Azarga

Azarga on oftalmoloogiline ravim. See kuulub beetablokaatorite kategooriasse. Seda kasutatakse miootilise ja glaukoomivastase ravimina.

[ 1 ]

Näidustused Azarga

See on näidustatud silmasisese rõhu alandamiseks avatud nurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kellel monoteraapia ei ole võimaldanud silmasisese rõhu langetamist vajalikule tasemele.

[ 2 ]

Vabastav vorm

Seda toodetakse silmatilkade kujul tilgutipudelites (nn tilgakonteinerites) mahuga 5 ml.

Farmakodünaamika

Azarga silmatilgad sisaldavad kahte toimeainet - brinsolamiidi ja timoloolmaleaati. Need aitavad alandada kõrget silmasisest rõhku. See toime tekib silmasisese vedeliku sekretsiooni vähendamise teel - see protsess toimub mitme erineva toimemehhanismi abil. Nende ainete omaduste kombineerimisel saavutatakse silmasisese rõhu efektiivsem langus (võrreldes nende elementide eraldi kasutamisel saavutatava efektiga).

Brinsolamiid on CA-II tugev inhibiitor, mida peetakse silma domineerivaks ensüümiks. Silma ripssegmentides karboanhüdraasi inhibeerimisega väheneb vedeliku sekretsioon. See toimub peamiselt vesinikkarbonaatioonide moodustumise pärssimise ja naatriumi liikumise edasise aeglustamise kaudu vedelikuga.

Timolool on mitteselektiivne β-adrenoretseptorite blokaator. Sellel puudub sisemine sümpatomimeetiline ega membraani stabiliseeriv toime ning lisaks puudub sellel otsene müokardi pärssiv toime. Fluorofotomeetrilised testid ja tonograafia protseduurid on kinnitanud, et selle elemendi toime on peamiselt seotud silmasisese vedeliku tootmise aeglustamisega ja lisaks selle väljavooluprotsesside kerge kiirenemisega.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokineetika

Pärast lokaalset kasutamist imenduvad aktiivsed komponendid sarvkesta kaudu süsteemsesse vereringesse.

Ravimi farmakokineetilise uuringu käigus võtsid terved vabatahtlikud brinsolamiidi suu kaudu annuses 1 mg 2 korda päevas 2 nädala jooksul – see oli vajalik stabiilse kontsentratsiooni väärtuste saavutamise perioodi lühendamiseks enne ravimi kasutamise alustamist. Pärast silmatilkade kasutamist 2 korda päevas 13 nädala jooksul oli brinsolamiidi keskmine väärtus punastes verelibledes 18,8 ± 3,29 μM ja lisaks 18,1 ± 2,68 μM ning 18,4 ± 3,01 μM vastavalt 4, 10 ja 15 nädala pärast. See näitab, et selle komponendi tase punastes verelibledes püsib stabiilsena.

Toimeainete stabiilse kontsentratsiooni korral pärast tilkade kasutamist on timolooli keskmine Cmax vereplasmas ja AUC-aja (0-12 tundi) näitajad madalamad (27 ja 28%) ning on vastavalt: Cmax 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC 0-12 tundi 4,71 ± 4,29 ng·h/ml võrreldes timolooli kasutamisega mahus 5 mg/ml (Cmax on 1,13 ± 0,494 ng/ml ja AUC 0-12 tundi: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml).

Timolooli nõrk süsteemne toime pärast ravimi kasutamist ei ole kliiniliselt oluline. Timolooli tilkade manustamise järgselt saavutatakse keskmine Cmax väärtus vereplasmas ligikaudu 0,79 ± 0,45 tunni pärast.

Brinsolamiidi sünteesitakse plasmavalkudega mõõdukates kogustes (umbes 60%). Kõrge afiinsus elemendi CA-II ja samuti vähem tugev elemendi CA-I suhtes aitab brinsolamiidil tungida südame isheemiatõppe. Selle aine lagunemise aktiivne produkt on N-desetüülbrinsolamiid, mis samuti akumuleerub südame isheemiatovastuskoesse, seondudes seal peamiselt CA-I-ga. Brinsolamiidi ja selle metaboliidi afiinsuse tõttu südame isheemiatovastuskoe ja -karbamiidi kudedega tekib madal plasmakontsentratsioon.

Küülikute silmakudedes jaotumise kohta saadud andmed näitavad, et timolooli saab silmasiseses vedelikus kvantitatiivselt määrata 48 tunni jooksul pärast tilkade kasutamist. Pärast stabiilse kontsentratsiooni saavutamist määratakse komponent inimese vereplasmas 12 tunni jooksul pärast ravimi kasutamist.

