Imuran

Imuran on immunosupressant, mille toimeaine on asatiopriin.

[ 1 ]

Näidustused Imurana

Seda kasutatakse kombinatsioonis kortikosteroidide või teiste immunosupressiivse toimega ravimitega - vahendina äratõukereaktsiooni tekke vältimiseks organismis pärast üksikute organite (südame, neerude või maksa) siirdamist ja lisaks - kortikosteroidide vajaduse vähendamiseks organismis pärast neerusiirdamist.

Monoterapeutilise ravimina või kombinatsioonis GCS-i või teiste ravimitega kasutatakse seda sageli järgmiste haiguste raviks:

• reumatoidartriit raskes vormis;
• SKV;
• polümüosiit koos dermatomüosiidiga;
• aktiivne autoimmuunne hepatiit kroonilises arengujärgus;
• vulgaarne pemfigus;
• polüarteriit nodosa;
• autoimmuunse päritoluga aneemia hemolüütiline vorm;
• refraktaarne krooniline ITP;
• sclerosis multiplex retsidiveeruval kujul.

Vabastav vorm

Tablettide kujul, blisterpakendis 25 tükki. Karbi sees on 4 blisterplaati.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodünaamika

Asatiopriin on 6-MP derivaat, millel puudub aktiivsus, kuid mis toimib puriini antagonistina. Immunosupressiooni protsessiks on vaja imendumist läbi rakkude ja järgnevat rakusisest anabolismi, mille käigus moodustuvad NTG elemendid. Need komponendid koos teiste lagunemissaadustega (näiteks 6-MP ribonukleotiidid) pärsivad puriini de novo seondumist ja puriinnukleotiidide vastastikust transformatsiooni. Lisaks inkorporeeritakse NTG nukleiinhapete koosseisu, mis aitab tugevdada tablettide immunosupressiivseid omadusi.

Teiste võimalike toimemehhanismide hulka kuulub enamiku nukleiinhapete biosünteesiradade pärssimine, mille tulemuseks on rakkude proliferatsiooni edasilükkamine (nende rakkude puhul, mis osalevad immuunvastuste amplifikatsioonis ja määramises).

Seda toimemehhanismi arvesse võttes tekib pillide võtmise meditsiiniline toime mitme nädala või isegi kuu pärast.

Metüülnitroimidasooli (asatiopriini, mitte 6-MP lagunemissaadus) toimimisviisi pole veel võimalik lõplikult kindlaks teha. Kuid mõnes süsteemis on sellel asatiopriini aktiivsusele tugevam mõju kui elemendil 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokineetika

Plasma 6-MP ja asatiopriini tasemed ei ole selgelt seotud ravimi efektiivsuse ega toksilisusega.

Imendumine.

Asatiopriin imendub varieeruvalt ja mittetäielikult. 6-MP elemendi keskmine biosaadavus 50 mg ravimi võtmisel on 47% (vahemikus 27–80%). Imendumismaht on ühtlane kogu seedetraktis (see hõlmab magu koos pimesoole ja peensoolega). 6-MP imendumismaht pärast asatiopriini võtmist on aga varieeruv, seega võib see erinevates imendumiskohtades erineda. Sellisel juhul on imendumine suurim peensooles, mõõdukas maos ja madalaim pimesooles.

Kuigi asatiopriini kasutamise ajal ei ole toidu koostoime teste läbi viidud, on läbi viidud uuringud 6-MP farmakokineetiliste parameetrite kohta, mis on seotud asatiopriiniga. 6-MP elemendi keskmine suhteline biosaadavus väheneb pärast piima või toidu söömist ligikaudu 26% võrreldes olukorraga, kus öösel toitu ei tarbita. 6-MP elemendi ebastabiilsus piimas on tingitud ksantiinioksüdaasist (30% lagunemine toimub poole tunni jooksul). Tablette tuleb võtta vähemalt 60 minutit enne või 3 tundi pärast piima/toidu söömist.

