Infliksimab

Infliksimab on bioloogiline ravim, mis koosneb ühest kolmandikust TNF-α (A2) suhtes kõrge afiinsusega neutraliseerivate hiire monoklonaalsete antikehade varieeruvast (Fv) piirkonnast ja kahest kolmandikust inimese IgG1 molekuli fragmendist.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Üldised omadused

Infliksimabi omab kõrget afiinsust trimeerse TNF-α suhtes (Kd - 100 pM) ja see pärsib in vitro tõhusalt selle sekreteeritavaid ja membraaniga seotud vorme. Farmakokineetiliste uuringute kohaselt on reumatoidartriidiga patsientidel ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) ja kõvera alune pindala (AUC) proportsionaalsed aine manustatud annusega. Jaotusruumala vastab intravaskulaarsele ja poolväärtusaeg on 8-12 päeva. Ravimi korduval manustamisel akumuleerumist ei täheldata ja selle kontsentratsioon vereringes vastab manustatud annusele.

Rühma struktuur ei võimalda infliksimabi maksas tsütokroom P-450 vahendusel metaboliseerida. Seetõttu ei ole tsütokroomisoensüümide geneetiline polümorfism, mis ravimite võtmise taustal sageli põhjustab toksiliste reaktsioonide erinevat sagedust, selle ravimiga ravimisel olulist tähtsust.

Kuidas infliksimab toimib?

Infliksimabi kõige olulisem toimemehhanism reumatoidartriidi korral on "põletikuliste" mediaatorite sünteesi pärssimine. Infliksimabiga raviga kaasneb IL-6 ja IL-1 seerumikontsentratsiooni ning viimase ekspressiooni vähenemine koes. Need parameetrid korreleeruvad ägedate valkude ja mediaatorite (IL-8, pIL-1, pCD14, monotsüütide kemotraktantvalk-1, lämmastikoksiid, kollageen, stromelüsiin) taseme langusega, millel on oluline roll reumatoidartriidi põletiku ja koekahjustuste tekkes. Samuti on selle haiguse korral täheldatud IL-1 sünteesi pärssimist sünoviaalkoe makrofaagide poolt.

Infliksimabi teine oluline toimemehhanism on veresoonte endoteeli "deaktiveerimine", mis viib leukotsüütide ja sünoviaalkoe akumuleerumise vähenemiseni. Seda tõendab adhesioonimolekulide lahustuvate vormide (ICAM-1 ja E-selektiin) taseme langus, mis korreleerub ravi kliinilise efektiivsusega.

Sünoviaalbiopsiate immunomorfoloogiliste uuringute kohaselt on ravi ajal täheldatud järgmist:

• E-selektiini ja vaskulaarse adhesioonimolekuli-1 (VCAM-1) vähenenud ekspressioon põletikuliste infiltraatide rakkudel;
• CD3 T-lümfotsüütide arvu vähenemine;
• neutrofiilide voolu vähenemine liigesõõnsustesse.

Lisaks, kui infliksimabi määratakse, täheldatakse uute veresoonte moodustumise vähenemist sünoviaalmembraanis, mis näitab ravimi "antiangiogeenset" aktiivsust. See toime on tõenäoliselt seotud veresoonte endoteeli kasvufaktori sünteesi pärssimisega, kuna ravi ajal registreeriti viimase seerumikontsentratsiooni langus.

Samuti on täheldatud, et TNF-TNF-β interaktsioon reguleerib rakkude apoptoosi. Seetõttu on võimalik, et TNF-α sünteesi pärssimine võib moduleerida sünoviaalrakkude programmeeritud surma ja seeläbi pärssida sünoviaalhüperplaasia arengut.

Infliksimabi üheks olulisemaks toimemehhanismiks reumatoidartriidi korral peetakse CD4 ja CD25 T-regulatoorsete rakkude hulga ja funktsionaalse aktiivsuse normaliseerimist. Ravi ajal taastub patsientidel nende immuunsüsteemi elementide tase. See asjaolu on korrelatsioonis rakkude supressoraktiivsuse suurenemisega seoses tsütokiinide sünteesi ja T-rakkude spontaanse apoptoosiga.

Infliksimabi toimemehhanism spondüloartropaatiate ja podagra artriidi korral ei ole täielikult teada. On andmeid interferoon-γ suurenemise ja IL-10 vähenemise kohta ravi ajal. See peegeldab infliksimabi võimet taastada Thl-tüüpi immuunvastust, vähendades interferoon-γ ja TNF-α sünteesi T-lümfotsüütide poolt.

