul selline ravi esialgu aidata, kuid depressiooni nõrgenedes tekivad hommikuse ärkamisega seotud probleemid.

Antidepressantide ja teiste rühmade ravimite vahel on võimalikud ravimite koostoimed. See toimub tavaliselt tsütokroom P450 ensüümide pärssimise kaudu, mis viivad läbi teiste ravimite metaboolset lagundamist, ja teise ravimi väljatõrjumise kaudu valgudega seondumiskohast. Ravimite koostoimeid käsitletakse üksikasjalikumalt allpool.

Ravi maksumus on oluline mitte ainult patsientide, vaid ka arstide ja tervishoiusüsteemi jaoks. Geneerilised TCA-d on palju odavamad (tableti kohta) kui uue põlvkonna antidepressandid. Siiski tuleb arvestada, et ravimi maksumus moodustab vaid 4–6% ambulatoorse ravi maksumusest ning kaasaegsemate ravimite kasutamine, mis on ohutumad ja tagavad patsientide suurema ravijärgimise, viib lõppkokkuvõttes madalamate ravikuludeni.

Raske depressiooni ravis on mitu etappi. Kupferi (1991) järgi eristatakse ägedat, jätkuvat ja säilitusravi etappe. Äge etapp on ravi algus haiguse sümptomaatilises faasis. See hõlmab diagnoosi panemist, ravimite väljakirjutamist ja nende annuse tiitrimist. Selle etapi kestust mõõdetakse tavaliselt nädalates. Niipea kui on saavutatud märkimisväärne paranemine või remissioon, algab jätkuetapp, mis kestab 4-9 kuud. Selles etapis tekkivat depressiooniepisoodi peetakse ägenemiseks ja seda hinnatakse tavaliselt sama episoodi jätkuna, mille ravi alustati ägedas staadiumis. Selle etapi lõpuks on patsient pärast selle depressiooniepisoodi lõppu remissiooni seisundis. Säilitusravi manustatakse patsientidele, kes vajavad jätkuvat ravi. Selle kestus ei ole piiratud, eesmärk on vältida uue episoodi teket. Säilitusravi on näidustatud korduva raske depressiooni korral, eriti juhtudel, kui patsiendil on juba olnud kolm või enam mis tahes raskusastmega depressiooniepisoodi või vähemalt kaks rasket episoodi. Kui sümptomid säilitusravi ajal süvenevad, peetakse seda uueks depressiooniepisoodiks, mitte vana episoodi ägenemiseks.

Antidepressantide nomenklatuur. Antidepressantide rühmad on nimetatud vastavalt nende toimemehhanismile (nt MAO inhibiitorid või SSRI-d) või keemilisele struktuurile (nt TCA-d või heterotsüklilised antidepressandid). Enamiku antidepressantide toime on seotud mõjuga noradrenergilistele, serotonergilistele või dopamiinergilistele süsteemidele. Antidepressandid erinevad erinevate monoamiinide tagasihaarde inhibeerimise intensiivsuse poolest.

Antidepressantide mõju suhe serotoniini (5-HT) ja norepinefriini (NA) tagasihaardele, väljendatuna logaritmilisel kujul (vastavalt in vitro saadud andmetele). Mida pikem on tulp, seda selektiivsemalt mõjutab ravim serotoniini tagasihaaret; mida lühem on tulp, seda selektiivsemalt mõjutab ravim norepinefriini tagasihaaret.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tritsüklilised antidepressandid

Viimase kolmekümne aasta jooksul on tritsükliliste antidepressantide efektiivsust korduvalt platseebokontrolliga uuringutes kinnitatud. Enne uuema põlvkonna antidepressantide tulekut olid tritsüklilised antidepressandid valitud ravimid ning paljudes uuringutes peetakse endiselt ravi "kuldstandardiks" ravimeid, nagu imipramiin või amitriptüliin. Eeldatakse, et tritsükliliste antidepressantide peamine toimemehhanism on norepinefriini tagasihaarde pärssimine aju presünaptiliste otste poolt, kuigi selle rühma ravimid pärsivad ka serotoniini tagasihaarde. Erandiks on klomipramiin (Anafranil), mis on serotoniini tagasihaarde tugevam ja selektiivsem inhibiitor kui teised tritsüklilised antidepressandid. Klomipramiini kasutatakse USA-s peamiselt obsessiiv-kompulsiivse häire raviks, kuid Euroopa riikides on seda aastaid kasutatud ka antidepressandina. Tritsüklilised antidepressandid, mis on sekundaarsed amiinid, pärsivad norepinefriini tagasihaarde selektiivsemalt kui nende tertsiaarsed eelkäijad. On oletatud, et norepinefriini tagasihaarde pärssimine on käitumusliku aktivatsiooni ja arteriaalse hüpertensiooni põhjuseks mõnedel tritsüklilisi antidepressante võtvatel patsientidel.

Tritsüklilised antidepressandid on ainus antidepressantide klass, millel on seos seerumi ravimitaseme ja antidepressiivse aktiivsuse vahel. Imipramiini terapeutiline plasmakontsentratsioon on suurem kui 200 ng/ml (sh imipramiin ja desipramiin). Seevastu nortriptyliini terapeutiline aken on 50–150 ng/ml; nendest tasemetest kõrgemal või madalamal on selle antidepressiivne toime vähenenud.

