Esperal

Esperal on alkoholi suhtes vastumeelne või sensibiliseeriv aine, mis põhjustab alkoholiga segamisel ägeda toksilise füüsikalise reaktsiooni. Käimasolevad uuringud ja kliinilised tulemused on selgitanud ravimi toimemehhanismi ning kinnitanud selle ohutut ja tõhusat kasutamist alkoholi tarvitamise häirete ravis teatud patsientide populatsioonides.[ 1 ]

Disulfiraam oli esimene ravim, mille USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks kiitis kroonilise alkoholisõltuvuse raviks. Puhtal kujul on disulfiraam valge kuni tuhmvalge pulber, lõhnatu ja maitsetu, lahustub vees ja alkoholis.

Patsiendiharidus

Patsientidele tuleb anda Esperali kohta üksikasjalikku teavet. Selle ravimi kasutamine peaks hõlmama pidevat jälgimist, ravi ja nõustamist. Kui Esperali kasutatakse ilma sobiva patsiendihariduse, motiveerimise ja toetava sekkumiseta, on ebatõenäoline, et sellel on rohkem kui lühiajaline mõju joomisharjumustele, eriti patsientidel, kellel on halb ravijärgimus, raskemad alkoholisõltuvuse vormid või mõlemad.

Lisaks 6. peatükis kirjeldatud üldisele harimisele peaksid tervishoiutöötajad patsiente teavitama järgmistest Esperal-ravi põhipunktidest:

• Selle ravimi eelised ja piirangud
• Mida Esperalilt oodata ja kuidas see tavapäraselt täielikult jõustub?
• Täielik teave disulfiraam-alkoholi reaktsiooni kohta
• Tugevad hoiatused alkohoolsete jookide tarbimise kohta ravimi võtmise ajal.
• Hoiatused alkoholi kasutamise kohta varjatud kujul, näiteks kastmetes, äädikas, köhasegude, habemeajamisjärgsete kreemide või salvide koostisosana.
• Esperali teraapia ajal pideva nõustamise ja 12-astmelises või eneseabigrupis osalemise olulisus
• Konsultandi ja väljakirjutaja teavitamise olulisus vea või retsidiivi korral
• Oluline on teavitada arste või hambaarste, et patsient võtab seda ravimit enne operatsiooni, sealhulgas hambaravi.
• Ohutuskaardi olulisus, mis näitab patsiendile Esperali võtmist, võimalike disulfiraamalkoholi reaktsioonide sümptomeid ning arsti või asutuse nime, kellega hädaolukorras ühendust võtta.
• Teatage võimaliku neuroloogilise kahjustuse sümptomitest viivitamatult oma arstile.
• Teatage viivitamatult oma arstile kõigist võimaliku maksakahjustuse sümptomitest.
• Arstidel soovitatakse enne Esperali väljakirjutamist dokumenteerida, et patsient on eespool kirjeldatud teabe kätte saanud ja sellest aru saanud, ning saada patsiendilt teadlik kirjalik nõusolek ravi alustamiseks.

Näidustused Esperal

Disulfiraam on üks kolmest ravimist, mille FDA on heaks kiitnud alkoholisõltuvuse raviks. See on teise rea ravim ( akamprosaat ja naltreksoon on esimese rea ravimid) patsientidele piisava arsti järelevalve all. Esperal on ohutu ja efektiivne alkoholisõltuvuses olevate, kuid joomise lõpetamiseks motiveeritud inimeste lühi- ja pikaajalises järelevalve all toimuvas ravis. Käimas on uuringud patsientide ravimiseks, kellel esineb samaaegselt alkoholisõltuvus koos traumajärgse stressihäirega, alkoholi- ja kokaiinisõltuvusega ning ainult kokaiinisõltuvusega. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Esperali kui proteasoomi inhibiitori ja DNA-d demetüleeriva ainena hiljutised uuringud näitavad paljulubavaid uusi potentsiaalseid terapeutilisi rakendusi pahaloomuliste kasvajate ja seeninfektsioonide ravis. Esperal võib mängida esmast või täiendavat rolli ravimiresistentsete seeninfektsioonide (eriti kandidoosi) ja pahaloomuliste kasvajate ravis, pärssides resistentsuse eest vastutavat ABC transportvalku. Lisaks näitavad andmed, et disulfiraami metaboliidid indutseerivad p53, vahendades apoptoosi ja rakkude surma. Uuringud disulfiraami rolli kohta vähivastase ainena on käimas.

Vabastav vorm

20 viaali, 1 viaal pappkarbis. Polüpropüleenist viaalid 20 tabletiga 500 mg.