Levitamine.

Ravimi jaotusruumala tasakaaluväärtus ei ole teada. Selle keskmine tasakaaluväärtus (± standardhälbe tõenäosus) 6-MP elemendi puhul on 0,9±0,8 l/kg, kuigi seda väärtust võidakse alahinnata, kuna 6-MP komponent ei jaotu ainult maksas, vaid kogu kehas.

Ravimi suukaudsel või intravenoossel manustamisel on 6-MP komponendi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus üsna madal või isegi ebaoluline.

Ainevahetusprotsessid.

GST aine lagundab asatiopriini in vivo kiiresti, muutudes 6-MP-ks ja metüülnitroimidasooliks. 6-MP element tungib kiiresti läbi rakumembraani ja läbib mitmetasandilisi radasid mööda edasi liikudes ulatusliku metabolismi, mille käigus muundub aktiivseteks ja inaktiivseteks lagunemissaadusteks (tuleb märkida, et ühtegi ensüümi ei peeta domineerivaks). Kompleksse metabolismi tõttu ei saa ühe ensüümi pärssimisega seletada kõiki olemasolevaid nõrkade efektide või tugeva müelosupressiooni juhtumeid.

Kõige sagedamini on aine 6-MP või selle järgnevate lagunemissaaduste metabolismi eest vastutavad ensüümid: TPMT koos ksantiinioksüdaasiga, samuti GPRT ja IMPDH. Teised ensüümid, mis osalevad aktiivsete ja inaktiivsete lagunemissaaduste moodustumise protsessides, on GMPS, mis soodustab NTG moodustumist, samuti ITPaas.

Asatiopriin metaboliseerub samuti aldehüüdoksüdaasi vahendusel, moodustades 8-hüdroksüasatiopriini, millel võib olla meditsiiniline toime. Siiski on palju inaktiivseid lagunemissaadusi, mis tekivad teiste radade kaudu.

On tõendeid, et geenipolümorfism (geenid, mis kodeerivad ravimi toimeaine metabolismis osalevaid erinevaid ensüümsüsteeme) võib ennustada tablettide kasutamisest tulenevaid kõrvaltoimeid.

Eritumine.

100 mg ^35S -asatiopriini manustamisel eritus 24 tunni pärast ligikaudu 50% radioaktiivsusest uriiniga ja veel 12% roojaga. Uriinis on peamine koostisosa sageli tiouurihappe inaktiivne oksüdeeritud lagunemisprodukt. Alla 2% ainest eritub uriiniga kas 6-MP või asatiopriinina. Asatiopriinil on kõrge eritumiskiirus, vabatahtlikel on kogukliirens üle 3 l/min. Komponendi renaalse kliirensi või poolväärtusaja kohta andmed puuduvad. 6-MP renaalne kliirens ja poolväärtusaeg on vastavalt 191 ml/min/m2 ^ja 0,9 tundi.

[ 5 ], [ 6 ]

Annustamine ja manustamine

Tablette võetakse vähemalt 20 minutit enne söömist või 3 tunni möödudes (see hõlmab ka piima joomist).

Täiskasvanute annused elundisiirdamise korral.

Võttes arvesse immunosupressiooni raviskeemi, on ravi esimesel päeval lubatud võtta kuni 5 mg/kg päevas 2-3 annusena. Säilitusannus on 1-4 mg/kg päevas ja see määratakse, võttes arvesse organismi hematoloogilist taluvust ja patsiendi seisundi kliinilist pilti.

Testi tulemused näitavad, et ravi Imuraniga peaks olema pikaajaline, ilma kindla ajaraamita, isegi väikeste annuste võtmisel, kuna on olemas siirdatud organi äratõukereaktsiooni oht.

Annuse suurused sclerosis multiplex'i raviks.