Brinsolamiidi metabolismi radade hulka kuuluvad N- ja O-dealküülimine, samuti selle N-propüül-külgahela oksüdeerimine. In vitro testid on näidanud, et brinsolamiidi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4 ja vähemalt neli muud isoensüümi (CYP2A6 ja CYP2B6, samuti CYP2C8 ja CYP2C9).

Timolooli metabolism toimub kahes etapis. Esimese etapi jooksul moodustub tiodiasoolitsüklis etanoolamiini külgahel ja teise etapi jooksul morfoliini lämmastiku sees etanooli külgahel ning teine sarnane ahel, mis on ühendatud lämmastikuga külgneva karbonüülrühmaga. Selle aktiivse komponendi ainevahetusprotsessid on peamiselt seotud CYP2D6 elemendiga.

Brinsolamiid eritub peamiselt neerude kaudu (umbes 60%). Umbes 20% annusest on tuvastatav uriinis (lagunemisproduktina). Brinsolamiid ja N-desetüülbrinsolamiid on peamised uriinis leiduvad elemendid. Samuti leidub lagunemisproduktide N-desmetoksüpropüüli ja lisaks O-desmetüüli jälgi (alla 1%).

Timolool eritub koos oma laguproduktidega peamiselt neerude kaudu. Ligikaudu 20% timolooli annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Ülejäänud komponent eritub samuti uriiniga laguproduktidena.

Timolooli poolväärtusaeg vereplasmas on 4,8 tundi pärast ravimi kasutamist.

[ 6 ]

Annustamine ja manustamine

Annustamine täiskasvanud patsientidele (sh eakatele): 1 tilk silma konjunktiivikotti kaks korda päevas.

Süsteemset imendumist saab vähendada, vajutades nina-pisarakanali avausele või sulgedes silmalaugud 2 minutiks. See meetod aitab vähendada süsteemsete kõrvaltoimete tekkimise riski ja suurendab ka ravimi lokaalset aktiivsust.

Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata vastavalt manustamisskeemile. Päevane annus ei tohi ületada 2 tilka ühte silmakotti.

Kui Azarga asendatakse mõne teise glaukoomivastase oftalmoloogilise ravimiga, tuleb viimase kasutamine lõpetada. Azarga kasutamist on vaja alustada järgmisest päevast.

[ 10 ], [ 11 ]

Kasutamine Azarga raseduse ajal

Timolooli ja brinsolamiidi komponentide kasutamise kohta raseduse ajal asjakohane teave puudub. Brinsolamiidi loomadel testimisel leiti toksilist toimet reproduktiivsüsteemile. Seetõttu ei ole rasedatel soovitatav ravimit Azarga kasutada.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• bronhiaalastma esinemine (ka anamneesis);
• rasked obstruktiivsed kopsupatoloogiad kroonilises vormis;
• kardiogeenne šokk;
• siinusbradükardia;
• bronhide hüperreaktsioon;
• 2-3-kraadine AV-blokaad;
• raske südamepuudulikkuse vorm;
• allergiline riniit raskes vormis;
• raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min);
• suletud nurga glaukoom;
• kombinatsioon suukaudselt manustatavate karboanhüdraasi inhibiitoritega;
• laktatsiooniperiood;
• vanus alla 18 aasta;
• β-blokaatorite kategooria elementide talumatus ja lisaks hüperkloreemiline atsidoos;
• ülitundlikkus sulfanilamiidi ravimite ja ravimi toimeainete suhtes.

[ 7 ], [ 8 ]

Kõrvalmõjud Azarga

Selle ravimi kasutamine võib põhjustada järgmiste kõrvaltoimete teket:

• lokaalne: 1–10% kõigist juhtudest esineb ähmast nägemist, ärritust või valu silmaümbruses ja lisaks võõrkeha tunne selles. Umbes 0,1–1% kõigist olukordadest tekivad järgmised häired: sarvkesta erosioon, Thygesoni keratiit, kuiv keratokonjunktiviit ja lisaks sügelus või eritis silmamunadest; lisaks võib tekkida blefariit (sh allergiline) või konjunktiviidi allergiline vorm, silma limaskesta punetus, efusioon silma eeskambrisse; silmalaugude servadele võivad tekkida ka koorikud, võib tekkida ebamugavustunne silmaümbruses, silmalaugude erüteem või visuaalne väsimus;
• Süsteemne: düsgeusia tekib ligikaudu 1–10%-l kõigist juhtudest. Umbes 0,1–1%-l kõigist juhtudest tekivad unetus, kroonilised obstruktiivsed kopsuhaigused, vererõhu langus, valu orofarünksis ja köha, samuti juuste kasvu häired, rinorröa ja samblik lame.