Tritsükliliste antidepressantide kõrvaltoimed võivad mõnedel patsientidel nende kasutamist piirata. Mõnda neist saab leevendada ravi alustamisega väikese annusega ja selle järkjärgulise suurendamisega. Rahustav toime kaob tavaliselt pikaajalisel kasutamisel, samas kui ortostaatiline hüpotensioon tavaliselt aja jooksul ei parane. Tritsükliliste antidepressantide järsku ärajätmist tuleks vältida antikolinergilise toime lakkamisest tingitud tagasilöögiefekti ohu tõttu, mis avaldub unetuse ja kõhulahtisusena. Tõsisem probleem on see, et võrreldes paljude uuema põlvkonna antidepressantidega on tritsüklilistel antidepressantidel madal terapeutiline indeks ja kõrvaltoimed südamele. Üledoos ravimi ühekordse 7–10-päevase annusega võib lõppeda surmaga. Kardiotoksilisus üledoosi korral on tingitud kiirete naatriumikanalite blokaadist, mis on tüüpiline 1a tüüpi antiarütmikumidele.

Ravi alustatakse tavaliselt amitriptyliini, desipramiini või imipramiini annusega 25–50 mg päevas või nortriptyliini annusega 10–25 mg päevas. Kaasuva paanikahäire korral tuleks järgida näidustatud annusvahemiku alumist otsa, kuna sellised patsiendid on kõrvaltoimete suhtes väga tundlikud. Annust suurendatakse järk-järgult 7–14 päeva jooksul madalama terapeutilise annuseni. 2–3 nädala pärast on annuse edasine suurendamine võimalik. Lastel ja üle 40-aastastel inimestel tuleb enne tritsükliliste antidepressantide väljakirjutamist teha EKG. Paljud arstid teevad aga EKG kõigile patsientidele, kelle puhul kaalutakse tritsükliliste antidepressantide kasutamist.

TCA-de annustamise lähenemisviiside kohta säilitusravis ja nende efektiivsuse kohta korduva depressiooni korral on kogunenud märkimisväärselt teavet. Vastupidiselt praktikale, kus ravi ägedas faasis kasutatakse suhteliselt suuri annuseid ja säilitusfaasis väiksemaid annuseid, näitavad TCA-dega tehtud uuringud, et ägedas faasis efektiivseks osutunud annust tuleks edaspidi säilitada nii jätku- kui ka säilitusravis. Pikaajaline ravi TCA-dega on osutunud efektiivseks korduva depressiooni korral. Ühes uuringus valiti patsiendid, kellel oli keskmiselt 4,2 rasket depressiooniepisoodi, millest kaks esinesid viimase 4 aasta jooksul. Kõigile isikutele määrati imipramiini terapeutilised annused. Patsiendid, kellel oli hea ravivastus, randomiseeriti. 80%-l patsientidest, kes jätkasid imipramiini võtmist esialgses terapeutilises annuses pärast randomiseerimist, ei esinenud 3 aasta jooksul retsidiive. Samas rühmas, kus patsiendid said pärast randomiseerimist platseebot, tekkisid 90%-l neist retsidiivid või uued depressiooniepisoodid.

Kuigi amoksapiin ja maprotiliin on tetratsüklilised antidepressandid, on nad mitmes mõttes sarnased tritsükliliste antidepressantidega. Maprotiliin on norepinefriini tagasihaarde inhibiitor. Amoksapiin metaboliseerub neuroleptikumiks loksapiiniks, seega võib see samaaegselt mõjutada nii afektiivseid kui ka psühhootilisi häireid. Kuna see on aga omamoodi antidepressandi ja antipsühhootikumi kombinatsioon, mille aktiivsuse suhe on fikseeritud, ei ole see tavaliselt valitud ravim, kuna antipsühhootilise toimega metaboliidi annust ei ole võimalik individuaalselt kohandada. Lisaks on pikaajalise amoksapiinravi korral oht tardiivse düskineesia tekkeks.

Klomipramiin on tritsükliline antidepressant, millel on ainulaadne farmakoloogiline toime. Erinevalt teistest tritsüklilistest antidepressantidest on klomipramiin selektiivsem serotoniini tagasihaarde inhibiitor (umbes 5 korda tugevam kui norepinefriin). Paljud peavad seda "segatüüpi tagasihaarde inhibiitoriks", millel on teatud eelised kõige raskemate depressioonijuhtude ravis. Kuid mitte kõik ei jaga seda seisukohta. Taani Ülikooli antidepressantide uurimisrühm võrdles kahes erinevas uuringus klomipramiini efektiivsust paroksetiini või tsitalopraami omaga. Nende uuringute tulemuste kohaselt oli segatüüpi tagasihaarde inhibiitor klomipramiin parem kui mõlemad SSRI-d. Teises uuringus, milles võrreldi imipramiini ja paroksetiini efektiivsust, ei leitud olulisi erinevusi, kuigi imipramiini keskmine annus (150 mg/päevas) võis olla liiga madal. Haiglas tehtud fluoksetiini ja imipramiini efektiivsuse võrdlus ei näidanud mingeid erinevusi.