Vahelduva sclerosis multiplex'i (retsidiveeruva tüübi) korral on soovitatav võtta 2-3 mg/kg/päevas 2-3 annusena. Ravi efektiivsuse tagamiseks võib olla vajalik ravimit võtta kauem kui 12 kuud. Patoloogia progresseerumise jälgimist on võimalik alustada pärast 2-aastast ravikuuri.

Annuse suurused teiste patoloogiate korral.

Standardne algannus on 1–3 mg/kg päevas, kuid seda tuleb kohandada vastavalt kliinilisele ravivastusele (mis ilmneb pärast mitmenädalast või -kuulist ravi) ja hematoloogilisele taluvusele.

Pärast ravitoime ilmnemist on vaja säilitusannust vähendada minimaalse säilituskoguseni. Kui pärast 3-kuulist ravikuuri paranemist ei ole, on vaja otsustada ravimi kasutamise otstarbekuse üle.

Ravimi säilitusannus on 1–3 mg/kg/päevas. Täpsem annus sõltub patsiendi individuaalsest ravivastusest, samuti tema seisundist ja hematoloogilisest taluvusest.

Lapsed.

Lastele mõeldud annused elundisiirdamise järgse äratõukereaktsiooni ennetamiseks ei erine täiskasvanute annustest.

[ 9 ]

Kasutamine Imurana raseduse ajal

Neerupuudulikkusega inimestel neerusiirdamise korral koos Imuraniga on nii naistel kui ka meestel viljakuse suurenemist täheldatud.

Tablettide väljakirjutamine rasedatele naistele on keelatud ilma eelnevalt nende kasutamise kasu ja riski suhet hindamata.

Ravimi teratogeensuse kohta inimestel puudub ühemõtteline teave. Loomkatsed näitavad, et ravimi kasutamine organogeneesi ajal põhjustab erineva raskusastmega kaasasündinud anomaaliate teket. Nagu ka teiste tsütotoksiliste ravimite võtmise puhul, peavad mõlemad seksuaalpartnerid ravimi kasutamise ajal kasutama kvaliteetseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kui naine võttis ravimit raseduse ajal, eriti koos GCS-iga, on teatatud enneaegsetest sünnitustest ja väikese sünnikaaluga lastest. Lisaks on teatatud raseduse katkemisest pärast Imurani kasutamist nii ema kui ka isa poolt.

Samuti avastati toimeaine ja selle lagunemisproduktide märkimisväärne ülekandumine emalt lapsele läbi platsenta.

Mõnedel imikutel, kelle emad kasutasid ravimit raseduse ajal, tekkis trombotsütopeenia ja leukopeenia. Seetõttu on vaja hoolikalt jälgida rasedate naiste vereanalüüse.

Võimalusel on vaja vältida tablettide võtmist raseduse ajal, kuna ravim võib avaldada lootele negatiivset mõju. Samuti on keelatud seda välja kirjutada rasedatele naistele, kes põevad reumatoidartriiti. Kui otsustate ravimit võtta raseduse ajal või rasestumise korral juba ravi ajal, on vaja patsienti viivitamatult hoiatada lapsele tekkiva suure ohu tõenäosuse eest.

Imetavad emad peaksid teadma, et pärast ravimi võtmist imendub element 6-MP emapiima. Seetõttu on soovitatav ravimi võtmise ajaks rinnaga toitmine lõpetada.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulka kuuluvad: ülitundlikkus 6-MP, samuti asatiopriini ja teiste ravimi komponentide suhtes. Ravimit ei tohiks määrata ka sclerosis multiplex'i põdevatele lastele.