Järjestikused morfoloogilised uuringud on näidanud, et Bechterew' tõvega patsientidel ravi ajal esineb järgmist:

• sünoviaalmembraani paksuse vähenemine;
• CD55* sünoviotsüütide, neutrofiilide, samuti CD68 ja CD163 makrofaagide arvu vähenemine;
• veresoonte rakkude adhesioonimolekuli 1 (VCAM 1) vähenenud ekspressioon endoteelirakkudel.

Lümfotsüütide (CD20) ja plasmarakkude arv ravi ajal ei muutunud.

Podagraga patsientidel on pärast infliksimabi manustamist tuvastatud makrofaagide, CD31 rakkude ja veresoonte arvu vähenemine. Viimane on tingitud veresoonte endoteeli kasvufaktori ja teiste angiogeneesi stimulaatorite ekspressiooni vähenemisest.

Soovitused infliksimabi kasutamiseks reumatoidartriidi korral

Näidustused

• RA lõplik diagnoos vastavalt Ameerika Reumatoloogiakolledži kriteeriumidele.
• Kõrge RA aktiivsus (DAS-indeks >5,1) (nõuab topeltkinnitust ühe kuu jooksul).
• Metotreksaadi ja vähemalt ühe teise standardse DMARD-ravimi ebapiisava ravivastuse puudumine või halb taluvus.
• DMARD-ravi piisavust hinnatakse, võttes arvesse vähemalt 6-kuulist ravi kestust, millest vähemalt kahe kuu jooksul määratakse ravim standardses terapeutilises annuses (kõrvaltoimete puudumisel). Viimase korral ja DMARD-ravi katkestamise vajaduse korral on kestus tavaliselt vähemalt 2 kuud.

Vastunäidustused

• Rasedus ja imetamine.
• Rasked infektsioonid (sepsis, abstsessid, tuberkuloos ja muud oportunistlikud infektsioonid, proteesideta liigeste septiline artriit viimase 12 kuu jooksul).
• Südamepuudulikkus III-IV funktsionaalse klassi (NYHA) järgi.
• Närvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste ajalugu.
• Ülitundlikkusreaktsioonid infliksimabi, teiste hiire valkude või ravimi mis tahes inaktiivsete komponentide suhtes.
• Alla 18-aastased lapsed (infliksimabi võib lastel ja noorukitel siiski kasutada, kui see on näidustatud).

[ 6 ], [ 7 ]

Ettevaatusabinõud

Infliksimabiga ravimisel tuleb olla eriti ettevaatlik ja hoolika järelevalve all järgmiste haiguste esinemisel:

• eelsoodumus nakkushaigustele (säärte haavandilised defektid, püsiv või korduv bronhopulmonaalne infektsioon, põie kateetri paigaldamine jne);
• kopsufibroos.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Näidustused ravi katkestamiseks

• Toksiliste reaktsioonide teke.
• Efekti puudumine DAS28 indeksi vähenemise näol >1,2 võrra või DAS28 indeksi langus <3,2 3-kuulise ravi jooksul. Kui ravi tulemusena tekivad muud soodsad mõjud (näiteks kortikosteroidide annuse vähendamise võimalus jne), võib seda pikendada veel 3 kuu võrra. DAS28 indeksi sobiva dünaamika puudumisel ja 6 kuu jooksul ei ole ravi edasine jätkamine soovitatav.
• Raske interkurrentne infektsioon (vajalik on ravimi ajutine katkestamine).
• Rasedus (ravimi ajutine katkestamine on vajalik).

Ravi efektiivsuse ennustamine

Ravi efektiivsust saab suurendada ravimi annuse suurendamise või infusioonide vaheliste intervallide vähendamise teel, mis teatud määral korreleerub infliksimabi kontsentratsiooniga süsteemses vereringes. See strateegia on eriti oluline patsientide puhul, kellel on algselt kõrged KNF väärtused. Tõenäoliselt peegeldab viimane infliksimabi poolt pärssitud TNF-α sünteesi suurenenud taset. Märgiti, et KNF languse kalduvuse puudumine kaks nädalat pärast ravimi esimest infusiooni korreleerub järgneva ebapiisava kliinilise ravivastusega 12 nädala pärast. Teised uuringud on näidanud, et infliksimabi ravi efektiivsus sõltub otseselt TNF-α bioloogilise aktiivsuse tasemest. Esialgsed andmed näitavad, et ravitulemus on TNF-α308 G/G genotüübiga RA-ga patsientidel oluliselt kõrgem kui A/A ja A/G genotüübiga patsientidel. Lisaks oli ravi efektiivsus madalam ja transfusioonijärgsete kõrvaltoimete esinemissagedus suurem AKJI tiitrite suurenemisega patsientidel.

