Exalieff

Exalief on epilepsiavastane ravim.

Näidustused Exalieff

See on näidustatud täiskasvanutel lokaalsete epilepsiahoogude (koos sekundaarse üldistusastmega või ilma) kõrvaldamiseks (adjuvantravina).

Vabastav vorm

Seda toodetakse tableti kujul (ühe tableti maht on 800 mg). Üks blister sisaldab 10 tabletti. Üks pakend sisaldab 2, 3 ja 6 või 9 blisterriba.

Farmakodünaamika

Eslikarbasepiinatsetaadi täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid in vitro elektrofüsioloogilised testid on näidanud, et toimeaine ja selle lagunemissaadused stabiliseerivad inaktiveeritud pingega juhitavaid naatriumikanaleid. See takistab nende aktiveerimist, võimaldades säilitada perioodilist neuronaalset erutuvust.

Eslikarbasepiinatsetaat koos oma aktiivsete lagunemissaadustega hoiab prekliinilistes mudelites ära epilepsiahoogude esinemise, võimaldades ennustada krambivastast toimet inimestele. Samal ajal avalduvad selle farmakoloogilised omadused inimestel peamiselt aine aktiivse lagunemissaaduse - eslikarbasepiini - kaudu.

Farmakokineetika

Toimeaine metaboliseerub eslikarbasepiiniks. Suukaudsel manustamisel jääb toimeaine plasmakontsentratsioon tavaliselt alla kvantitatiivse määramise väärtuste. Eslikarbasepiini maksimaalne kontsentratsioon saabub 2-3 tundi pärast tableti võtmist. Ravimi biosaadavust peetakse kõrgeks, kuna uriinis täheldatud lagunemisproduktide arv on võrdne enam kui 90%-ga manustatud toimeaine annusest.

Metaboliitide süntees plasmavalkudega on üsna madal (<40%) ja ei sõltu aine kontsentratsioonist. In vitro testid näitavad, et diasepaami olemasolu koos varfariini, fenütoiini ja digoksiini koos tolbutamiidiga mõjutab aine sünteesi valguga vähe - sama täheldatakse ka vastupidises suunas.

Pärast esimest maksa läbimist muundatakse aktiivne komponent hüdrolüüsi teel intensiivselt ja väga kiiresti peamiseks aktiivseks lagunemissaaduseks – eslikarbasepiiniks.

See saavutab oma maksimaalse plasmakontsentratsiooni 2-3 tundi pärast ravimi võtmist ja püsikontsentratsiooni täheldatakse 4-5 päeva pärast tablettide võtmist üks kord päevas. See vastab efektiivsele poolväärtusajale, mis on ligikaudu 20-24 tundi. Tervetel vabatahtlikel ja epilepsiaga täiskasvanutel testimisel oli näiv poolväärtusaeg vastavalt 10-20 ja 13-20 tundi.

Plasmas on täheldatud väikest osa järgmistest lagunemissaadustest: okskarbasepiin, samuti R-likarbasepiin (omavad farmakoloogilisi omadusi) ning lisaks toimeaine konjugaadid lagunemissaaduse ja R-likarbasepiini, okskarbasepiini ja glükuroonhappega.

Tablettide toimeaine ei mõjuta organismi enda puhastuskoefitsienti ja ainevahetust.

Eksperimentaalsed uuringud värskete inimese hepatotsüütidega näitasid, et eslikarbasepiin suudab nõrgalt indutseerida UGT1A1 isoenismi aktiivsust, mis osaleb glükuronisatsiooni protsessides.

Ravimi laguproduktide eritumine toimub peamiselt neerude kaudu (muutumatul kujul ja konjugaatidena koos glükuroonhappega). Samal ajal moodustab eslikarbasepiin koos oma glükuroniidiga üle 90% uriiniga erituvatest laguproduktidest (umbes 2/3 eritub eslikarbasepiini ja veel 1/3 glükuroniidina).

