Klinefelteri sündroom

Klinefelteri sündroom, 47,XXY, on sugukromosoomihäire kliiniline näide.

Klinefelteri tõbe iseloomustab vähemalt ühe täiendava X-kromosoomi esinemine poistel, mis põhjustab neil puberteedihäireid. Klinefelter kirjeldas seda kliiniliselt esmakordselt 1942. aastal. Populatsioonisagedus on 1:1000 meestel. Klinefelteri sündroom esineb ligikaudu 1-l/800 elussündinud poisil. 60% juhtudest saab laps emalt täiendava X-kromosoomi.

[ 1 ]

Mis põhjustab Klinefelteri tõbe?

Enamasti esineb sugukromosoomide ebanormaalne lahknemine vanemate sugurakkudes. Esineb ka mosaiikvariante, näiteks 47, XXY/46, XY.

Klinefelteri sündroomi põhjustab kromosomaalne anomaalia, mida kõige tüüpilisemalt esindab 47XXY. Mosaiikvormid, 46XY/47XXY, on palju haruldasemad. Järgmisi vorme kirjeldatakse kasuistlike karüotüübi variantidena: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Samuti on täheldatud patsienti, kellel on karüotüüp 47XXYY46XX/45XO. Nende kromosomaalsete anomaaliate põhjuseks, täiendav X-kromosoom meessoost karüotüübis, võib olla X-kromosoomi mittelahknemine esimese või teise meiootilise jagunemise ajal või kromosoomide mitootilise lahknemise häire sügoodi arengu ajal (mosaiikvariandid). DNA-analüüs näitas, et 53%-l Klinefelteri sündroomiga patsientidest oli isalt pärit täiendav kromosoom, mis oli esimese meiootilise jagunemise ajal mittelahknemise tagajärg. 43%-l patsientidest oli emalt pärit täiendav kromosoom esimese ja teise meiootilise jagunemise patoloogia tagajärjel. Ilmselt ei ole fenotüübis erinevusi patsientidel, kellel on täiendav ema- või isapoolne X-kromosoom. Klinefelteri sündroomiga poiste sündide sagedus suureneb ema vanuse kasvades. Sellist sõltuvust isa vanusest ei leitud. Täiendava X-kromosoomi olemasolu meessoost karüotüübis ei mõjuta munandite diferentseerumist ega meessoost suguelundite moodustumist. Sugurakkude elutähtis aktiivsus on aga häiritud, spermatogenees puudub. Selle põhjuseks on täiendava X-kromosoomi aktiivsus sugurakkudes, millel on tavaliselt haploidne kromosoomide komplekt. On näidatud, et tüdrukute loote munasarja sugurakkudes toimub teise X-kromosoomi taasaktiveerimine enne meioosi sisenemist (tavaliselt aktiveeritakse ainult üks). XXY-karüotüübiga poistel säilib ka teise X-kromosoomi premeiootiline taasaktiveerimise protsess, kuid lahknemisprotsess on häiritud ja sugurakk võib sisaldada kahte aktiivset X-kromosoomi, mis viib selle surmani juba esimestel päevadel pärast X-kromosoomi taasaktiveerimist. Klinefelteri sündroomiga täiskasvanud meestel oli spermarakkude analüüsimisel üksikutel säilinud sugurakkudel ainult normaalne haploidne kromosoomikomplekt.

Klinefelteri sündroomi patogenees

Lisa-X-kromosoomi olemasolu põhjustab munandiepiteeli aplaasiat , mis seejärel hüaliniseerub. See omakorda põhjustab täiskasvanud patsientidel azoospermiat ja viljatust.

[ 2 ]

Klinefelteri sündroomi sümptomid

Sünnihetkel Klinefelteri sündroom kliiniliselt ei avaldu. Klinefelteri sündroomi puhul on kirjeldatud palju kliinilisi variante, mis puudutavad nii seksuaalse staatuse anomaaliaid kui ka somaatilisi häireid. Üldist karüotüübi mõju fenotüübile ei ole tuvastatud, kuid patsientidel, kellel on mosaiikne karüotüüp normaalse meessoost klooniga 47XXY/46XY, on häired vähem rasked.

Haiguse esimesed selgelt eristuvad fenotüübilised tunnused ilmnevad ontogeneesi eel- ja puberteediperioodil. Enne puberteeti võib poistel esineda krüptorhidism (tavaliselt kahepoolne) ja väike peenis. 50%-l poistest on mõõdukas vaimne alaareng, millega kaasnevad käitumishäired ja raskused eakaaslastega suhtlemisel. Poistel on tavaliselt oma vanuse kohta keskmisest pikem kehapikkus. Iseloomulikud on suhteliselt pikad jäsemed ja naissoost tüüpi (eunuhoidne kehatüüp) liigne rasva ladestumine.

Teisesed sugutunnused ilmnevad hilja. Klinefelteri sündroomi kõige iseloomulikum sümptom on munandite ja peenise hüpoplaasia (hüpogonadism ja hüpogenitalism). Günekomastia avastatakse puberteedieas 50%-l patsientidest. Esineb kerge intelligentsuse langus, mis mõjutab koolitulemusi. Täiskasvanud patsiendid on altid alkoholismile, narkomaaniale, homoseksuaalsusele ja antisotsiaalsele käitumisele, eriti stressi tingimustes.