Soovitused infliksimabi kasutamiseks ja efektiivsuse hindamiseks anküloseeriva spondüliidi korral

Näidustused

• New Yorgi kriteeriumide kohaselt kindlalt diagnoositud AS.
• Haiguse aktiivsus:
  • kestus üle 4 nädala;
  • BASDAI >4;
  • reumatoloogi otsus infliksimabi väljakirjutamise vajaduse kohta.
• Ravi ebaõnnestumine:
  • vähemalt kaks MSPVA-d maksimaalsetes annustes üle 3 kuu jooksul vastunäidustuste puudumisel (ravi varasem lõpetamine on võimalik ravimite talumatuse või raske toksilisuse korral);
  • MSPVA-d piisavas annuses perifeerse artriidiga patsientidele (kellele glükokortikoidide intraartikulaarne manustamine ei ole vastuvõetav) või sulfasalasiinile (4 kuu jooksul annuses 3 g päevas või rohkem; ravi talumatuse korral võib selle varem lõpetada);
• vähemalt kaks glükokortikoidide süsti enteriidiga patsientidele vastunäidustuste puudumisel.

Ravi efektiivsuse hindamine

ASASi kriteeriumide kohaselt:

• füüsikaliste funktsioonide indeks (BASPI) või Dougados'i funktsionaalne indeks;
• visuaalse analoogia skaalal (VAS) hinnatud valu, eriti viimase nädala jooksul ja öösel, mille on põhjustanud AS;
• selja liikuvus;
• patsiendi tervisliku seisundi üldine hindamine (kasutades VAS-i ja viimase nädala jooksul);
• hommikune jäikus (kestab viimase nädala jooksul);
• perifeersete liigeste seisund ja tsütesiidi esinemine (paistes liigeste arv);
• ägeda faasi indikaatorid (ESR, CRP);
• üldine halb enesetunne (hinnatud VAS-i abil).

BASDAI kriteeriumide kohaselt ja viimase nädala jooksul (VAS-hinnanguga):

• üldine halb enesetunne/väsimus;
• valu aste seljas, alaseljas, puusades;
• üldine ebamugavustunne mis tahes piirkonna vajutamisel: hommikuse jäikuse tase ja kestus.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Ravivastuse hindamine

Kriteeriumiks loetakse BASDAI: 50% võrdlev või absoluutne, 2 punkti võrra (10-punktilisel skaalal). Hindamisperiood on 6 kuni 12 nädalat.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Toimivuse prognoosimine

Infliksimabiga ravi efektiivsus on suurem patsientidel:

• noor vanus suurenenud ESR ja CRP-ga;
• haiguse lühikese kestusega;
• madalamate BASFI indeksi väärtustega;
• MRI andmetel ristluu-niudeluu liigeste põletiku tunnustega.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Infliksimabi manustamise tunnused erinevates olukordades

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kirurgiline ravi

Planeeritud operatsioonid

• Operatsioonid "steriilses keskkonnas" (näiteks katarakti korral).
• Operatsioon tehakse vähemalt 1 kuu pärast infliksimabi viimast infusiooni.
• Ravi jätkamine on näidustatud kohe pärast paranemist, kui infektsiooni tunnused puuduvad.
• Operatsioonid "septilises keskkonnas" (näiteks sigmoidiidi korral) või suure nakkuslike tüsistuste riskiga (näiteks puusaliigese asendamise korral).
• Operatsioon tehakse vähemalt 2 kuud pärast infliksimabi viimast infusiooni.
• Ravi jätkatakse 4 nädalat pärast operatsiooni (eeldusel, et kirurgiline haav on paranenud ja infektsiooni tunnuseid ei ole).