Tritsüklilistel antidepressantidel on uuema põlvkonna antidepressantide ees teatud eelised, sealhulgas hästi tõestatud efektiivsus, enam kui 35-aastane kasutusiga, madalam hind tableti kohta ja võimalus ravimit üks kord päevas võtta. Siiski on need oluliselt halvemad kõrvaltoimete ja suhteliselt madala ohutuse tõttu. Tritsüklilistel antidepressantidel on endiselt oluline roll raske depressiooni ravis, kuigi need ei ole enam esmavaliku ravimid.

Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid

Ameerika Ühendriikides kasutatakse praegu peamiselt pöördumatuid mitteselektiivseid MAO inhibiitoreid, mis blokeerivad nii MAO-A kui ka MAO-B. Teistes riikides kasutatakse pöörduva toimega ja selektiivsemaid ravimeid, näiteks moklobemiidi. Kuna need ravimid toimivad selektiivselt ainult ühele ensüümi isovormile, ei nõua nende kasutamine toitumispiiranguid, mis olid vajalikud selle rühma varasemate ravimite kasutamisel. MAO inhibiitoreid on USA ravimiturul praegu esindatud kolme ravimiga: fenelsiin (Nardil), tranüültsüpromiin (Parnate) ja isokarboksasiid (Marplan). Kõik need pärsivad MAO-A-d, mis metaboliseerib norepinefriini, serotoniini ja adrenaliini, ning MAO-B-d, mis metaboliseerib fenüületüülamiini, fenüületanoolamiini, türamiini ja bensüülamiini. Dopamiin on ensüümi mõlema isovormi substraat, kuid kesknärvisüsteemis metaboliseerib seda peamiselt MAO-B.

MAO inhibiitorite terapeutiline toime on proportsionaalne nende võimega pärssida trombotsüütide MAO aktiivsust. Fenelsiini terapeutiline annus on tavaliselt 45–90 mg päevas, tranüültsüpromiinil 10–30 mg päevas ja isokarboksasiidil 30–50 mg päevas. Ravi fenelsiiniga alustatakse sageli annusega 15 mg päevas 2–4 päeva jooksul, seejärel suurendatakse annust 30 mg-ni päevas ja seejärel lisatakse annust 15 mg kaupa igal nädalal. Ravi tranüültsüpromiiniga alustatakse tavaliselt annusega 10 mg päevas 2–4 päeva jooksul, seejärel suurendatakse annust 20 mg-ni päevas ja 7 päeva pärast võib annust veelgi suurendada. Isokarboksasiidi algannus on tavaliselt 10 mg päevas, seejärel suurendatakse annust 30–50 mg-ni päevas.

MAO inhibiitorite kõrvaltoimete hulka kuuluvad ortostaatiline hüpotensioon, unisus, unetus, tursed, tahhükardia, südamepekslemine, seksuaalfunktsiooni häired ja kehakaalu tõus. Kaalutõus ja tursed on hüdrasiinirühma kuuluva MAO inhibiitori fenelsiini puhul rohkem väljendunud kui tranüültsüpromiini puhul. Ortostaatilise hüpotensiooni korrigeerimiseks on soovitatav suurendada vee ja soola tarbimist, kanda elastseid sukki ning määrata fludrohüdrokortisooni (florinef) või väikeseid kofeiini annuseid.

Kuna MAO inhibiitorid võivad põhjustada koostoimeid türamiini sisaldavate toitude ja mõnede külmetusravimitega, ei ole need depressiooni raviks eelistatud ravimid. MAO inhibiitorite võtmisel tuleks vältida türamiinirikkaid toite. Seetõttu on vastunäidustatud pikalt laagerdunud ja kääritatud toidud (nt paljud juustud, suitsutatud toidud, marineeritud kurgid, pärm ning paljud veinid ja õlled), enamik külmetusravimeid, dekstrometorfaan, meperidiin ja epinefriin, mida sageli kasutatakse koos lokaalanesteetikumidega. Mõned patsiendid võivad oma dieeti katkestada ilma tõsiste tagajärgedeta, kuid neile tuleks meelde tuletada, et isegi ühe juustutüki türamiinisisaldus võib olla väga erinev ning võimalike tagajärgede hulka kuulub suurenenud insuldi ja müokardiinfarkti risk. Paljud arstid määravad patsientidele eelnevalt nifedipiini (10 mg) või klorpromasiini (100 mg), mida patsient peaks võtma tugeva peavalu tekkimisel ja seejärel pöörduma viivitamatult arsti poole.

MAO inhibiitorid on tõhusad antidepressandid. Nende efektiivsust on tõestatud raske depressiooni, atüüpiliste sümptomitega depressiooni, bipolaarse häire depressiooni ja kahe ärevushäire - paanikahäire ja sotsiaalse foobia - ravis.