Annustamine ja manustamine

Suukaudne manustamine, olenemata toidu tarbimisest. Ravim on krambivastase ravi abiaine. Tableti võib jagada võrdseteks poolteks.

Algannus on 400 mg päevas (ühekordne annus). Pärast 1-2-nädalast ravi võib seda suurendada 800 mg-ni. Võttes arvesse patsiendi individuaalset ravivastust, on lubatud suurendada ööpäevast annust 1200 mg-ni üksikannusena.

[ 2 ]

Kasutamine Exalieff raseduse ajal

Ravimi kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et ravimil on reproduktiivtoksilisus.

Kui rasedust planeeritakse või see on ravikuuri ajal juba toimunud, on vaja ravimi kasutamise sobivust uuesti hinnata. Sellisel juhul tuleb Exaliefi välja kirjutada minimaalsetes efektiivsetes annustes ja lisaks tuleks võimaluse korral vähemalt esimesel trimestril kasutada monoteraapiat.

Patsiente tuleb hoiatada, et ravimite kasutamine suurendab loote kaasasündinud defektide riski ning lisaks tuleks neile anda võimalus läbi viia sünnieelne sõeluuring.

Vastunäidustused

Ravimi vastunäidustuste hulgas:

• ravimi toimeaine talumatus, samuti teised karboksamiidi derivaadid (näiteks karbamasepiin või okskarbasepiin) või abiained;
• AV-blokaad (II või III aste);
• raske neerupuudulikkus (ravimite kasutamise kohta selles patsientide rühmas ei ole piisavalt teavet);
• raske maksapuudulikkus (Exaliefi toimeaine farmakokineetikat selles patsientide rühmas ei ole uuritud);
• alla 18-aastased lapsed (kuna selle ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta eespool nimetatud patsientide rühmas andmed puuduvad).

Tuleb võtta ettevaatusega:

• eakad patsiendid (65+ aastased) (kuna ravimi ohutuse kohta selles rühmas ei ole piisavalt teavet);
• kui veres on madal türoksiini tase;
• südamejuhtivuse häirete korral või kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega;
• mõõduka või kerge neerupuudulikkuse korral (sellistel juhtudel kohandatakse annust vastavalt kreatiniini kliirensile) või maksapuudulikkuse korral (sel juhul tuleb olla ettevaatlik, kuna kliinilised andmed selle patsientide kategooria kohta on piiratud);
• hüponatreemia korral.

Kõrvalmõjud Exalieff

Kõrvaltoimed olid üldiselt mõõdukad kuni kerged ja esinesid peamiselt ravi algstaadiumis.

Kõrvaltoimed sõltuvad tavaliselt ravimi annusest ja on seotud asjaoluga, et see kuulub karboksamiidide rühma. Epilepsiaga patsientide uuringutes täheldati kõige sagedamini selliseid ilminguid nagu iivelduse ja tugevate peavalude teke koos pearinglusega, samuti unisuse tunne. Lisaks täheldati järgmisi sümptomeid:

