Irinotekaan

Irinotekaanil on tsütostaatiline ja kasvajavastane toime. Ravim pärsib spetsiifiliselt topoisomeraas I aktiivsust, toimides peamiselt rakutsükli S-staadiumis.

See ravim on lipofiilse lagunemissaaduse SN-38 (vees lahustuv tüüp) eelkäija. Element SN-38 on ligikaudu 1000 korda tugevam kui irinotekaan ning see pärsib näriliste või inimeste kasvajarakkude poolt sekreteeritava topoisomeraas I aktiivsust. [ 1 ]

Näidustused Irinotekaan

Seda kasutatakse pärasoole ja käärsoolekartsinoomi metastaatiliste või lokaalselt levinud vormide ravis: kombinatsioonis kaltsiumfolinaadi ja fluorouratsiiliga isikutel, kes ei ole varem keemiaravi saanud.

See on ette nähtud monoteraapiana inimestele, kellel on patoloogia progresseerumine pärast standardseid kasvajavastaseid ravimeetodeid.

Vabastav vorm

Ravim vabaneb infusioonilahuse kontsentraadi kujul (0,04, 0,1 ja 0,3 g) - 2 ml pudelis. Pakendis on 1 selline pudel.

Farmakodünaamika

Ravim osaleb ainevahetusprotsessides aktiivse ainevahetusprodukti SN-38 moodustumise kaudu, mis on irinotekaanist tugevam. Need komponendid normaliseerivad DNA ja topoisomeraas I seost, takistades seeläbi replikatsiooni. Irinotekaanil on antikolinesteraasi toime.

In vitro tsütotoksilisuse testid on näidanud, et SN-38 on irinotekaanist aktiivsem (2–2000 korda). SN-38 metaboliidi AUC väärtus on 2–8% irinotekaani omast; valgu süntees (peamiselt albumiiniga) on SN-38 puhul 95%, võrreldes irinotekaani 30–68%-ga. Seetõttu on võimatu määrata SN-38 elemendi täpset panust süsteemsesse ravimi ekspositsiooni. [ 2 ]

Mõlemal komponendil on aktiivne laktoonvorm ja ka inaktiivse hüdroksühappe aniooni vorm. Mõlemad vormid esinevad happesusest sõltuvas tasakaalus (pH tõus soodustab laktooni moodustumist, samas kui leeliseline keskkond saab hüdroksühappe aniooni moodustumise teguriks). [ 3 ]

Farmakokineetika

Intravenoossel manustamisel on irinotekaani plasma eliminatsioonikiirus multieksponentsiaalne; terminaalne poolväärtusaeg on 6–12 tundi. SN-38 puhul on terminaalne poolväärtusaeg 10–20 tundi.

0,05–0,35 g/m2 annuste kasutamisel suureneb irinotekaani AUC väärtus lineaarselt; SN-38 AUC väärtus ei suurene annuse suurenemisega proportsionaalselt. SN-38 komponendi Cmax plasmakontsentratsioon on sageli jälgitav 1 tunni jooksul pärast ravimi 1,5-tunnise infusiooni lõppu.

Ravimi metabolism toimub peamiselt maksas ensüümi karboksüülesteraasi mõjul, mille käigus moodustub SN-38. See metaboliit osaleb seejärel konjugatsioonis, mille käigus moodustub glükuroniid, mis ei ole nii aktiivne. SN-38 elemendi glükuroniidi aktiivsuse tase oli in vitro tsütotoksilisuse testides kahe rakuliini abil 1/50–1/100 SN-38 väärtustest.

Muutumatu irinotekaan eritub neerude kaudu 11–20%, SN-38 puhul alla 1% ja SN-38 glükuroniidi puhul 3%. Ravimi süsteemne eritumine sapiga ja neerude kaudu 48 tunni jooksul pärast manustamist kahel patsiendil oli ligikaudu 25% (0,1 g/m2) ja 50% (0,3 g/m2).

Irinotekaani eritumise terminaalses staadiumis on Vd väärtus 110 l/m2. Irinotekaani üldine kliirens on 13,3 l/h/m2.

Annustamine ja manustamine

Ravimit tuleb manustada intravenoosse infusioonina, mis kestab 0,5–1,5 tundi. Isikliku raviskeemi ja annuse valimiseks on vaja kasutada erialast kirjandust.

Monoteraapia korral on irinotekaani annus 0,125 g/m2 igal nädalal esimesel kuul 1,5-tunnise intravenoosse infusioonina 2-nädalaste intervallidega. Kasutada võib ka annust 0,35 g/m2 3-nädalaste intervallidega 60-minutilise intravenoosse infusioonina.

Kombineeritud keemiaravi korral kaltsiumfolinaadi ja fluorouratsiiliga on ravimi annus nädalas 0,125 g/m2. Pikaajalise infusiooni korral üks kord kahenädalaste intervallidega on annus 0,18 g/m2.

• Lastele mõeldud taotlus

Ei kasutata lastel (ravimi terapeutilise efektiivsuse ja ohutuse kohta selles kategoorias teave puudub).

Kasutamine Irinotekaan raseduse ajal

Irinotekaani määramine rinnaga toitmise ja raseduse ajal on keelatud.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• raske irinotekaani talumatus;
• soolepiirkonna põletik, mis on kroonilise iseloomuga või soolesulgus;
• luuüdis toimuvate hematopoeetiliste protsesside tugev pärssimine;
• seerumi bilirubiini tase, mis on rohkem kui kolm korda suurem kui normi ülemine piir;
• patsiendi tervislik seisund ECOG-i hinnangu kohaselt on >2;
• Kasutamine koos amarülloosi vaktsiiniga.