Farmakodünaamika

Maos muundatakse disulfiraam aktiivseks metaboliidiks dietüülditiokarbamaadiks. Veres muundatakse see dietüülditiokarbaamhappeks (DDC), mis laguneb dietüülamiiniks ja süsinikdisulfiidiks. DDC metaboliseerub II faasi kaudu, moodustades sulfoksiidi ja sulfooni metaboliite. Need S-oksüdeeritud ühendid on Esperali tugevatoimelised aktiivsed metaboliidid. [ 5 ], [ 6 ]

Alkoholisõltuvus

Disulfiraam inhibeerib pöördumatult aldehüüddehüdrogenaasi (ALDH1A1), konkureerides nikotiinamiidadeniindinukleotiidiga (NAD) ensüümi aktiivses tsüsteiinijäägi juures. ALDH1A1 on maksaensüüm alkoholi metabolismi peamises oksüdatiivses rajas, mis muundab etanooli atseetaldehüüdiks. Esperali terapeutiliste annuste korral suurendab alkoholi tarbimine seerumi atseetaldehüüdi taset, põhjustades higistamist, südamepekslemist, punetust, iiveldust, pearinglust, hüpotensiooni ja tahhükardiat. Seda sümptomite kombinatsiooni nimetatakse disulfiraam-alkoholi reaktsiooniks ja see vähendab alkoholi tarbimist. Reaktsioon on proportsionaalne ravimi ja alkoholi annusega. Seega ei ole Esperal isuvastane ravim ega moduleeri sõltuvuse neurobioloogilist mehhanismi.

Kokaiinisõltuvus

Esperal pärsib ka dopamiini beeta-hüdroksülaasi (DBH), ensüümi, mis muundab dopamiini norepinefriiniks, põhjustades dopamiini akumuleerumist. Suurenenud dopamiini tase korrigeerib kokaiinisõltuvusega patsientidel algpõhjust defitsiiti. Hiljutised uuringud on näidanud kokaiini tarvitamise sageduse ja koguse vähenemist Esperaliga ravitud patsientidel.

Erinevalt teistest alkoholisõltuvuse raviks heaks kiidetud ravimitest ei mõjuta Esperal otseselt opiaatide, gamma-aminovõihappe ega glutamaadi retseptoreid ajus. Küll aga avaldab see mõningast mõju kesknärvisüsteemile, pärssides ensüümi dopamiin β-hüdroksülaasi ja mõjutades serotonergilist funktsiooni. Jääb selgusetuks, kas Esperal vähendab otseselt joomissoovi. Siiski häirib ravim kindlasti alkoholi ainevahetust, põhjustades tugeva reaktsiooni, kui patsiendid segavad Esperali ja alkoholi. Arvatakse, et patsiendi teadlikkus võimalikust tugevast reaktsioonist alkoholi tarbimisele suurendab patsiendi motivatsiooni hoiduda. Mõned eksperdid (nt Schuckit, 2006) seavad kahtluse alla ravimi efektiivsuse, kuna aeg alkoholi tarbimise ja reaktsiooni vahel võib olla kuni 30 minutit ja reaktsiooni intensiivsus on ettearvamatu.

Mõju alkoholi oksüdatsioonile

Tavaliselt muundab maksas ja ajus asuv ensüüm alkoholdehüdrogenaas alkoholi atseetaldehüüdiks. Samuti maksas ja ajus asuv ensüüm aldehüüddehüdrogenaas (ALDH) oksüdeerib kõrvalprodukti atseetaldehüüdi äädikhappeks. Esperal blokeerib selle oksüdatsiooni ALDH pärssimise teel, põhjustades atseetaldehüüdi taseme kiiret tõusu veres alkoholi tarbimisel. Seda nimetatakse disulfiraam-alkoholi reaktsiooniks ja see võib suurendada atseetaldehüüdi taset veres 5–10 korda võrreldes olukorraga, kus Esperali ei manustata. Ravim ei mõjuta alkoholi eritumise kiirust organismist.

Disulfiraam-alkoholi reaktsioon

Disulfiraam-alkoholi reaktsioon algab tavaliselt umbes 10–30 minutit pärast alkoholi tarvitamist. Selle kõrvaltoimed on mõõdukad kuni rasked (lisa 3-2). Intensiivsus sõltub patsiendi individuaalsetest omadustest. Reaktsioon on tavaliselt proportsionaalne manustatud Esperali ja alkoholi kogusega. Kerged kõrvaltoimed võivad ilmneda vere alkoholikontsentratsiooni korral 5–10 mg/100 ml. 50 mg/100 ml korral on kõrvaltoimed tavaliselt täielikult välja kujunenud. Kui kontsentratsioon jõuab 125–150 mg/100 ml, võib tekkida teadvusekaotus. Kuigi disulfiraam-alkoholi reaktsioonid võivad olla eluohtlikud, on vähendatud annused ja patsientide hoolikas meditsiiniline läbivaatus, mis on nüüdseks tavapraktika, muutnud selle tulemuse äärmiselt haruldaseks.