Erakorralise kirurgilise sekkumise korral on näidustatud järgmine:

• Infliksimab-ravi lõpetamine:
• võimaluse korral perioperatiivse antibiootikumprofülaktika määramine, kui on oht nakkuslike tüsistuste tekkeks (näiteks peritoniit);
• patsiendi hoolikas jälgimine operatsioonijärgsel perioodil;
• Infliksimabravi jätkamine pärast kirurgilise haava paranemist, võimaliku antibiootikumravi kuuri lõpetamist ja infektsiooninähtude puudumisel.

Vaktsineerimine

Elusvaktsiinide (BCG; leetrid, punetised, mumps; tuulerõuged; kollapalavik; suukaudne lastehalvatus, samuti epideemiliste juhtumite korral manustatavad) kasutamine on vastunäidustatud. Inaktiveeritud vaktsiine (gripp; A- ja B-hepatiit; difteeria, teetanus, läkaköha ja Haemophilus influenzae tüüp b põhjustatud haiguste ennetamiseks; meningokokkinfektsioon; pneumokokk; tüüfus; süstitav lastehalvatus) võib manustada infliksimabravi ajal.

Enne infliksimabi väljakirjutamist on soovitatav teha kõik vajalikud vaktsineerimised (eriti lastel leetrite, punetiste ja mumpsi vastu). Kui Mantoux' test on negatiivne, siis BCG vaktsineerimist enne ravi alustamist ei määrata. Pneumokokkvaktsiiniga immuniseerimine on näidustatud riskirühmades (suhkurtõvega patsientidel, pärast splenektoomiat, hooldekodudes jne).

Infliksimabiga ravi ajal võib iga-aastaselt teha gripivaktsiini.

Pahaloomulised kasvajad

Infliksimabravi roll pahaloomuliste kasvajate tekkes on teadmata.

• Enne ravi määramist on vaja patsienti põhjalikult uurida, et välistada pahaloomulised kasvajad. Patsientidel, kellel on anamneesis kasvajaid või vähieelseid haigusi, tuleb ravi läbi viia eriti ettevaatlikult pärast kohustuslikku kasu-riski suhte hindamist ja pärast onkoloogiga konsulteerimist. See on näidustatud patsientidele, kellel on:
  • koormatud perekonna ajalugu;
  • pahaloomuliste kasvajate esinemise anamneesilised tunnused;
  • suur risk vähi tekkeks (raske suitsetamine jne);
  • äsja diagnoositud neoplasmid.
• Infliksimabravi ajal ei ole andmeid pahaloomuliste kasvajate suurenenud riski kohta.

Luupuselaadne sündroom

Infliksimabiga ravi taustal on kirjeldatud luupusetaolise sündroomi teket ja DNA, kardiolipiini vastaste autoantikehade tiitri suurenemist. Selle ilmingud peatuvad iseseisvalt 1-14 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ega põhjusta tõsiseid tüsistusi.

Soovitatav:

• lõpetage infliksimabi võtmine;
• vajadusel määrata sobiva ravi.

Südamepuudulikkus

Kompenseeritud südamepuudulikkusega (NYHA klass I ja II) patsientidel tuleb teha ehhokardiograafia (EchoCG). Kui väljutusfraktsioon on normaalne (>50%), võib infliksimabravi manustada kliiniliste ilmingute hoolika jälgimisega.

Soovitatav:

• Lõpetage ravi südamepuudulikkusega patsientidel; ärge määrake infliksimabi suuri annuseid, kui patsiendil on see patoloogia.

Demüeliniseerivad haigused ja neuroloogilised tüsistused

Infliksimabi kasutamist on harvadel juhtudel seostatud järgmiste haigustega:

• Nägemisnärvipõletiku areng:
• epilepsiahoogude esinemine;
• demüeliniseerivate haiguste (sh hulgiskleroosi) kliiniliste ja radioloogiliste sümptomite ilmnemine või süvenemine.

Infliksimabravi eeliseid ja riske tuleb hoolikalt kaaluda, kui seda manustatakse patsientidele, kellel on eelnevalt esinev või hiljuti tekkinud kesknärvisüsteemi demüeliniseeriv haigus.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38], [ 39], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematoloogilised tüsistused

Raskete hematoloogiliste häirete ilmnemisel tuleb ravi infliksimabiga lõpetada.

Rasedus ja imetamine

Infliksimabi ei soovitata raseduse ajal kasutada, kuna see võib mõjutada loote immuunsüsteemi arengut. Fertiilses eas naised peaksid kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit vähemalt 6 kuud pärast ravi.