• lümfi- ja vereloomesüsteem: aneemia tekib harva, veelgi harvemini trombotsütopeenia või leukopeenia;
• Immuunsüsteemi organid: aeg-ajalt on esinenud ülitundlikkusreaktsioonide tunnuseid;
• endokriinsüsteemi organid: aeg-ajalt tekib hüpotüreoidism;
• toitumine ja ainevahetus: harva tekib isu vähenemine või vastupidi, isu suurenemine ning lisaks rasvumine, elektrolüütide tasakaaluhäired ja hüponatreemia. Dehüdratsioon või kahheksia esineb samuti harva;
• vaimsed häired: aeg-ajalt täheldatakse depressiooni, apaatiat, närvilisust, ärrituvust, agitatsiooni. Võimalik on unetus, segasus, pisaravool, ebastabiilne meeleolu, ADHD teke, samuti psühhomotoorsete reaktsioonide pärssimine, psühhootiliste häirete ilmnemine ja stressirohke seisundi teke;
• Närvisüsteemi organid: kõige sagedamini esineb unisust või pearinglust; peavalud, treemor, tähelepanuhäired või motoorse koordinatsiooni häired on samuti üsna tavalised. Harvemini esineb amneesiat või mäluhäireid, tasakaaluhäireid, rasket unisust, düsesteesiat, rahustavat toimet või afaasiat. Võimalikud on sellised ilmingud nagu letargia, düstoonia, haistmishäire, autonoomse närvisüsteemi tasakaalutus, väikeaju ataksia või väikeaju sündroom. Lisaks võivad tekkida nüstagm, kõne- ja unefaasi häired, grand mal krambid, närvineuropaatia, põletustunne, düsartria, ageustia ja hüpesteesia.
• Nägemisorganid: kõige sagedamini ähmane nägemine või diploopia; harva - oscillopsia, nägemishäired või sellega seotud silmamunade liigutused, silma limaskesta punetus, sakraadilised liigutused või valu silmades;
• kuulmisorganid koos labürindi häiretega: kõige sagedamini esineb vertiigo; aeg-ajalt – kuulmislangus, müra või valu kõrvades;
• kardiovaskulaarsüsteem: aeg-ajalt esineb bradükardia või selle siinusvorm ja lisaks südame rütmihäire. Lisaks tekib aeg-ajalt hüpo- või hüpertensioon, samuti ortostaatiline kollaps;
• hingamisteed, rinnak ja mediastiinum: aeg-ajalt tekib valu rinnakus, ninaverejooks ja lisaks tekib düsfoonia;
• Seedetrakti organid: kõige sagedamini oksendamine koos iivelduse ja kõhulahtisusega; aeg-ajalt - gastriit, ebamugavustunne või valu kõhus, kõhupuhitus, düspeptilised sümptomid, suukuivus, samuti ebamugavustunne ülakõhus. Lisaks duodeniit, lihtne gingiviit või selle hüpertroofiline vorm, ärritunud soole sündroom, tõrvalaadne väljaheide, hambavalu ja stomatiit, samuti düsfaagia ja pankreatiit.
• maks ja sapiteed: aeg-ajalt on täheldatud maksafunktsiooni häireid;
• nahaalused koed ja nahk: kõige sagedamini esinevad lööbed; harvemini tekib kuiv nahk, alopeetsia, naha- või küünte kahjustus, samuti erüteem või hüperhidroos;
• side- ja lihasluukonna kude: aeg-ajalt ilmneb valu kaelas või seljas, samuti lihastes;
• neerud ja kuseteede süsteem: harva - nakkusprotsess või nokturia;
• piimanäärmed koos reproduktiivsüsteemiga: aeg-ajalt tekivad menstruaaltsükli häired;
• Üldised reaktsioonid: kõige sagedamini – kõnnakuhäired ja väsimustunne; harvadel juhtudel esineb halb enesetunne, perifeerne turse, asteenia, külmad jäsemed, halb enesetunne ja külmavärinad;
• Instrumentaalsed andmed ja analüüsid: aeg-ajalt esineb vererõhu langus/tõus, samuti kaalulangus, diastoolse või sapidaalse vererõhu langus. Samuti on võimalik naatriumi- või hemoglobiinikontsentratsiooni langus veres, hematokriti väärtuse langus ning ka T3 või T4 kontsentratsiooni langus. Maksa transaminaaside aktiivsus, triglütseriidide kontsentratsioon ja südame löögisagedus võivad suureneda.

[ 1 ]

Üleannustamine

Ravimi juhuslik üledoos põhjustab järgmisi sümptomeid - hemipleegiat, pearinglust ja ebakindlat kõnnakut. Exaliefil puudub spetsiifiline antidoot.