Brinsolamiidi lokaalsete reaktsioonide hulka kuuluvad: keratopaatia või keratiidi teke, diploopia, valguskartus, meibomiit, fotopsia, kuiv keratokonjunktiviit, samuti müdriaas, pterügium ja konjunktiviit. Samuti võib suureneda silmasisene rõhk, suureneda nägemisnärvi diski laienemine, tekkida silma hüpoesteesia, samuti subkonjunktiivi tsüst ja kõvakesta pigmentatsioon. Võimalike kõrvaltoimete hulka kuuluvad nägemiskahjustus, silmaallergia või turse (silm või silmalaud), suurenenud pisaravool ja nägemiskahjustus. Sarvkesta reaktsioonide hulka kuuluvad sarvkesta ja selle epiteeli defektid, turse ja ladestused sarvkestale.

Süsteemsed reaktsioonid: depressioon või apaatia, unisus või närvilisus, õudusunenäod ja motoorsed häired. Mälu võib halveneda ning tekkida amneesia või kesknärvisüsteemi häire ja libiido võib langeda.

Ravina: silmi tuleb kohe veega loputada. Seejärel on vajalik toetav ravi ja sümptomite kõrvaldamisele suunatud teraapia. Vajalik on jälgida vere pH-d ja elektrolüüte. Hemodialüüs ei anna soovitud tulemust.

[ 9 ]

Üleannustamine

Viaali sisu juhuslik suukaudne allaneelamine võib põhjustada beetablokaatorite üledoosi sümptomeid, sh südamepuudulikkust, hüpotensiooni, bronhospasmi ja bradükardiat.

Nende sümptomite kõrvaldamiseks on ette nähtud toetav ja sümptomaatiline ravi. Kuna ravim sisaldab brinsolamiidi, on võimalik elektrolüütide tasakaaluhäire, atsidoosi teke ja negatiivne mõju kesknärvisüsteemile. On vaja hoolikalt jälgida vereseerumi elektrolüütide taset (eriti kaaliumi) ja vere pH-d. Uuringute kohaselt on timolooli dialüüsi abil organismist üsna raske eemaldada.

[ 12 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimi koostoime kohta teiste ravimitega ei ole uuringuid läbi viidud. Keelatud on seda kombineerida karboanhüdraasi elemendi sisemiselt manustatavate inhibiitoritega, kuna on oht süsteemsete kõrvaltoimete ilmingute suurenemiseks.

Brinsolamiidi metabolismi protsessid viiakse läbi hemoproteiin P450 isoensüümide abil: need on CYP3A4 (kõige sagedamini), samuti CYP2A6 ja CYP2B6 ning koos nendega CYP2C8 koos CYP2C9-ga. Azargaga koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik ravimitega, mis aeglustavad isoensüümi CYP3A4 (need on itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir, samuti klotrimasool koos troleandomütsiiniga), kuna need võivad pärssida brinsolamiidi metabolismi. Ettevaatlik on ka ravimi kombineerimisel isoensüümi CYP3A4 inhibiitoritega. Brinsolamiidi akumuleerumise tõenäosus organismis on üsna väike, kuna see eritub neerude kaudu. See komponent ei ole hemoproteiin P450 isoensüümide inhibiitor.

Timolooli ja suukaudselt manustatud Ca-kanali blokaatorite kombinatsiooni korral on oht hüpotensiivse toime suurenemiseks ja lisaks bradükardia (hääldatud vorm) tekkeks ning lisaks sellele guanetidiini, β-blokaatorite, antiarütmikumide, parasümpatomimeetikumide ja südameglükosiidide kasutamisel.

Klonidiini järsu katkestamise korral beetablokaatorite kasutamise ajal võib tekkida hüpertensioon.

Timolooli kombineerimine CYP2D6 elemendi inhibiitoritega (näiteks tsimetidiin või kinidiin) võib põhjustada β-blokaatorite suurenenud süsteemset ekspositsiooni (südame löögisageduse aeglustumist).

Beetablokaatorid võivad suurendada diabeedivastaste ravimite hüpoglükeemilisi omadusi. Lisaks on neil elementidel võime varjata hüpoglükeemia ilminguid.

Koos teiste lokaalsete oftalmoloogiliste ravimitega peaks nende ravimite kasutamise vaheline intervall olema vähemalt 15 minutit.

[ 13 ], [ 14 ]

Ladustamistingimused

Ravimi säilitamiseks ei ole vaja eritingimusi. Seda tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas. Temperatuuriindikaatorid on vahemikus 2–30 °C.

Säilitusaeg

Azargat võib kasutada 2 aasta jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast. Pärast pudeli avamist võib ravimit kasutada maksimaalselt 1 kuu.

[ 15 ], [ 16 ]