Varased uurijad uskusid, et patsientidel peaks disulfiraam-alkoholi reaktsiooni mõju mõistmiseks esinema vähemalt üks kontrollitud reaktsioon. Reaktsiooni tahtliku esilekutsumise praktikast Esperali suurte annuste manustamisega koos alkoholikoormusega loobutakse. Enamiku patsientide jaoks piisab reaktsiooni selgest ja veenvast kirjeldusest.

Disulfiraam-alkoholi reaktsiooni võimalikud tagajärjed.

Mõjutatud kehaosa	Mõõdukas	Raske vorm
Keha nahk	Higistamine ja kuumahood, eriti ülemises rinnus ja näos.	Keegi
Hingamissüsteem	Hüperventilatsioon . Hingamisraskused/õhupuudus.	Hingamisdepressioon
Pea, kael, kurk	Atsetaldehüüdi lõhn hingeõhust, ähmane nägemine, tuikav tuikav tuikav tupp peas ja kaelas, janu.	Keegi
Magu, seedesüsteem	Iiveldus/oksendamine	Keegi
Rindkere, süda, vereringesüsteem	Valu rinnus/südamepekslemine Hüpotensioon Tahhükardia	Kardiovaskulaarne kollaps , arütmia , müokardiinfarkt (olemasoleva südame isheemiatõvega patsientidel), äge südame paispuudulikkus (olemasoleva müokardi düsfunktsiooniga patsientidel).
Aju / närvisüsteem	Pearinglus , minestamine, väljendunud rahutus, segasus	Teadvuse krambid
Teine	Nõrkus	Surm

Varased uurijad uskusid, et patsientidel peaks disulfiraam-alkoholi reaktsiooni mõju mõistmiseks esinema vähemalt üks kontrollitud reaktsioon. Reaktsiooni tahtliku esilekutsumise praktikast Esperali suurte annuste manustamisega koos alkoholikoormusega loobutakse. Enamiku patsientide jaoks piisab reaktsiooni selgest ja veenvast kirjeldusest.

Farmakokineetika

Umbes 80–95 protsenti suukaudselt manustatud Esperalist imendub seedetraktist ning jaotub kiiresti kudedes ja organites. Seejärel metaboliseeritakse see erinevateks segatud disulfiidideks. Imendumata osa eritub organismist. Disulfiraam seondub pöördumatult ALDH-ga. Organismil võib kuluda kuni 2 nädalat, et sünteeseerida piisavalt seondumata ensüümi alkoholi adekvaatseks metaboliseerimiseks. Seetõttu võib alkoholi tarbimine põhjustada ebameeldivaid sümptomeid 2 nädala jooksul pärast patsiendi viimase Esperali annuse võtmist.

Annustamine ja manustamine

Arstid ei tohiks Esperali välja kirjutada enne, kui on võetud järgmised meetmed:

• Rääkige patsiendile Esperalist ja küsige teadlikku nõusolekut.
• Oodake, kuni patsient on alkoholist hoidunud vähemalt 12 tundi ja/või hingeõhu või vere alkoholisisaldus on null.
• Tehke füüsiline läbivaatus, maksa- ja neerufunktsiooni põhitestid ning naistel rasedustest. Tehke elektrokardiogramm, kui see on kliiniliselt näidustatud (nt südamehaiguste anamnees).
• Täitke meditsiiniline ja psühhiaatriline anamnees. Tehke kindlaks allergiad disulfiraami või muude ravimite suhtes; retsepti- ja käsimüügiravimid, sh vitamiinid; südame-veresoonkonna haiguste, diabeedi, kilpnäärmehaiguse, krambihoogude, kesknärvisüsteemi häirete või neeru- või maksahaiguste anamnees; ja naiste puhul reproduktiivne seisund, sh praegune rasedus või plaanid rasestuda või imetada.

Annustamine

Esperal on saadaval ainult suukaudseks kasutamiseks. Tabletid on saadaval 500 mg kujul. Tablette võib purustada ja segada vedelikega (vesi, kohv, piim, puuviljamahl) ning neid tuleb võtta üks kord päevas. Ravimi võtmist ei tohi alustada enne, kui patsient on alkoholist hoidunud vähemalt 12 tundi. Patsiendid peaksid vältima alkoholi ja alkoholi sisaldavaid tooteid vähemalt 14 päeva jooksul pärast Esperali kasutamise lõpetamist, kuna on teatatud disulfiraam-alkoholi reaktsioonidest kuni 2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist. Esperali annuse suurendamisel üle 500 mg/päevas ei ole kasu.