Trasodoon. Trasodoon on triasolopüridiin ja erineb teistest antidepressantidest oma keemiliste omaduste ja toimemehhanismi poolest. Erinevalt tritsüklilistest antidepressantidest ei ole trasodoonil praktiliselt antikolinergilisi ega antiarütmilisi omadusi, mistõttu on see depressiooni ravis atraktiivne. Depressiooni raviks on tavaliselt vaja annuseid 400–600 mg/päevas, kuid selle annuse võtmisel kogevad paljud patsiendid rasket ortostaatilist hüpotensiooni ja sedatsiooni, mis piirab ravimi kasutamist. Ravi algab tavaliselt annusega 50–150 mg/päevas, seejärel suurendatakse seda 400–600 mg/päevani (päevane annus jagatakse mitmeks annuseks).

Haruldane, kuid tõsine kõrvaltoime on priapism, mis esineb keskmiselt 1 mehel 6000-st. Iga erektsioonihäire ilmingut, näiteks liiga kaua kestvat või sobimatus olukorras tekkivat erektsiooni, tuleks viivitamatult uurida. Praegu kasutatakse trazodooni rahustavate omaduste tõttu püsiva unetuse korral sageli koos SSRI-dega. Sel eesmärgil määratakse tavaliselt 25–100 mg trazodooni 30–60 minutit enne magamaminekut.

Bupropioon. Bupropioon on aminoketoonide rühma kuuluv ühend, mis on nõrk dopamiini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitor, kuid ei mõjuta serotoniini tagasihaarde. Tavaliselt võetakse seda kolm korda päevas või kaks korda päevas hiljuti turule tulnud aeglase vabanemisega vormi kasutamisel. Erinevalt teistest antidepressantidest, eriti SSRI-dest, ei mõjuta bupropioon seksuaalfunktsiooni, mis on selle suur eelis. Lisaks ei ole bupropioonil antikolinergilist toimet ja kaalutõus on selle võtmise ajal väga haruldane. On tõendeid, et bupropioon provotseerib bipolaarse häirega patsientidel depressiooni üleminekut maaniale väiksema tõenäosusega.

Bupropioon eemaldati USA ravimiturult pärast mitmeid epilepsiahoogusid buliimiahaigetel, kes seda ravimit võtsid. Bupropiooni standardvormi võtmisel annuses, mis ei ületa 450 mg/päevas, on krampide tekke tõenäosus 0,33–0,44% (võrdluseks: TCA-de võtmisel annuses 100 mg/päevas on see 0,1% ja TCA-de võtmisel annuses 200 mg/päevas 0,6–0,9%). Ravi bupropiooni standardvormiga algab annusega 75–100 mg/päevas, seejärel suurendatakse seda 150–450 mg-ni/päevas. Krampide riski vähendamiseks bupropiooni standardvormi kasutamisel on soovitatav võtta korraga rohkem kui 150 mg, kusjuures annuste vaheline intervall peaks olema vähemalt 4 tundi. Aeglase vabanemisega vormi määratakse tavaliselt annuses 150 mg kaks korda päevas. Selle vormi puhul on krampide risk väiksem, mis võib olla tingitud ravimi madalamast maksimaalsest kontsentratsioonist. FDA kiitis hiljuti heaks bupropiooni nikotiinisõltuvuse raviks ja seda turustatakse nüüd kaubamärgi Zyban all.

Selektiivsed tagasihaarde inhibiitorid

Praegu on kasutusel viis SSRI-rühma ravimit: fluoksetiin, sertraliin, paroksetiin, fluvoksamiin ja tsitalopraam. Kõik need on efektiivsed depressiooni ravis. Mõned on osutunud efektiivseks ka düstüümia, bipolaarse häire depressiooni episoodi, hilise luteaalfaasi düsfooria (premenstruaalse sündroomi), paanikahäire, traumajärgse stressihäire, obsessiiv-kompulsiivse häire ja sotsiaalse foobia korral. Arvatakse, et kõik toimivad presünaptiliste terminalide poolt serotoniini tagasihaarde pärssimise teel. Kuigi kõigil SSRI-del on rohkem sarnasusi kui erinevusi ja näib olevat sama toimemehhanism, erinevad nad oma kõrvaltoimete, ravimite koostoimete ja farmakokineetika poolest. Ühe antidepressandi toime puudumine selles rühmas ei välista teise efektiivsust. Paljud juhised soovitavad aga ebaõnnestumise korral üle minna teise farmakoloogilise rühma antidepressandile.

Fluoksetiin. Fluoksetiin on tänapäeval üks enimkasutatavaid antidepressante. Selle kasutuselevõtt 1988. aastal tõi kaasa olulisi muutusi depressiooni ravipraktikas. Fluoksetiin on praegu heaks kiidetud kasutamiseks raske depressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire ja buliimia korral. Lisaks on see kontrollitud uuringute kohaselt efektiivne mitmete teiste afektiivsete ja ärevushäirete, sealhulgas hilise luteaalfaasi düsfooria (premenstruaalse sündroomi) ja paanikahäire korral.