Infliksimabi eritumise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, seetõttu tuleb ravimi väljakirjutamisel rinnaga toitmine lõpetada. Ravi jätkamine on võimalik mitte varem kui 6 kuud pärast ravi lõppu.

Narkootikumide tarvitamise omadused

• Infliksimabi manustatakse intravenoosselt tilguti annuses 3-10 mg/kg. Infusiooni kestus on 2 tundi. Ravimi täiendavad annused määratakse 2 ja 6 nädalat pärast esimest manustamist ning seejärel korratakse iga 8 nädala järel.
• Patsiente tuleb pärast infliksimabi manustamist 2 tunni jooksul jälgida vereülekandejärgsete kõrvaltoimete suhtes. Infusioonireaktsioonid jagunevad kahte tüüpi:
  • äge (sügelus, urtikaaria, Quincke ödeem, hüpotensioon, bradü- või tahhükardia, anafülaktiline šokk, palavik), mis tekib protseduuri ajal või 2 tundi pärast selle lõppu;
  • aeglane süsteemne (artralgia, liigesejäikus).

Sellega seoses on äärmiselt oluline oskus elustamisvahendeid õigeaegselt kasutada.

Infliksimabi korduv manustamine 2 kuni 4 aastat pärast eelnevat ravi on märkimisväärsel arvul patsientidel seostatud hilinenud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nende tüsistuste risk korduvate infusioonide ja 16-nädalaste kuni 2-aastaste intervallide korral ei ole teada, seetõttu ei ole ravimi manustamine pärast pikemat kui 16-nädalast intervalli soovitatav.

Kui efektiivsus ei ole piisav, võib infliksimabi annust suurendada või infusioonide vahelist intervalli lühendada. Kui ravile ei reageerita, on soovitatav kasutada mõnda teist TNF-α inhibiitorit (adalimumabi) või määrata rituksimabi.

Infliksimabravi manustatakse reumatoloogi järelevalve all, kellel on kogemusi reumatoidartriidi diagnoosimise ja ravi ning bioloogiliste ainete kasutamisega.

Infliksimabi kõrvaltoimed

Infliksimabiga ravi on suhteliselt ohutu ja patsientide poolt hästi talutav. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed mõjutavad hingamissüsteemi, nahka ja selle derivaate. Ravi katkestamise põhjustena on märgitud õhupuudust, urtikaariat, peavalu ja vahelduvaid infektsioone.

Infliksimabiga ravi ei ole seotud neeru-, kopsu- ega maksakahjustuse ega pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse suurenemisega, kuid on teateid harvaesinevatest rasketest oportunistlikest infektsioonidest, kesknärvisüsteemi kahjustustest ja autoimmuunsündroomidest. Seetõttu on vajalik patsientide hoolikas valik ravimi manustamiseks ja jälgimine ravi ajal.

Kõrvaltoimete ennetamine

Infektsioonide ennetamine.

• Infliksimab on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinevad rasked kaasuvad nakkushaigused.
• Raske infektsiooni tekkimisel on vaja ravi lõpetada ja pärast täielikku taastumist ravikuuri jätkata.
• Infliksimabi ei soovitata kasutada HIV-positiivsetel patsientidel, kuna selle kasutamise mõjud ei ole teada.
• Ravimit ei soovitata aktiivse ja kroonilise hepatiidiga patsientidele, kuna antud juhul on andmed selle kasutamise kohta vastuolulised.
• Kroonilisi B-hepatiidi viiruse kandjaid tuleb enne infliksimabi kasutamist hoolikalt uurida ja ravi ajal hoolikalt jälgida haiguse võimaliku ägenemise tõttu.

Tuberkuloosi nakkuse ennetamine on eriti oluline, kuna selle levikut peetakse infliksimabravi kõige raskemaks tüsistuseks.