Algannus	250 mg/päevas ühe hommiku- või õhtuse annusena 1-2 nädala jooksul.
Keskmine säilitusannus	250 mg/päevas
Annustamisvahemik	125–500 mg/päevas
Maksimaalne annus	500 mg/päevas

Lisateave annustamise kohta on järgmine:

• Juhendage Esperali kasutamisel sedatsiooni kogevaid patsiente võtma seda enne magamaminekut. Kui päevane sedatsioon püsib, vähendage annust.
• Kui patsient võib standardse algannuse ajal alkoholi probleemideta tarbida (mis on haruldane), suurendage annust (annust võib hoolika jälgimise korral suurendada 500 mg-ni päevas). Ärge kunagi ületage 500 mg päevas.
• Juhendage patsiente, kes unustavad annuse võtmata, võtma see niipea, kui see neile meenub. Kui aga järgmise annuse võtmise aeg on peaaegu käes, tuleks unustatud annus vahele jätta.
• Öelge patsientidele, et nad ei võtaks kunagi Esperali kahekordset annust.

Ravi kontroll

On kindlaid tõendeid selle kohta, et Esperal-ravi järgimiseks on oluline ravimi manustamine järelevalve all (nt Brewer jt, 2000; Kristenson, 1995; ülevaade Fuller & Gordise poolt, 2004 ). Kuigi see pole absoluutselt vajalik, on raviplaani põhikomponendina eelistatud apteekri, tervishoiuteenuse osutaja või pereliikme poolt manustamine järelevalve all.

Tabelis on toodud Esperal-ravi soovitatavad laboratoorsed testimisrežiimid. Üldiselt vajab maksafunktsiooni pidevat jälgimist, kuna Esperal on aeg-ajalt seotud maksakahjustusega. Erinevalt alkoholist põhjustatud maksakahjustusest, mille puhul on aspartaadi aminotransferaasi ja alaniini aminotransferaasi suhe tavaliselt kõrge, näitab disulfiraamist põhjustatud maksakahjustus tavaliselt mõlema ensüümi samaväärset ja väga kõrget tõusu ( Bjornsson, Nordlinder & Olsson, 2006 ). Rasedad naised peaksid ravimi võtmise kohe lõpetama. Uriini toksikoloogia sõeluuring ei ole ideaalne meetod alkoholi tarvitamise avastamiseks, kuigi see võib mõnikord tuvastada alkoholi tarvitamist mõne tunni jooksul pärast testi tegemist.

Esperal-ravi laboratoorsed uuringud

Intervall / periood	Testi tüüp
Enne Esperal-ravi alustamist abstinentsi kinnitamiseks ja stabiliseerumisjärgsete algväärtuste määramiseks	Hingamis- või vere alkoholisisalduse test (kui kliiniliselt näidustatud abstinentsi kinnitamiseks). Maksafunktsiooni testid: alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas, gamma-glutamüültransferaas, aluseline fosfataas, laktaatdehüdrogenaas, bilirubiin, üldvalk, albumiin, protrombiiniaeg. Täielik vereanalüüs, tavapärased keemilised analüüsid (kui kliiniliselt näidustatud). Neerufunktsiooni testid: standardne vere uurea lämmastik (BUN), kreatiniin. Rasedustest (fertiilses eas naistel).
10–14 päeva pärast ravi alustamist, seejärel iga kuu (või sagedamini) esimese 6 ravikuu jooksul; seejärel iga 3 kuu järel	Maksafunktsiooni testid: alaniini aminotransferaas, aspartaadi aminotransferaas, gamma-glutamüültransferaas, bilirubiin.
Igakuiselt ravi ajal	Rasedustest (fertiilses eas naised)
Nagu kliiniliselt näidustatud ravi ajal	Neerufunktsiooni testid: BUN, kreatiniin. Uriini toksikoloogia skriining: tehakse ainult juhul, kui on kahtlus registreerimata alkoholi või narkootikumide tarvitamise suhtes.

Ravi kestus ja Esperali ärajätmine

Esperali pikaajaline kasutamine ei tekita tolerantsust. Igapäevast pidevat annustamist võib jätkata seni, kuni patsient on saavutanud stabiilse pikaajalise alkoholist hoidumise. Sõltuvalt patsiendist võib ravi selle ravimiga kesta mitu kuud või aastaid. 9-aastane uuring 180 kroonilise alkoholisõltuvusega patsiendiga (Krampe jt, 2006) jõudis järeldusele, et pikaajalise (12 kuni 20 kuud) järelevalve all oleva ravimiravi positiivne mõju oli pigem psühholoogiline kui farmakoloogiline, kuna platseebo toimis sama hästi kui Esperal. Uuring näitas aga, et tõenäosus, et patsient jätkab hoidumist mitu aastat pärast ravimravi lõpetamist, on otseselt seotud järelevalve all oleva Esperali või platseeboravi kestusega.