Erinevalt tritsüklilistest antidepressantidest (TCA-dest), millel on depressiooni korral üsna järsk annuse-toime kõver, on fluoksetiinil lame annuse-toime kõver annuste vahemikus 5–80 mg/päevas. Teatud raskused selle seose tõlgendamisel on seotud fluoksetiini ja selle peamise metaboliidi norfluoksetiini pika poolväärtusaja tõttu, mis on samuti võimeline pärssima serotoniini tagasihaarde. Fluoksetiini puhul on see 1–3 päeva (ravi alguses) ja 4–6 päeva (pikaajalise kasutamise korral). Norfluoksetiini poolväärtusaeg on 4–16 päeva, olenemata kasutamise kestusest.

Platseebokontrolliga uuringud ja võrdlusuuringud teiste antidepressantidega, milles osales tuhandeid depressiooniga patsiente, on järjekindlalt näidanud fluoksetiini eeliseid. Fluoksetiin ei põhjusta kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimeid, seega on see ohutum kui TCA-d. Fluoksetiinil ei ole kliiniliselt olulist mõju M-kolinergilistele retseptoritele, histamiini H1 retseptoritele, alfa1-adrenergilistele retseptoritele, samuti serotoniini 5-HT1 ja 5-HT2 retseptoritele, mis selgitab soodsamat kõrvaltoimete spektrit võrreldes TCA-dega. Fluoksetiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu, ärrituvus, unetus, unisus, ärevus ja treemor. Akatiisia (sisemine rahutustunne, mis väheneb motoorse aktiivsusega) ja düstoonia, mis esinevad sageli neuroleptikumide võtmisel, on haruldased. Seedetrakti kõrvaltoimed on sagedased: iiveldus, kõhulahtisus, suukuivus, isutus, düspepsia. Pärast ravimi kasutuselevõttu selgus, et see ei põhjusta iiveldust nii sageli, kui registreerimisuuringutes täheldati. Lisaks saab iiveldust minimeerida, kui ravimit võetakse söögi ajal või pärast sööki ja algannust vähendatakse patsientidel, kes on selle suhtes eriti tundlikud. Reeglina on iiveldus mööduv.

Vastupidi, seksuaalfunktsiooni häirete esinemissagedus registreerimisuuringutes oli madalam, kui praktikas selgus. See võib olla tingitud asjaolust, et varajastes uuringutes patsientidelt selliste häirete kohta ei küsitud. SSRI-d võivad põhjustada orgasmi hilinemist või anorgasmiat, libiido langust. Selle kõrvaltoime korrigeerimiseks on pakutud välja mitmesuguseid meetmeid: annuse vähendamine, ravimipuhkused (suhteliselt lühikese poolväärtusajaga ravimite puhul) ja buspirooni, johimbiini, amantadiini, tsüproheptadiini või bupropiooni täiendav manustamine.

Fluoksetiini soovitatav algannus on 20 mg ööpäevas, kuigi patsiendid, kes on selle kõrvaltoimete suhtes ülitundlikud, võivad alustada väiksema annusega. Paljudel depressiooni või düstüümiaga patsientidel taastab annus 20 mg ööpäevas eutüümia, kuid teised patsiendid vajavad suuremaid annuseid. Annust tuleb tiitrida väga aeglaselt, kuna püsikontsentratsioon pärast iga annuse suurendamist saabub 40–80 päeva pärast. Kui antidepressiivne toime pikaajalise SSRI-ravi ajal väheneb, saab seda sageli annuse suurendamise või vähendamise teel suurendada. Obsessiiv-kompulsiivse häire raviks on sageli vaja suuremaid fluoksetiini annuseid kui raske depressiooni korral.

Sertraliin. Oli teine SSRI, mida Ameerika Ühendriikides depressiooni raviks kasutati. See kiideti heaks ka obsessiiv-kompulsiivse häire ja paanikahäire raviks. Sertraliin ei metaboliseeru terapeutilise toimega aktiivseteks ühenditeks.

Sertraliin on mitmetes kliinilistes uuringutes osutunud efektiivseks raske depressiooni ravis. Väike uuring näitas, et sertraliin oli depressiooni episoodide korduvate episoodide ennetamisel efektiivsem kui fluvoksamiin. Suurem uuring näitas, et sertraliin keskmise annusega 139,6 ± 58,5 mg/päevas oli düstüümia ravis samaväärne imipramiiniga annuses 198,8 ± 91,2 mg/päevas.

Sertraliini kõige sagedamad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, nagu iiveldus, kõhulahtisus ja düspepsia. Lisaks põhjustab see sageli värisemist, pearinglust, unetust, unisust, higistamist, suukuivust ja seksuaalfunktsiooni häireid.

Ravi on soovitatav alustada annusega 50 mg päevas. Paljud patsiendid taluvad aga paremini väiksemat algannust: 25 mg päevas 4 päeva jooksul, seejärel 50 mg päevas 5 päeva jooksul ja seejärel 100 mg päevas. Kontrollitud pimedas paindliku annusega uuringus depressiooniga patsientidel ületas keskmine efektiivne annus 100 mg päevas, kusjuures paljud patsiendid vajasid annust vahemikus 100 kuni 200 mg päevas.