[ 7 ]

Kõrvalmõjud Imurana

Pillide võtmine võib põhjustada teatud kõrvaltoimete teket:

• invasiivse või nakkusliku tüübi tüsistused: sageli tekivad pärast elundisiirdamist Imurani ja teiste immunosupressantidega ravitud inimestel seen-, viirus- või bakteriaalse päritoluga infektsioonid. Mõnikord suureneb patsientide tundlikkus bakterite ja seentega viiruste suhtes (see hõlmab tuulerõugeviiruse, vöötohatise ja teiste nakkustüvede põhjustatud raskeid infektsioone ja atüüpilisi häireid). Täheldati ainult JC-viirusega seotud progresseeruvat subkortikaalset entsefalopaatiat;
• Pahaloomulised ja healoomulised kasvajad (sh tsüstidega polüübid): Harva esineb kasvajaid, sh melanoom (ja muud tüüpi nahavähk), mitte-Hodgkini lümfoom (NHL), sarkoomid (sh Kaposi ja muud tüübid), emakakaelavähk, samuti äge müeloidleukeemia ja müelodüsplaasia. NHL-i ja teiste pahaloomuliste kasvajate (peamiselt nahavähi), emakakaelavähi või sarkoomi tekke tõenäosus suureneb immunosupressantidega ravitud inimestel, eriti pärast elundisiirdamist. Seetõttu tuleks ravi läbi viia minimaalsete efektiivsete annustega. NHL-i tekke suurenenud tõenäosus reumatoidartriidiga inimestel, kes võtavad immunosupressante, on tõenäoliselt seotud haiguse endaga;
• Lümfi- ja süsteemne vereringe: sageli täheldatakse leukopeeniat või luuüdi funktsiooni pärssimist. Trombotsütopeenia tekib üsna sageli. Mõnikord tekib aneemia. Harva esineb pantsütopeeniat, megaloblastilist või aplastilist aneemiat, samuti agranulotsütoosi ja erütroidse hüpoplaasiat. Need häired on eriti iseloomulikud inimestele, kellel on kalduvus müelotoksilisuse tekkeks - näiteks inimestel, kellel on TPMT elemendi puudulikkus ja lisaks neeru-/maksapuudulikkus. Lisaks võivad sellised häired tekkida neil, kes allopurinooliga kombineeritult ei vähendanud Imurani annust. Ravi ajal tuvastati ka ravitav punaste vereliblede mahu suurenemine (sõltuvalt annusest) ja hemoglobiinisisalduse suurenemine punastes verelibledes. Samal ajal täheldati luuüdi funktsiooni megaloblastilisi muutusi, kuigi rasked häired tekivad üsna harva;
• Immuunsüsteemi häired: mõnikord esinevad talumatuse reaktsioonid. Üksikult esineb transaminaaside hüpertroofia ehk Stevens-Johnsoni sündroom. Perioodiliselt põhjustab tablettide võtmine üksikute kliiniliste ilmingute teket, mis on ülitundlikkuse sümptomid. Nende hulka kuuluvad oksendamine, külmavärinad, pearinglus, kõhulahtisus, üldine halb enesetunne, iiveldus, lööbed, palavik, vaskuliit koos eksanteemiga, samuti artralgia koos lihasvaluga, funktsionaalsed neeru-/maksahäired, vererõhu langus ja kolestaas. Üsna sageli ilmnesid need kõrvaltoimed pärast ravimi korduvat kasutamist uuesti. Sageli aitas ravimi kohene katkestamine ja (vajadusel) toetava ravi meetmed patsiendil taastuda. Teiste oluliste muutuste tekkimisel organismis esines üksikuid surmajuhtumeid. Kui patsiendil tekib talumatus, on vaja hoolikalt hinnata ravikuuri jätkamise otstarbekust;
• kahjustused kopsupiirkonnas ja rinnakul: ravitava pneumoniidi teket täheldatakse juhuslikult;
• Seedetrakti kahjustused: sageli esineb iiveldust (seda häiret saab vältida ravimi võtmisega pärast sööki). Mõnikord tekib pankreatiit. Divertikuliiti või koliiti täheldatakse juhuslikult, samuti sooleperforatsiooni pärast elundisiirdamist ja tugevat kõhulahtisust soolepõletikuga inimestel;
• Maksa ja sapiteede häired: mõnikord võib esineda maksafunktsiooni häireid või kolestaasi, mis on tõenäoliselt seotud ülitundlikkusega (kui need häired esinevad, normaliseerub seisund tavaliselt pärast ravimi ärajätmist). Harva tekib eluohtlik maksakahjustus (kroonilise ravimitarbimise korral, eriti pärast elundi siirdamist). Histoloogilised testid näitavad maksa purpurat, siinusoidide laienemist, samuti regeneratiivset tüüpi tromboosi ja nodulaarset hüperplaasiat. On olnud juhtumeid, kus Imurani ärajätmine põhjustas maksa histoloogiliste ilmingute mööduvat või stabiilset paranemist. Hepatotoksilised omadused avalduvad bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisena;
• nahaaluse kihi ja naha kahjustus: aeg-ajalt esineb alopeetsia. Sageli kadus selline häire iseenesest isegi ravi jätkamisel. Ravimite kasutamise ja alopeetsia tekke vahel ei olnud võimalik leida 100% seost;
• Muud häired ja ilmingud: arütmia teke, meningiit, peavalude või paresteesia esinemine, kahjustuste esinemine huultel ja suus, selliste haiguste nagu dermatomüosiit või müasteenia gravis süvenemine, samuti maitse- või haistmisretseptorite häired.