Mõnedel patsientidel, kes on Esperal-ravi edukalt läbinud ja kes seisavad silmitsi eeldatava kõrge riskiga ägenemise olukordadega, näiteks seltskondlike sündmuste või reisimisega, võib olla asjakohane jätkata ravi koos käitumuslike sekkumistega, et aidata neil kõrge riskiga olukorraga toime tulla ja ägenemist vältida.

Esperali ärajätmisega ei kaasne võõrutussündroomi, kuid patsiente tuleb hoiatada, et 2 nädala jooksul pärast ravimi ärajätmist võivad tekkida disulfiraam-alkoholi reaktsioonid.

Kasutamine Esperal raseduse ajal

Kuigi Esperal ei ole absoluutselt vastunäidustatud, tuleks seda vältida, kuna risk lootele ei ole teada. (Rasedad patsiendid peaksid saama käitumisteraapiat, vajadusel haiglas.) Ärge andke Esperali imetavatele emadele. Patsiendid peaksid enne selle ravimi võtmist rinnaga toitmise lõpetama.

Vastunäidustused

Esperal ei ole kõigile ohutu valik. See ravim on absoluutselt vastunäidustatud patsientidele, kellel on märkimisväärne südame isheemiatõbi või südamepuudulikkus. Raske müokardihaigusega patsientidel on vahetult pärast ravimi alustamist esinenud südamepuudulikkuse ja surma juhtumeid. Esperal on psühhoosi korral vastunäidustatud, kuna see võib patsiendi psühhoosi süvendada. Maksahaiguse anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus ning arst peab kaaluma riske ja kasu. Patsiendid, kes saavad metronidasooli, paraldehüüdi, alkoholi või alkoholi sisaldavaid tooteid (kastmed, köhasegud, äädikas), ei tohiks seda ravimit saada ja neid tuleks eelnevalt õpetada disulfiraam-alkoholi reaktsiooni vältima. Ärge kunagi manustage patsiendile, kellel kahtlustatakse alkoholi tarvitamist või kellel seda ei ole. Esperal võib olla ettevaatusega terapeutiline valik patsientidele, kellel on krambid, diabeet, kilpnäärmehaigus, traumaatiline ajukahjustus ja neeruhaigus, kuna on võimalik juhuslik disulfiraam-alkoholi reaktsioon.

Disulfiraami hoiatused

Patsiendi seisund või asjaolud	Ravi soovitused
Südamehaiguste, suhkurtõve, hüpotüreoidismi, epilepsia, ajukahjustuse, kroonilise või ägeda nefriidi, maksatsirroosi või maksapuudulikkuse anamnees	Kasutada ettevaatusega. Puuduvad tõendid selle kohta, et olemasoleva maksahaigusega patsiendid oleksid Esperal-ravi tõttu raske maksatoksilisuse suhtes altimad.
C-hepatiidiga patsiendid	Praegu olemasolevate andmete põhjal tuleb transaminaaside algtaseme normaalsete või ainult mõõdukalt kõrgenenud (vähem kui viis korda üle normi ülempiiri) korral kasutada koos maksafunktsiooni hoolika jälgimisega.
Lapsed ja teismelised	Ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud. Üks uuring näitab, et Esperal võib olla noorukitel ohutu ja efektiivne ( Niederhofer & Staffen, 2003 ). Kasutage ettevaatusega.
Patsiendid, kes saavad või on hiljuti saanud metronidasooli, paraldehüüdi, alkoholi või alkoholi sisaldavaid tooteid (nt köhasiirupid, toonikud); samuti patsiendid, kes on kokku puutunud etüleendibromiidi või selle aurudega (nt värvides, värvilahustites, lakis, šellakis).	Ärge kasutage Esperali enne, kui ained on patsiendi organismist lahkunud.
Patsiendid, kes kasutavad varjatud kujul alkoholi sisaldavaid tooteid (nt äädikaid, kastmeid, habemeajamisjärgseid vedelikke, salve)	Paluge patsientidel enne alkoholi sisaldava toote kasutamist testida, kandes seda väikesele nahapiirkonnale 1-2 tunniks. Kui punetust, sügelust ega kõrvaltoimeid ei esine, on toode ohutu kasutada.
61-aastased ja vanemad	Annuse vähendamine võib olla vajalik.