Paroksetiin. Seda on USA-s depressiooni raviks kasutatud alates 1993. aastast. Hiljem registreeriti ka teisi näidustusi: obsessiiv-kompulsiivsed ja paanikahäired. Paroksetiini efektiivsust raske depressiooni ravis on veenvalt tõestatud mitmetes topeltpimedates, platseebokontrolliga uuringutes. Erinevate annuste efektiivsuse võrdlus raske depressiooni korral näitas, et paroksetiinil on lame annuse-efekti kõver - annusvahemikus 20 kuni 50 mg päevas. Mõnedel patsientidel viib annuse suurendamine aga efekti suurenemiseni. Võrdlevad uuringud ambulatoorsete patsientidega on näidanud, et paroksetiini efektiivsus ei ole halvem imipramiinist, klomipramiinist, nefasodoonist ja fluoksetiinist. Kaks haiglas läbi viidud võrdlevat uuringut on näidanud, et paroksetiini efektiivsus ei ole halvem imipramiinist ja amitriptüliinist. Teises haiglas läbi viidud võrdlevas uuringus oli paroksetiini efektiivsus aga halvem kui klomipramiinil. Kõigis võrdlevates uuringutes põhjustas paroksetiin vähem kõrvaltoimeid kui tritsüklilised antidepressandid. 12-kuulises uuringus oli paroksetiini püsiv toime võrreldav imipramiini omaga, kuid TCA-de puhul esines talumatute kõrvaltoimete tõttu kaks korda rohkem ravi katkestamisi kui paroksetiini puhul.

Paroksetiini kõige sagedamad kõrvaltoimed on iiveldus, suukuivus, peavalu, asteenia, kõhukinnisus, pearinglus, unetus, kõhulahtisus ja seksuaalfunktsiooni häired. Tuleb märkida, et peavalu oli väga sage ka platseebot saanud patsientidel. Nagu teiste SSRI-de puhul, saab paroksetiinravi ajal esinevat iiveldust vähendada, kui ravimit võtta söögi ajal või pärast sööki. Enamikul patsientidest on iiveldus mööduv. Paroksetiini soovitatav algannus on 20 mg ööpäevas. Patsientidel, kes on selle kõrvaltoimete suhtes eriti tundlikud, on parem alustada ravi väiksema annusega 10 mg ööpäevas ja 4 päeva pärast võib seda suurendada 20 mg-ni ööpäevas. Kontrollitud kliinilised uuringud on näidanud, et minimaalne efektiivne annus on 20 mg ööpäevas. Kui on vaja suuremat annust, suurendatakse seda 1-nädalaste intervallidega.

Fluvoksamiin. Ameerika Ühendriikides kasutatakse seda obsessiiv-kompulsiivse häire raviks. Kuid nagu teised SSRI-d, on fluvoksamiin efektiivne ka raske depressiooni korral. Terapeutiline annus on tavaliselt vahemikus 100 kuni 250 mg päevas.

Venlafaksiin. Pärsib nii serotoniini kui ka norepinefriini tagasihaaret. Mõnede andmete kohaselt on depressiooni patogeneesis oluline nii noradrenergilise kui ka serotonergilise süsteemi talitlushäire. Venlafaksiin mõjutab mõlemat süsteemi, kuid sellel puuduvad TCA-dele iseloomulikud kõrvaltoimed ega vaja piiranguid teiste ravimite võtmisel ja dieedil, nagu MAO inhibiitorid. Sellega seoses on venlafaksiinil mitmeid unikaalseid omadusi, mis eristavad seda teistest antidepressantidest. Erinevalt SSRI-dest on depressiooni ravis venlafaksiiniga annuse-toime kõver lineaarne, nagu TCA-de puhul.

Ambulatoorsed uuringud on näidanud, et venlafaksiin on sama efektiivne kui imipramiin ja trasodoon. Statsionaarses keskkonnas läbi viidud kliiniline uuring näitas, et venlafaksiin (keskmise annusega 200 mg/päevas) oli 4 ja 6 ravinädala järel efektiivsem kui fluoksetiin (keskmise annusega 40 mg/päevas). Üks uuring näitas, et venlafaksiin võib olla kasulik raviresistentse depressiooni korral. Selles uuringus peeti depressiooni raviresistentseks, kui:

1. kolm erinevat antidepressanti, mille toimet võimendasid adjuvandid, või
2. EKR ja kaks erinevat antidepressanti koos adjuvantidega. Venlafaksiinravi 12. nädalal oli ligikaudu 20%-l patsientidest kas täielik ravivastus (Hamiltoni depressiooniskaala skoor < 9) või osaline ravivastus (Hamiltoni depressiooniskaala skoori vähenemine vähemalt 50% võrra).