Sellistel juhtudel eeldatakse toetavaid meetmeid ja häire sümptomite kõrvaldamist. Vajadusel eemaldatakse ravimi toimeaine lagunemissaadused tõhusalt hemodialüüsi abil.

Koostoimed teiste ravimitega

Eslikarbasepiinatsetaat muundub aktiivselt aineks eslikarbasepiiniks ja see eritub peamiselt glükuronisatsiooni teel. In vitro uuringud näitavad, et eslikarbasepiin toimib nõrga CYP3A4 isoensüümi ja ka UDP-GT indutseerijana. See võimaldab meil järeldada, et eslikarbasepiin on võimeline indutseerima erinevate ravimite metabolismi in vivo (metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isoensüümi vahendusel või konjugatsiooni teel UDP-GT kaudu).

Exaliefi kasutamise alguses või ravimi ärajätmise või annuse muutmise perioodil omandavad ensüümid 2–3 nädala jooksul uue aktiivsuse. Seda viivitust tuleb arvestada enne teiste ravimite kasutamist ja nende kasutamise ajal, mille annuse kohandamine on Exaliefiga koosmanustamisel vajalik.

Eslikarbasepiin pärsib isoensüümi CYP2C19 aktiivsust, mis võib põhjustada annusest sõltuvaid koostoimeid ravimitega, mida metaboliseerib peamiselt eespool nimetatud isoensüüm.

Tervetel vabatahtlikel testitud toimeaine Exaliefi (800 mg üks kord ööpäevas) ja karbamasepiini (400 mg kaks korda ööpäevas) kombinatsioon vähendas aktiivse lagunemisprodukti eslikarbasepiini efektiivsust (ligikaudu 32%). See toime on tõenäoliselt tingitud glükuronisatsiooniprotsessi indutseerimisest. Tuleb märkida, et karbamasepiini ja selle lagunemisprodukti karbamasepiinepoksiidi koostoime ei suurenenud. Seetõttu, arvestades iga patsiendi individuaalset ravivastust, on ravimi kombineerimisel karbamasepiiniga võimalik, et Exaliefi annust tuleb suurendada. Uuringud on näidanud, et kombineeritud kasutamine karbamasepiiniga suurendab järgmiste kõrvaltoimete riski patsiendil: diploopia (ligikaudu 11,4% kõigist patsientidest); motoorse koordinatsiooni häired (ligikaudu 6,7% kõigist patsientidest); ja pearinglus (ligikaudu 30% kõigist patsientidest). Lisaks on võimalik, et võivad tugevneda muud spetsiifilised kõrvaltoimed, mis võivad olla põhjustatud ülaltoodud ravimite kombinatsioonist.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud testid on näidanud, et ravimi kombineeritud kasutamine fenütoiiniga päevases annuses 1200 mg (ühekordne annus) nõrgendas eslikarbasepiini efektiivsust (ligikaudu 31–33%) – see toime tekib tõenäoliselt glükuronisatsiooniprotsesside indutseerimise tõttu. Selle käigus täheldati ka fenütoiini toime suurenemist (keskmine väärtus – ligikaudu 31–35%). Eeldatakse, et see toime on põhjustatud isoensüümi CYP2C19 pärssimisest. Seetõttu, arvestades patsiendi individuaalset ravivastust, võib osutuda vajalikuks suurendada Exaliefi annust ja samaaegselt vähendada fenütoiini annust.

Glükuronisatsioon on eslikarbasepiini ja lamotrigiini peamine metabolismitee. Seetõttu on võimalik nende ravimite koostoime. Tervete vabatahtlikega läbi viidud testid, kus neile manustati eslikarbasepiinatsetaati üks kord annuses 1200 mg päevas, näitasid, et nende koostoime on üsna nõrk (lamotrigiini efektiivsus väheneb umbes 15%) – see võimaldab vältida annuse kohandamist. Kuid iga organismi individuaalse reaktsiooni tõttu võib see koostoime mõnedel patsientidel põhjustada ravimile olulisi kõrvalmõjusid.