[ 8 ]

Üleannustamine

Üledoosi ilmingute hulgas on kurguhaavandite teke, samuti verejooks koos verevalumite ja infektsioonidega - need on peamised ravimimürgistuse tunnused, mis tekivad luuüdi funktsiooni pärssimise tõttu. Maksimaalne toime ilmneb 9-14 päeva pärast. Sellised sümptomid esinevad sagedamini kroonilise mürgistuse korral kui ägeda mürgistuse tagajärjel. On andmeid ohvri kohta, kes võttis ühekordse annuse 7,5 g ravimit. Tulemuseks oli kohene oksendamine koos iivelduse ja kõhulahtisusega. Seejärel tekkis leukopeenia ja maksafunktsiooni häire. Taastumisel ei tekkinud tüsistusi.

Kuna ravimil puudub vastumürk, on vaja hoolikalt jälgida vereanalüüse ja läbi viia üldised toetavad protseduurid. Sellised aktiivsed meetmed nagu aktiivsöe kasutamine võivad olla ebaefektiivsed, kui neid ei võeta 1 tunni jooksul pärast mürgistust.

Toetavat ravi viiakse läbi vastavalt kannatanu seisundile ja joobeseisundi riiklikele ravisoovitustele.

Puudub teave selle kohta, kui efektiivne on dialüüs ravimimürgistuse ravis, kuid asatiopriin on teadaolevalt osaliselt dialüüsitav.

[ 10 ], [ 11 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Vaktsiinid.

Ravimi immunosupressiivsed omadused võivad avaldada ebatüüpilist ja potentsiaalselt negatiivset mõju elusvaktsiinide aktiivsusele ning seetõttu on Imuraniga ravitavate inimeste vaktsineerimine keelatud.

Mitte-elusvaktsiinidele võib esineda kerge reaktsioon – seda on täheldatud B-hepatiidi vaktsiini puhul, kui seda süstiti inimestele, keda raviti ravimi ja kortikosteroidide kombinatsiooniga.

Väikese kliinilise uuringu tulemused näitasid, et ravimi standardsete meditsiiniliste annuste võtmisel ei ole organismi reaktsiooni polüvalentse pneumokokkvaktsiini süstimisele halvenenud (põhineb antikapsulaarset tüüpi spetsiifiliste antikehade keskmiste väärtuste hindamisel).

Ravimi kombinatsioonid teiste ravimitega.

Ribaviriin.