Venlafaksiini kõrvaltoimete spekter on sarnane SSRI-de omaga, kusjuures kõige sagedasemad on asteenia, higistamine, iiveldus, kõhukinnisus, isutus, oksendamine, unisus, suukuivus, pearinglus, ärrituvus, ärevus, treemor, akommodatsioonihäired, ejakulatsiooni-/orgasmihäired ja meestel potentsi langus. Ravimi kliiniline kogemus on näidanud, et seksuaalfunktsiooni häired võivad esineda ka naistel. Paljusid neist kõrvaltoimetest, eriti iiveldust, saab minimeerida, alustades ravi väiksema annusega, kui ravimi juhistes soovitatakse. Paljud patsiendid taluvad venlafaksiini hästi, kui algannus on 18,75 mg (pool 37,5 mg tabletti) kaks korda päevas. 6 päeva pärast suurendatakse annust 37,5 mg-ni kaks korda päevas. Venlafaksiini efektiivne annus on vahemikus 75 kuni 375 mg päevas.

Venlafaksiini pikatoimeline vorm (effexor XR) on nüüd saadaval kapslitena, mis sisaldavad 37,5 mg, 75 mg ja 150 mg toimeainet. Ravi selle ravimiga alustatakse annusega 37,5 mg päevas, mida suurendatakse ühe nädala pärast 75 mg-ni päevas. Efektiivne annusvahemik on sel juhul tõenäoliselt sama, mis venlafaksiini tavalisel vormil, kuigi venlafaksiini XR-i on kliinilistes uuringutes testitud annustes kuni 225 mg päevas. Pikatoimeline vorm põhjustab vähem kõrvaltoimeid kui venlafaksiini tavaline vorm.

Nefasodoon (Serzone) on antidepressant, mis oma keemilise struktuuri poolest sarnaneb trasodooniga. Nefasodoon on nõrk serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitor ning serotoniini 5-HT2 retseptori antagonist. Lisaks blokeerib nefasodoon alfa1-adrenergilisi retseptoreid, põhjustades seeläbi ortostaatilist hüpotensiooni. Ilmselt ei ole nefasodoonil kliiniliselt olulist mõju alfa1- ja beeta-adrenergilistele retseptoritele, M-kolinergilistele retseptoritele, 5-HT1A retseptoritele, dopamiini retseptoritele ja GABA retseptoritele. Nefasodoon metaboliseerub mitmeteks aktiivseteks ühenditeks, sealhulgas hüdroksünefasodooniks (mis on oma farmakoloogiliste omaduste poolest sarnane lähteühendiga), metaklorofenüülpiperasiiniks (mCPP), mis on 5-HT, β- ja 5-HT1C-retseptori agonist ning 5-HT2- ja 5-HT3-retseptori antagonist, ja triasolediooni metaboliidiks, mille omadused on halvasti mõistetavad. Nefasodooni plasmakontsentratsioon saavutab tasakaalukontsentratsiooni 4-5 päeva jooksul, kusjuures nefasodoon ja hüdroksünefasodoon akumuleeruvad kontsentratsioonideni, mis on 2-4 korda kõrgemad kui pärast ravimi ühekordset annust. Nefasodooni võtmine koos toiduga aeglustab selle imendumist, mille tulemusel väheneb plasma maksimaalne kontsentratsioon 20%.

Ameerika Ühendriikides on nefasodoon saanud FDA heakskiidu ravimina raske depressiooni raviks. Selle efektiivsust raske depressiooni korral on tõestatud platseebokontrolliga uuringutes. Keskmine terapeutiline annus raske depressiooni raviks on 400–600 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks. Ambulatoorset ravi on soovitatav alustada annusega 50 mg 2 korda päevas, seejärel suurendatakse seda iga 4–7 päeva järel.

Nefasodooni kõige sagedamad kõrvaltoimed on: unisus, suukuivus, iiveldus, pearinglus, kõhukinnisus, asteenia, segasus ja akommodatsioonihäired.

Nefasodoon pärsib tsütokroom P450 3A aktiivsust ja võib interakteeruda ravimitega, mis on selle ensüümi substraadid. Lisaks interakteerub see ravimitega, mis seonduvad plasmavalkudega. Seetõttu ei soovita tootjad nefasodooni kombineerida terfenadiini (seldan), astemisooli (gismanal) ega tsisapriidiga (propulsid). Digoksiiniga samaaegsel manustamisel noortel meestel suurendab nefasodoon selle maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni vastavalt 29 ja 27%, samas kui kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) suureneb 15%. Triasooli (halcion) ja alprasolaami (xanax) tuleb nefasodooniga kombineerida ettevaatusega, kuna need pärsivad bensodiasepiinide metabolismi. MAO inhibiitoreid ei saa nefasodooniga kombineerida. MAO inhibiitoritelt nefasodoonile üleminekul (või vastupidi) on vajalik üsna pikk väljapesemisperiood. Nefasodoon on saadaval 100 mg, 150 mg, 200 mg ja 250 mg tablettidena.

Mirtasapiin (Remeron) on tetratsükliline antidepressant, millel on piperasiin-asepiini struktuur. Mirtasapiini terapeutiline toime on seletatav noradrenergilise ja serotonergilise ülekande tugevnemisega kesknärvisüsteemis. Ühes katses näidati, et mirtasapiin blokeerib alfa1-adrenergilisi retseptoreid, mis viib norepinefriini ja serotoniini vabanemise suurenemiseni närvilõpmetest. Lisaks on mirtasapiin 5-HT2- ja 5-HT3-retseptorite antagonist, kuid ei toimi 5-HT1A- ja 5-HT1B-retseptoritele. Histamiini H1-retseptorite blokeerimine on tõenäoliselt ravimi väiksemate annuste võtmisel ilmneva väljendunud sedatiivse toime põhjus. Ortostaatilist hüpotensiooni täheldatakse suhteliselt harva ja see võib olla tingitud ravimi mõõdukast alfaadrenergilisest blokeerivast toimest perifeerias.