Kõrvalmõjud Esperal

Esperalil on vastuvõetav riskiprofiil. Siiski on see seotud paljude kõrvaltoimete ja ravimite koostoimetega, sealhulgas surmaga. Kõige sagedasemad ja vähem tõsised kõrvaltoimed on peavalu, unisus, väsimus ja halb hingeõhk (või metallimaitse). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

On teatatud dermatoloogilistest, neuroloogilistest, psühhiaatrilistest ja kardiaalsetest kõrvaltoimetest. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad hepatiit, maksatoksilisus, psühhoos, krambid, perifeerne neuropaatia ja nägemisnärvipõletik. Dermatoloogilised kõrvaltoimed on haruldased ja hõlmavad eksfoliatiivset dermatiiti, löövet ja sügelust. Maksapuudulikkus võib tekkida pärast mitmekuulist ravi. Vaatamata ravimi kasutamise lõpetamisele on teatatud fulminantse maksapuudulikkuse juhtudest, mis on lõppenud surmaga (1 juhtum 30 000 ravitud patsiendi kohta aastas).

Psühhiaatrilised kõrvaltoimed on haruldased. On teatatud psühhoosist, segasusseisunditest, mutismist, pea raputamisest, mäluhäiretest ja harva ka stuuporist ning need kõrvaltoimed on annusest sõltuvad. Sümptomid kaovad tavaliselt ravimi ärajätmise ja lühikese antipsühhootikumide kuuri järel. Psühhoos võib tuleneda Esperali ja kanepi koostoimest. Neuroloogilised kõrvaltoimed võivad ilmneda juba 10 päeva pärast sümptomite ilmnemist. Aksonaalne polüneuropaatia on haruldane kõrvaltoime. Mõne nädala jooksul pärast Esperali alustamist annuses 500 mg on teatatud mõnest raskest sensomotoorsest polüneuropaatiast, mis hõlmab kraniaalnärve. Neuropaatia esineb 1 juhul 1000 Esperali võtva patsiendi kohta aastas.

Ravimite koostoimeid esineb ühenditega, mis kasutavad oksüdatiivseks metabolismiks tsütokroom P450 ensüümsüsteemi. See koostoime võib esineda järgmiste ravimitega: amitriptüliin, imipramiin, fenütoiin, klordiasepoksiid, diasepaam, omeprasool ja atsetaminofeen. Ravimite koostoimeid võib esineda ka teiste loetletud ravimitega. Esperali aeglane eliminatsioon võib põhjustada disulfiraamalkoholi reaktsiooni neljateistkümne päeva jooksul pärast ravi lõpetamist.

Esperali kõrvaltoimed ja nende ravi

Nägemisnärvipõletik	Tavaliselt diagnoositakse pärast seda, kui patsient kaebab nägemiskahjustuse üle. Lõpetage ravimi võtmine ja tehke oftalmoloogiline läbivaatus.
Perifeerne neuriit, polüneuriit, perifeerne neuropaatia	Tavaliselt diagnoositakse pärast seda, kui patsient kaebab paresteesia (tuimus või kipitus) üle. Lõpetage Esperali võtmine ja jälgige patsienti või määrake neuroloogiline läbivaatus.
Hepatiit, sh kolestaatiline ja fulminantne hepatiit, ning maksapuudulikkus*	Maksafunktsiooni häire sümptomite ilmnemisel või täheldamisel tuleb küsida anamnees ja teha füüsiline läbivaatus ning teha järelkontroll maksafunktsiooni testide abil. Kui tuvastatakse kliinilisi või laboratoorseid maksafunktsiooni häire tunnuseid, lõpetage Esperal'i tarvitamine kohe. Jätkake sümptomite ja maksafunktsiooni kliinilist jälgimist. Jälgige leide kuni sümptomite kadumiseni.
Psühhoos	Esperali suhtes on teatatud psühhootilistest reaktsioonidest, mis on tavaliselt seotud ravimi suure annusega, teiste ravimite (nt metronidasool, isoniasiid) toksilisusega või alkoholist võõrutusnähtudest tingitud stressi kogevatel patsientidel esinevate psühhooside ilmsikstulekuga. Kui diagnoositakse psühhoos ja esinevad teised koostoimeid põhjustavad ravimid, tuleb ravimi annust vähendada või see lõpetada ning ravida esinevaid psühhoose vastavalt näidustustele.

* Esperali põhjustatud tõsine maksakahjustus on haruldane ja selle täpne etioloogia on teadmata.