Ribaviriin pärsib ensüümi IMPDH, mille tulemusel väheneb aktiivse 6-TGN toodetava koguse hulk. Imurani ja selle ravimi kombineeritud kasutamisel täheldati raske müelosupressiooni teket. Seetõttu on nende ravimite kombineerimine keelatud.

Müelosupressandid koos tsütostaatikumidega.

Soovitatav on püüda vältida ravimite samaaegset kasutamist müelosupressiivsete omadustega ravimitega (näiteks penitsillamiin), samuti tsütostaatikumidega. Ravimi kasutamisel koos ko-trimoksasooliga on teavet raskete hematoloogiliste häirete tekke kohta.

Samuti on tõendeid hematoloogiliste kõrvalekallete võimaliku esinemise kohta asatiopriini ja AKE inhibiitorite kombineeritud kasutamisel.

Samuti on võimalik oodata indometatsiini ja tsimetidiini müelosupressiivsete omaduste tugevnemist, kui neid manustatakse koos Imuraniga.

Allopurinool koos tiopurinooli ja oksüpurinooliga.

Ülaltoodud ained pärsivad ksantiini oksüdaasi aktiivsust, mille tulemusel väheneb bioaktiivse 6-tioinosiinhappe muundumine 6-tiouurehappeks, millel puudub bioloogiline aktiivsus. Seetõttu tuleks ülaltoodud ravimite kombineerimisel asatiopriini või 6-MP-ga viimase annust vähendada 25%.

Aminosalitsülaadid.

On tõendeid selle kohta, et aminosalitsülaadi derivaadid inhibeerivad TPMT ensüümi nii in vitro kui ka in vivo (näiteks meslasiin koos olsalasiini või sulfosalasiiniga). Seetõttu on nende komponentidega kombineerimisel vaja arvestada võimaliku vajadusega vähendada Imurani annust.

Metotreksaat.

Suukaudne manustamine annuses 20 mg/m2 ^suurendas uriini 6-MP keskmist taset ligikaudu 31% ja metotreksaadi intravenoosne süstimine annuses 2 või 5 g/m2 ^suurendas neid väärtusi vastavalt 69% ja 93%. Seetõttu on asatiopriini ja metotreksaadi kombinatsiooni kasutamisel suurtes annustes vaja ravimi annust kohandada, et säilitada veres vajalik leukotsüütide arv.

Ravimi mõju teistele ravimitele.

Antikoagulandid.

On teavet atsenokumarooli ja varfariini antikoagulantse toime pärssimise kohta asatiopriiniga kombineerimisel. See võib vajada antikoagulantide suuremate annuste võtmist. Sellega seoses on nende ravimite kombineerimisel vaja hoolikalt jälgida hüübimistestide näitu.

Ladustamistingimused

Imurani hoitakse lastele kättesaamatus kohas temperatuuril, mis ei ületa 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Erijuhised

Arvustused

Imurani kohta on üsna vastakaid arvustusi. On patsiente, kes võtsid ravimit autoimmuunhaiguste kõrvaldamiseks ja olid ravimi toimega täiesti rahul. Samuti märkisid nad tõsiste negatiivsete reaktsioonide puudumist (võrreldes hormonaalsete ravimite kasutamisega). Kuid on ka teine grupp patsiente, kellele ravim üldse ei aidanud, mille tulemusel nad läksid üle teistele ravimitele.

Tuleb märkida, et Imuran on näidustatud üsna tõsiste haiguste raviks, seega võib seda määrata ainult kvalifitseeritud spetsialist, kellel on kogemusi selliste häirete ravis. Sellega seoses on selle ravimi kasutamine ise ravimiseks rangelt keelatud. Enne ravimi väljakirjutamist peate läbima põhjaliku uuringu, mille tulemuste põhjal määrab arst selle ravimi kasutamise sobivuse.

[ 14 ]

Säilitusaeg

Imurani on lubatud kasutada 5 aasta jooksul alates ravimi vabastamise kuupäevast.

[ 15 ], [ 16 ]