Mirtasapiini maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 2–4 tundi pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 20–40 tundi. Mirtasapiin metaboliseerub demetüleerimise ja hüdroksüleerimise teel, millele järgneb glükuroniidkonjugatsioon. Hüdroksüleerimist vahendavad tsütokroom P450 isoensüümid 1A2 ja 2D6, samas kui isoensüüm 3A katalüüsib N-desmetüleerimise ja N-oksiidi metaboliitide moodustumist. Annusevahemikus 15–80 mg/päevas on annuse ja ravimi plasmakontsentratsiooni vahel lineaarne seos. Mirtasapiini keskmine poolväärtusaeg on naistel pikem (37 tundi) kui meestel (26 tundi), kuigi selle erinevuse kliinilist olulisust ei ole kindlaks tehtud.

Mirtasapiini efektiivsust raske depressiooni ravis on tõestatud neljas platseebokontrolliga uuringus täiskasvanud ambulatoorsetel patsientidel. Nendes uuringutes oli keskmine efektiivne annus vahemikus 21 kuni 32 mg/päevas. Mirtasapiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed on unisus, isu suurenemine, kehakaalu tõus ja pearinglus. Viieteistkümnel protsendil mirtasapiini võtnud patsientidest tekkis pärast sööki kolesteroolitaseme tõus enam kui 20% (võrreldes normaalse tasemega). Registreerimisuuringutes tekkis kahel 2796 patsiendist agranulotsütoos ja kolmandal patsiendil neutropeenia. Martasapiini ei tohi kombineerida MAO inhibiitoritega ning üleminekul MAO inhibiitoritele (või vastupidi) on vaja üsna pikka väljapesemisperioodi. Mirtasapiini kliiniliselt oluliste koostoimete kohta tsütokroom P450 süsteemiga andmed puuduvad ja seda küsimust ei ole piisavalt uuritud.

Mirtasapiin on saadaval 15 mg ja 30 mg tablettidena. Algannus on tavaliselt 15 mg/päevas, seejärel suurendatakse seda iga 7-14 päeva järel. Kui unisust täheldatakse annuse 7,5-15 mg/päevas korral, kaob see sageli pärast annuse suurendamist 30-45 mg-ni/päevas. Eakatel inimestel, samuti maksa- ja neeruhaiguste korral tuleb mirtasapiini annust vähendada.

Farmakokineetika ja ravimite koostoimed

Uue põlvkonna antidepressandid erinevad oluliselt poolväärtusaja kestuse (see varieerub mitmest tunnist mitme päevani) ja plasmavalkudega seondumise astme poolest.

Uue põlvkonna antidepressantide ja teiste ravimite vahelise koostoime võimalikkus on üha enam tähelepanu pälvinud. Siiski on nende ravimite vahelise koostoime kliinilise tähtsuse ja sageduse kohta endiselt ebapiisavalt teavet. Antidepressantide puhul on eriti levinud kahte tüüpi ravimite koostoimeid: teiste ravimite tõrjumine plasmavalkudega seondumiselt ja tsütokroom P450 inhibeerimine. Tsütokroom P450 ensüümide indutseerimine antidepressantide poolt on vähem levinud. Plasmas seonduvad ravimid mittespetsiifiliselt peamiselt albumiini või happeliste alfa1-glükoproteiinidega. Kui aine tõrjutakse valgudega seondumiselt välja, suureneb aktiivse ravimi kontsentratsioon, mis võib sama annuse korral viia suurenenud toimeni. Veelgi rohkem on andmeid ravimite koostoimete kohta, mis tulenevad tsütokroom P450 ensüümide pärssimisest.

Ravimite koostoimeid tuleks kaaluda juhul, kui terapeutilised või kõrvaltoimed ilmnevad tavapärasest väiksema annuse korral. Mõned ravimite koostoimed ei ole kliiniliselt ilmsed ja jäävad märkamatuks enne, kui need põhjustavad tõsiseid tüsistusi. Lõppkokkuvõttes viivad farmakokineetilised koostoimed farmakodünaamiliste tulemusteni.

Tsütokroom P450 inhibeerimise kliiniline tähtsus sõltub paljudest teguritest. Ravimite koostoimete riskifaktoriteks on suure hulga erinevate ravimite tarvitamine, neerude ja maksa funktsioonihäired ning vanus. Riskifaktorite hulka kuulub ka aktiivsete tsütokroom P450 inhibiitorite, näiteks kinidiini ja ketokonasooli tarvitamine. Teadlikkus võimalikest ravimite koostoimetest ja nende hoolikas jälgimine on optimaalne taktika ravitulemuste parandamiseks ja kõrvaltoimete tõenäosuse vähendamiseks.