• Kõik patsiendid peavad enne infliksimabiga ravi alustamist või ravi ajal läbima tuberkuliini nahatesti (Mantoux' test) ja rindkere röntgenpildi.
• Infliksimabravi saavatel patsientidel võib immunosupressiooni tõttu esineda vale-negatiivne nahatesti tulemus. Seetõttu vajavad nad hoolikat kliinilist jälgimist koos kopsude röntgenülesvõtte ja dünaamikaga.
• Kui Mantoux' reaktsioon on negatiivne, tuleb testi korrata nädala pärast (10–15% patsientidest võib tulemus olla positiivne). Kui test kordub negatiivseks, võib välja kirjutada infliksimabi.
• Kui nahatest on positiivne (>0,5 cm), on näidustatud kopsude röntgenuuring. Kui röntgenpiltidel muutusi ei ole, on soovitatav ravi isoniasiidiga annuses 300 mg ja B6-vitamiiniga 9 kuu jooksul. Infliksimabi võib määrata üks kuu pärast ravi lõpetamist.
• Positiivse nahatesti ja tüüpiliste tuberkuloosi tunnuste või kaltsifitseeritud mediastiinumi lümfisõlmede (Ghoni kompleks) esinemise korral tuleb enne infliksimabi väljakirjutamist vähemalt 3 kuud manustada isoniasiidi ja B0-vitamiini. Sellisel juhul on üle 50-aastastel patsientidel soovitatav teha maksaensüümide dünaamiline uuring.

Üleannustamine

Infliksimabi ühekordse manustamise juhtudel annuses kuni 20 mg/kg ei kaasnenud toksiliste toimete teket. Üleannustamise kohta kliinilised andmed puuduvad.

Infliksimabi efektiivsus erinevate haiguste korral

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Reumatoidartriit

Reumatoidartriidi korral määratakse infliksimab patsientidele metotreksaatravi ebapiisava efektiivsuse korral haiguse "varajases!" ja "hilises" vormis. Ravimi eelisteks võrreldes standardsete DMARD-idega peetakse kiiret toime saavutamist ja ravi katkestamist vajavate kõrvaltoimete suhteliselt haruldast teket. Enamikul reumatoidartriidiga patsientidest aeglustub või peatub infliksimab-ravi taustal liigeste hävimise progresseerumine, olenemata kliiniliste näitajate dünaamikast.

On tõendeid ravimi efektiivsuse kohta patsientidel, kes on "resistentsed" teiste DMARD-ide (leflunomiid, tsüklosporiin) suhtes, samuti kombineeritud ravi suhtes metotreksaadi ja tsüklosporiiniga.

BeST (Behandel STrategienn) uuring on eriti oluline teaduslikult põhjendatud lähenemisviiside väljatöötamiseks varajase reumatoidartriidiga patsientide ravis. Patsiendid, kelle haiguse kestus oli alla kahe aasta, jagati nelja rühma:

• 1. rühm (järjestikune monoteraapia): metotreksaadi monoteraapia, kui efekti ei olnud, asendati see sulfasalasiini või leflunomiidiga või lisati infliksimab;
• 2. rühm („astmeline” kombinatsioonravi): metotreksaat (kui kombinatsioonis sulfasalasiini, hüdroksüklorokiini ja GC-ga ei olnud efekti), mis asendati hiljem metotreksaadi ja infliksimabi kombinatsiooniga;
• 3. rühm („astmeline” kolmikkombinatsioonravi): metotreksaat kombinatsioonis sulfasalasiini ja GC-ga suurtes annustes (vajadusel määrati sulfasalasiini asemel tsüklosporiin), mis asendati hiljem metotreksaadi ja infliksimabi kombinatsiooniga:
• 4. rühm: kombinatsioonravi metotreksaadi ja infliksimabiga (vajadusel lisati leflunomiidi, sulfasalasiini, tsüklosporiini ja prednisolooni).

Selle uuringu omadused:

• madala haigusaktiivsuse saavutamine (DAS <2,4);
• ravi efektiivsuse intensiivne jälgimine: kui efekti ei ole (DAS vähenemine <2,4), tuleb protokolli muuta;
• üleminek DMARD-monoteraapiale, kui efekt oli saavutatud (DAS <2,4) (esmalt lõpetati glükokortikoidide ja infliksimabi manustamine);
• raviskeemi jätkamine haiguse ägenemise korral (glükokortikoide määrati siiski mitte rohkem kui üks kord);
• Patsiendi jälgimise kestus on vähemalt 5 aastat.