Kõrvalmõjud Irinotekaan

Peamised kõrvaltoimed:

• hematopoeetilise funktsiooni probleemid: sageli esineb leukopeeniat, neutro- või trombotsütopeeniat ja aneemiat. Lisaks on teatatud trombemboolsetest tüsistustest veenides ja arterites (sh müokardiinfarkt, tromboos (ka arteriaalne), stenokardia, müokardi isheemia, tromboflebiit (ka jalgade süvaveenitromboos) ja insult; võimalikud on ka vereringehäired ajus või perifeersetes veresoontes, kopsuemboolia või jala veresoonte trombemboolia, äkksurm, südameseiskus ja veresoonkonna häired).
• Seedetrakti häired: kõhulahtisus, isutus, iiveldus, luksumine, kõhuvalu, mukosiit, oksendamine, kõhukinnisus ja seedetrakti kandidoos. Soole obstruktsiooni, soole perforatsiooni, pseudomembranoosset koliiti, seedetrakti siseverejooksu, lipaasi või amülaasi aktiivsuse suurenemist täheldati harva. Kõhulahtisus, mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast ravimi kasutamist (hilinenud), on selle annust piirav toksiline sümptom.
• Närvisüsteemi häired: tahtmatud lihaskrambid või tõmblemine, asteenia, tsefalgia, paresteesia, segasus ja kõnnakuhäired;
• hingamissüsteemi kahjustused: infiltraadid kopsudesse, õhupuudus ja nohu;
• allergia tunnused: aeg-ajalt esinevad epidermise sümptomid, lööbed, anafülaktoidsed ilmingud ja anafülaksia;
• Muu: palavik, lokaalsed sümptomid, alopeetsia, mööduv kõnehäire ja dehüdratsioon. Lisaks võivad esineda mööduvad alkaalse fosfataasi, transaminaaside ja GGT taseme, kreatiniini, bilirubiini ja seerumi uurea lämmastiku taseme tõusud, valu, sepsis, hüponatreemia, β-voleemia, β-kaleemia või β-magneseemia, kardiovaskulaarne düsfunktsioon, kaalulangus ja minestus. Võib esineda ka valu rinnus, urogenitaalsed infektsioonid ja tuumorilüüsi sündroom. Harva võib oksendamise või kõhulahtisuse tõttu dehüdratsiooni kogenud inimestel või sepsisega inimestel esineda ägedat neerupuudulikkust ja neerufunktsiooni häireid, halba verevoolu või hüpotensiooni.

Üleannustamine

Üleannustamise korral võib tekkida kõhulahtisus ja neutropeenia.

Vajalik on haiglaravi, sümptomaatilised meetmed ja elutähtsate kehasüsteemide hoolikas jälgimine. Ravimil puudub antidoot.

Koostoimed teiste ravimitega

Kuna ravimil on antikolinesteraasi toime, võib suksametooniumisooladega koos kasutamisel neuromuskulaarne blokaad pikeneda; mittedepolariseerivate lihasrelaksantidega kombineeritult võib tekkida antagonistlik toime neuromuskulaarse blokaadi suhtes.

Kasutamine koos kiiritusravi ja müelosupressantidega suurendab toksilist toimet luuüdile (trombotsütopeenia, leukopeenia).

Ravimi kombineerimine GCS-iga (näiteks deksametasooniga) suurendab hüperglükeemia (eriti diabeetikutel või madala glükoositaluvusega inimestel) ja lümfopeenia tõenäosust.

Diureetikumidega koosmanustamine suurendab oksendamise ja kõhulahtisuse tõttu dehüdratsiooni. Lahtistite samaaegne kasutamine irinotekaaniga võib suurendada kõhulahtisuse raskust ja sagedust.

Kasutamine koos proklorperasiiniga suurendab akatiisia sümptomite tekkimise riski.

Ravimi kombineerimine naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete ainetega, samuti CYP3A isoensüümi indutseerivate krambivastaste ravimitega (näiteks fenobarbitaal, karbamasepiin või fenütoiin) põhjustab aktiivse lagunemisprodukti SN-38 plasmataseme langust.

Ravim ja selle aktiivne metaboliit SN-38 osalevad ainevahetusprotsessides isoensüümide CYP3A4 ja UDP-GT1A1 abil. Ravimite kasutuselevõtt ainetega, mis aeglustavad isoensüümi CYP3A4 või UDP-GT1A1 toimet, võib põhjustada toimeaine ja lagunemisprodukti SN-38 koguekspositsiooni suurenemist. Seda punkti tuleks selliste ravimite kombinatsiooni kasutamisel arvesse võtta.

Samaaegne manustamine atasanaviiri, ketokonasooli ja ka CYP3A ja UGT1A1 isoensüüme inhibeerivate ravimitega võib viia SN-38 lagunemisprodukti plasmataseme tõusuni.

Ravimit ei tohi samas pudelis teiste ravimitega segada.

Nõrgestatud või elusvaktsiini kasutamine inimestel, keda ravitakse vähivastaste ravimitega (sh irinotekaani), võib põhjustada raskeid või surmaga lõppevaid infektsioone. Irinotekaani võtvatel inimestel tuleks elusvaktsiine vältida. Inaktiveeritud või tapetud vaktsiine võib manustada, kuid vastus neile võib olla nõrgenenud.

Ravimi kombinatsioon bevatsizumabiga võib viia toksiliste mõjude vastastikuse suurenemiseni.

Ladustamistingimused

Irinotekaani tuleb hoida temperatuuril mitte üle 25°C. Temperatuuril 15-25°C võib ravimit säilitada mitte rohkem kui 24 tundi ja 5% dekstroosilahusega lahjendamise korral temperatuuril 2-8°C 48 tundi.

Säilitusaeg

Irinotekaani võib kasutada 24 kuu jooksul alates raviaine müügikuupäevast.