Üleannustamine

Üleannustamise korral võtke ühendust kohaliku mürgistusteabekeskusega. Esperali üledoosi ravi kohta teave puudub ja vastumürk puudub. Vajalikuks võib osutuda toetav ravi täiendava hapniku, südame jälgimise ja intravenoossete vedelike manustamisega. Kui sümptomid on rasked, pöörduge arsti poole. 5 g või suurema annuse allaneelamise juhtumid on põhjustanud parkinsonismi, koreoatetoosi ja talamuse sündroomi. Alkoholisõltuvuse raviks ei tohiks annused ületada 500 mg päevas ning pahaloomuliste kasvajate raviks mõeldud annuseid ei ole veel kindlaks määratud.

Koostoimed teiste ravimitega

Ettevalmistus, ravim, ravim	Esperali efekt	Soovitatav toiming
Bensodiasepiinid Klordiaseepoksiid (Librium® ) Diazepam ( Valium® )	Vähendab klordiasepoksiidi või diasepaami plasmakliirensit.	Oksasepaami ( Serax® ) või lorasepaami ( Ativan® ) asendaja
Isoniasiid	Võib põhjustada ebakindlat kõnnakut, muutusi vaimses seisundis	Lõpetage Esperali võtmine, kui ilmneb mõni kõrvaltoime.
Rifampitsiin ( Rifadin®, Rimactan® )	Kui seda kasutatakse koos isoniasiidiga tuberkuloosi raviks, vt eespool jaotist „Isoniasiidi toimed“.	Vajadusel kohandage annust.
Metronidasool (Flagyl® )	Suurendab segaduse või psühhoosi tekkimise tõenäosust.	Esperali ja metronidasooli ei tohi samaaegselt välja kirjutada.
Suukaudne antikoagulant (nt varfariin [Coumadin® ] )	Pärsib varfariini metabolismi	Vajadusel kohandage annust.
Suukaudne hüpoglükeemilise toimega	Moodustab alkoholiga disulfiraamilaadseid reaktsioone.	Suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete ja Esperali samaaegsel manustamisel tuleb hoolikalt jälgida.
Fenütoiin ( Dilantin® )	Suurendab seerumitaset, pärssides CYP450 2C9	Enne Esperal-ravi määrake seerumi fenütoiini baastaseme; hinnake taset uuesti ravi ajal; kohandage annust, kui fenütoiini tase tõuseb
Teofülliin	Suurendab seerumitaset, pärssides CYP450 1A2	Enne Esperal-ravi määrake seerumi teofülliini baastaseme; hinnake taset uuesti ravi ajal; kohandage annust, kui seerumi teofülliini tase tõuseb
Tritsüklilised antidepressandid, amitriptüliin ( Elavil® )	Samaaegsel kasutamisel võib see põhjustada deliiriumi.	Kohandage annust, lõpetage Esperali võtmine või minge üle teisele antidepressantide klassile.
Desipramiin (Norpramin® ), imipramiin ( Tofranil® )	Vähendab desipramiini või imipramiini kogukliirensit ning pikendab poolväärtusaega ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni.	Jälgige tähelepanelikult; vajadusel kohandage annust.

Ladustamistingimused

Hoida lastele kättesaamatus kohas; hoida originaalpakendis tihedalt suletuna; hoida toatemperatuuril, eemal liigsest kuumusest ja niiskusest (mitte vannitoas ega kraanikausi lähedal); visata ära, kui kõlblikkusaeg on möödas või kui toodet enam ei vajata.

Analoogid

Ravimi analoogideks on Antakson, Naltrexin, Lidevin koos Biotrediniga, Teturam ja Vivitrol koos Medichronali ja Disulfiraamiga, samuti Colme ja Naltrex.

Esperal võib toimida lisaks psühhosotsiaalsele ravile alkoholi tarvitamisest loobumisel patsientidel, kes suudavad saavutada vähemalt 12-tunnise esialgse abstinentsi, on pühendunud abstinentsi säilitamisele, nõustuvad ravimite võtmisega ja kellel ei ole ravimile vastunäidustusi.

Tõhusus

Esperali ravi efektiivsuse kohta on tõendeid segaselt. (Mõne aruandega tutvumiseks vaadake kommenteeritud bibliograafiat ja kirjanduse ülevaadet aadressil www.kap.samhsa.gov.)