Uuringu esimese aasta lõpuks täheldati kõigil patsientidel kliinilist paranemist. Kolmandas ja eriti neljandas rühmas oli aga tähelepanuväärne haigussümptomite kiirem positiivne dünaamika, liigeste funktsiooni paranemine ja nende erosiooni aeglustumine. Pikaajaliste tulemuste analüüs näitas, et esialgse ravi ebaefektiivsust määrati harvemini patsientidel, kes alustasid ravi infliksimabiga. Pärast 3-aastast jälgimist lõpetati ravimi kasutamine 53%-l patsientidest, säilitades samal ajal madala haiguse aktiivsuse metotreksaadi monoteraapia taustal, ja peaaegu kolmandikul juhtudest tekkis püsiv remissioon. Infliksimabi manustamine reumatoidartriidi alguses pärsib tõhusalt liigestes destruktiivsete protsesside progresseerumist patsientidel, kellel esinevad sellised ebasoodsa prognoosiga markerid nagu:

• HLA-DR4 kandlus („jagatud” epitoop);
• reumatoidfaktori ja tsüklilise tsitrulliinpeptiidi vastaste antikehade kontsentratsiooni suurenemine.

Teised uuringud on näidanud, et metotreksaadi monoteraapiat saanud patsientidel oli liigeskahjustuse progresseerumine oluliselt seotud CRP kontsentratsiooni basaalse suurenemisega (üle 30 mg/l) ja ESR-i (üle 52 mm/h) suurenemisega, samuti suure liigeste arvuga. Infliksimabi ja metotreksaadi kombinatsioonravi pärssis aga selle patsientide kategooria patsientidel tõhusalt liigeskahjustuse progresseerumist.

Seega on infliksimabi ja metotreksaadi kombinatsioonravi varajases reumatoidartriidi staadiumis väga efektiivne ja võimaldab saavutada remissiooni kolmandikul patsientidest. See on valikmeetod raske, kiiresti progresseeruva RA-ga patsientidel, keda iseloomustab kiire hospitaliseerimine ja üldiselt ebasoodne prognoos.

Anküloseeriv spondüliit

Infliksimabi efektiivsust Bechterew' tõve ravis on tõestanud paljud uuringud. Esialgsed tulemused näitavad ravimi kasutamise otstarbekust diferentseerumata spondüloartriidi ja haigusega seotud spondüloartriidi korral.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psoriaatiline artriit

Infliksimab on osutunud äärmiselt paljulubavaks ravimiks psoriaasi ja psoriaatilise artriidi ravis.

Stilli tõbi täiskasvanutel

Infliksimabi efektiivsust selles haiguses on tõestatud kliiniliste vaatluste seeriaga patsientidel, kes ei ole standardravile (MSPVA-d, glükokortikoidide suured annused, metotreksaat) allunud. Pärast ravimi manustamist täheldati mitmetel patsientidel kliinilise pildi (liigesevalu vähenemine, artriidi tunnuste kadumine, palavik, nahalööve, hepatosplenomegaalia ja lümfadenopaatia) ja laboratoorsete parameetrite (ESR-i ja CRV-i normaliseerumine) olulist paranemist.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Uuringute esialgsed tulemused näitavad infliksimabi kasutamise väljavaateid juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide ravis, kes ei allu standardravile (sh glükokortikoidid, metotreksaat, tsüklosporiin, tsüklofosfamiid). Ravimit kasutati haiguse kõigi alatüüpide korral. Patsientide vanus oli vahemikus 5 kuni 21 aastat ja vanemad. Infliksimabi annus oli vahemikus 3 kuni 20 mg/kg (ülikõrge) ja ravi kestus varieerus mitmest kuust kuni ühe aastani. Kuigi mõnedel patsientidel katkestati ravi kõrvaltoimete või ebaefektiivsuse tõttu, näitas enamik patsiente kliiniliste ja laboratoorsete parameetrite usaldusväärset positiivset dünaamikat.

Behceti tõbi

Infliksimabi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks Behçeti tõve korral ei ole randomiseeritud kliinilisi uuringuid veel läbi viidud.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Teisene amüloidoos

Proteinuuria vähenemine pärast infliksimabi manustamist näitab selle positiivset mõju sekundaarse amüloidoosi kulule RA ja AS-iga patsientidel. Ravimi kasutamise aluseks selles patoloogias on andmed, et TNF-α indutseerib seerumi amüloidvalgu A (SAA) moodustumist hepatotsüütides ägeda faasi vastuse ajal koos IL-1 ja IL-6 sünteesi suurenemisega. Lisaks täheldati, et rekombinantse TNF-α sissetoomine suurendab amüloidfibrillide ladestumist laboriloomade kudedes ja indutseerib ka valgu glükeerimise lõppproduktide retseptorite ekspressiooni. Viimaste interaktsioon amüloidfibrillidega suurendab nende tsütotoksilist aktiivsust ja võimet põhjustada koekahjustusi.