Topiramaadi ja eslikarbasepiinatsetaadi koostoime testimisel tervetel vabatahtlikel, kui neid manustati samaaegselt (ühekordse 1200 mg annusena), ei täheldatud viimase toimes olulisi muutusi, kuid topiramaadi efektiivsus vähenes 18% (see on tõenäoliselt tingitud aine biosaadavuse vähenemisest). Sellistel juhtudel ei ole annuse kohandamine vajalik.

3. faasi testide käigus saadud farmakokineetiliste andmete analüüs (epilepsiaga täiskasvanud patsientidel) näitas, et levetiratsetaami või valproaadiga kombinatsioon ei mõjuta eslikarbasepiini efektiivsust, kuid seda teavet ei toeta nende ravimite koostoime testide tulemused.

Exaliefi (ühekordne päevane annus 1200 mg) manustamine suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele vähendab levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli süsteemset ekspositsiooni (keskmised väärtused vastavalt 37 ja 42%). Eeldatakse, et toime on tingitud CYP3A4 isoensüümi indutseerimisest.

Naistel, kes säilitavad oma reproduktiivse potentsiaali, soovitatakse ravimi võtmise ajal ja kuni praeguse menstruaaltsükli lõpuni - pärast selle tühistamist - kasutada tõestatud rasestumisvastaseid meetodeid.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringud, kus ravimit (ühekordne päevane annus 800 mg) manustati koos simvastatiiniga, näitasid viimase süsteemse ekspositsiooni vähenemist ligikaudu 50%. See reaktsioon on tõenäoliselt tingitud isoensüümi CYP3A4 indutseerimisest. Nende kahe ravimi samaaegne manustamine võib vajada simvastatiini annuse suurendamist.

Tervetel vabatahtlikel Exaliefi (1200 mg annus) ja rosuvastatiini kombinatsiooni testimisel täheldati viimase süsteemse efektiivsuse vähenemist (keskmine näitaja oli 36–39%). Selle koostoime põhjust ei olnud võimalik kindlaks teha, kuid eeldatakse, et põhjuseks on rosuvastatiini ülekande aktiivsuse rikkumine või selle teguri kombinatsioon selle aine metabolismi indutseerimise protsessiga. Kuna ravimite aktiivsuse ja toime vahelist seost ei ole veel kindlaks tehtud, on vaja hoolikalt jälgida patsiendi ravivastust (näiteks jälgida kolesterooli taset).

Exaliefi (1200 mg annus) kombineerimisel varfariiniga täheldati viimase efektiivsuse kerget (23%), kuid statistiliselt olulist langust. Ravimi mõju vere hüübimisele ega R-varfariini farmakokineetilistele omadustele ei tuvastatud. Kuna patsientide individuaalsed reaktsioonid sellele ravimikombinatsioonile (ravi algstaadiumis või pärast ravikuuri lõppu) võivad erineda, on vaja INR-i jälgimisnäitajaid hoolikalt jälgida.

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimi (1200 mg annus) ja digoksiini koostoime testides ei täheldatud eslikarbasepiinatsetaadi mõju viimase farmakokineetilistele parameetritele. Need andmed viitavad sellele, et Exalief ei mõjuta ainet P-glükoproteiini.

Kuna Exaliefi toimeaine on struktuurilt sarnane tritsükliliste antidepressantidega, on teoreetiline võimalus selle koostoimeks MAO inhibiitoritega.

[ 3 ]

Ladustamistingimused

Ravimit hoitakse ravimite standardtingimustes, lastele kättesaamatus kohas. Temperatuur ei tohi ületada 30°C.

Säilitusaeg

Exaliefi on lubatud kasutada 2 aasta jooksul alates ravimi vabastamise kuupäevast.