Positiivsed tulemused

Uuringud, mis leiavad, et Esperal on alkoholisõltuvuse ravis efektiivne, rõhutavad sageli asjaolusid, mille korral seda patsientidele manustatakse. Eelkõige peetakse ravimi edu oluliseks elemendiks patsiendi järelevalve taset ja kvaliteeti ravimi võtmise ajal (nt Brewer, Meyers ja Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Mõned uuringud on näidanud, et kohtu määratud Esperal suurendab efektiivsust, suurendades ravimi järgimist ( Martin, Clapp, Alfers ja Beresford, 2004; Martin, Mangum ja Beresford, 2005 ). Stiimulite kasutamine, patsiendi ja tema partneriga lepingute sõlmimine ravi järgimise tagamiseks, regulaarsed patsiendi meeldetuletused ning patsiendi käitumuslik haridus ja sotsiaalne tugi võivad samuti suurendada Esperali efektiivsust, suurendades ravi järgimist.

Enamik eksperte (nt Schuckit, 2006 ) nõustub, et optimaalse ravivastuse saavutamiseks tuleb Esperali kasutada spetsiaalses narkoraviprogrammis. Üks uuring viitab sellele, et see võib olla efektiivsem lühiajalise abstinentsi edendamisel ja ravi jätkamisel pärast võõrutusravi kui pikaajalise retsidiivi ennetamisel (nt Chandrasekaran, Sivaprakash ja Chitraleka, 2001 ). Kõige rangem disulfiraamravi uuring ( Fuller jt, 1986 ) näitas aga järjekindlalt, et Esperal (250 mg/päevas) vähendas platseeboga (1 mg/päevas) või vitamiiniga võrreldes joomispäevade osakaalu uuringu jooksul (1 aasta) meessoost veteranidel, kes teatasid joomisest. Ravirühmade vahel ei olnud aga erinevust veteranide osakaalus, kes jäid kogu uuringuperioodi vältel abstinentsiks.

Negatiivsed leiud

Mõned eksperdid lükkavad Esperali kui elujõulise ravivõimaluse tagasi, eriti esmatasandi arstiabis. See järeldus põhineb Esperali kliiniliste uuringute vastakatel tulemustel ja tõsistel kõrvaltoimetel, mis võivad tuleneda disulfiraam-alkoholi reaktsioonist, samuti murel muude potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete ja „ravimi järgimisega seotud probleemide” pärast ( Williams, 2005, lk 1776–1777). Esperali pideva järelevalve tagamise võimalused võivad esmatasandi arstiabis olla piiratud.

Abikõlblikud patsiendid

Konsensusgrupp jõudis järeldusele, et disulfiraam on kõige efektiivsem patsientidele, kes on läbinud võõrutusravi või on alkoholist hoidumise algstaadiumis, eriti kui nad on pühendunud alkoholist hoidumisele ja neid jälgitakse pidevalt ja piisavalt. Esperal ei pruugi vähendada alkoholi tarbimise soovi. Küll aga võib see aidata patsienti motiveerida hoiduma. Nagu teiste ravimite puhul, suureneb ka Esperali üldine efektiivsus, kui seda manustatakse koos intensiivsete käitumuslike sekkumistega.

Patsiendid, kellel on raske vaimuhaiguse või kognitiivse kahjustuse tõttu raskelt halvenenud otsustusvõime või kõrge impulsiivsus, ei pruugi selle ravimiga ravimiseks sobida.

Ohutus

Disulfiraami on alkoholisõltuvuse raviks kasutatud ligi 60 aastat. Disulfiraami ja alkoholi vaheliste reaktsioonide põhjustatud surmajuhtumid on muutunud haruldaseks, kuna kasutatakse väiksemaid annuseid ja raske südamehaigusega patsiendid on Esperaliga ravimisest välja jäetud ( Chick, 1999 ). Selle maksatoksilisus on mõnedel patsientidel endiselt probleemiks.

Kõrvaltoimed on üldiselt kerged. Tõsised kõrvaltoimed on haruldased. Siiski tuleks disulfiraami saavatel patsientidel jälgida maksatoksilisust. Esperal võib põhjustada hepatiiti, kuid risk on väike. Disulfiraamist põhjustatud hepatiiti esineb hinnanguliselt 1-l 25 000 ( Wright, Vafier ja Lake, 1988 ) kuni 1-l 30 000 ( Chick, 1999, lk 427) ravitud patsiendi kohta aastas. Ebaproportsionaalselt suur hulk neist juhtudest võib olla tingitud Esperali kasutamisest nikliallergia raviks (haruldane, kuid teadaolev disulfiraami kasutamise näidustus).

Hoiatus Esperali lõksude eest

Esperali ei tohi kunagi manustada joobes patsiendile või patsiendile, kellel see ei ole täielikult teada. Arst peaks sugulasi vastavalt juhendama. Enne ravi alustamist peaks arst patsiente ja nende perekondi teavitama disulfiraam-alkoholi reaktsioonist, sealhulgas sellest, et see reaktsioon võib tekkida 14 päeva jooksul pärast ravimi viimast annust ja alkoholi tarbimist.