Puberteet algab tavaliselt normaalses eas, kuid näokarvad on sageli madalad. Neil lastel on eelsoodumus õpiraskuste tekkeks ning paljudel on vähenenud verbaalne intelligentsus, halvenenud kuulmistaju ja infotöötlus ning halvenenud lugemisoskus. Kliiniline varieeruvus on märkimisväärne, kusjuures paljudel 47,XXY karüotüübiga poistel ja meestel on normaalne välimus ja normaalne intelligentsus.

Puberteedieas ilmneb sekundaarne karvakasv tavapärasel ajal ja täheldatakse ka peenise suurenemist. Munandite maht suureneb aga vaid veidi, tavaliselt mitte üle 8 ml; munanditel on tihe konsistents. Puberteediaegne günekomastia, sageli üsna vara, avastatakse 40–50%-l poistest. Neil patsientidel on hiljem suurenenud risk rinnavähi tekkeks. Luude küpsemine vastab tavaliselt puberteedi alguse vanusele, kuid skeleti luude hilisem diferentseerumine viibib ebapiisava testosterooni sekretsiooni tõttu. Jäsemete lineaarne kasv jätkub kuni 18–20 aastani, mis viib eunuhoidsete kehaproportsioonide moodustumiseni; patsientide lõplik pikkus on tavaliselt kõrgem kui nende vanemate pikkus. Munandite puberteedijärgne involutsioon viib hüpogonadismi ja viljakuse kadumiseni. Histoloogiline uuring näitab seemnejuhade hüalinoosi ja spermatogeneesi puudumist. Leydigi rakkude arv võib olla normaalne, kuid vanusega nad atroofeeruvad.

Lisaks seksuaalse arengu häirete sümptomitele võib Klinefelteri sündroomiga patsientidel esineda mitmeid kaasasündinud luukoe anomaaliaid: klinodaktüülia, rinnaku deformatsioon, kubitus valgus, coxa valga, hüpertelorism, mikrognaatia, "gooti" suulagi jne. Haigusega kaasnevad sageli kaasasündinud kardiovaskulaarsed defektid. Patsientidel avastatakse sageli pahaloomulisi kasvajaid, eriti on teavet sugurakkude kasvajate kõrge esinemissageduse kohta.

Mosaicism esineb 15% juhtudest. Need mehed võivad saada lapsi. Mõnel mehel võib olla 3, 4 või isegi 5 X-kromosoomi koos ühe Y-kromosoomiga. X-kromosoomide arvu suurenedes suureneb vaimse alaarengu ja arenguhäirete raskusaste.

[ 3 ], [ 4 ]

Klinefelteri sündroomi klassifikatsioon

Diagnoos näitab sündroomi tsütogeneetilist varianti.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Klinefelteri sündroomi diagnoosimine

Klinefelteri sündroom avastatakse sageli viljatuse hindamise käigus (tõenäoliselt on kõik 47,XXY mehed steriilsed). Munandite areng varieerub hüaliniseeritud, mittetoimivatest torukujulistest struktuuridest kuni spermatosoidide tootmiseni; sageli täheldatakse folliikuleid stimuleeriva hormooni suurenenud eritumist uriiniga.

Kui esinevad Klinefelteri sündroomi fenotüübilised tunnused, määratakse sugukromatiin. Positiivse testi korral on näidustatud karüotüüpimine. Enamikul juhtudel tuvastatakse karüotüüp 47, XXY või selle mosaiikvariant. Siiski esineb ka teisi sündroomi tsütogeneetilisi variante, näiteks 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gonadotroopsete ja gonadaalsete funktsioonide tunnused

Prepuberteedi eas on Klinefelteri sündroomiga poistel LH, FSH ja T tase tavaliselt normaalne. Puberteedi alguseks FSH tase tõuseb ja 14-15-aastaselt ületab see juba oluliselt normi. Testosterooni tase puberteedi ajaks tavaliselt tõuseb, kuid selle kontsentratsioon ei saavuta normi. LH tase puberteedieas on normaalne, kuid hiljem, testosterooni taseme langedes, LH kontsentratsioon suureneb. LH ja FSH reaktsioon GnRH manustamisele on tavaliselt hüperergiline juba puberteedi algstaadiumis.

Androgeenipuuduse tekkeprotsess, mis on sekundaarne munandite germinaalse epiteeli primaarse kahjustuse suhtes, ei ole praegu täielikult mõistetav. Spermatogeense epiteeli varajane surm viib Sertoli rakkude defitsiidini, mis eritavad inhibiini, mis on meestel FSH sekretsiooni loomulik regulaator. Selle tulemusena on FSH tase patsientidel varasest puberteedist alates kõrgenenud. Testosterooni tootmine ja LH sekretsioon ei ole aga puberteedi esimestel aastatel ja pärast puberteeti häiritud, alles hiljem toimub testosterooni sekretsiooni vähenemine ja LH sekretsiooni suurenemine - hüpergonadotroopse hüpogonadismi teke. Ilmselgelt on germinaalsel epiteelil ja Sertoli rakkudel teatav troofiline mõju interstitsiaalsetele Leydigi rakkudele ning nende troofilise efekti puudumine muudab normaalse testosterooni sekretsiooni võimatuks.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Klinefelteri sündroomi diferentsiaaldiagnoos

Juhtudel, kus normaalse karüotüübi (46, XY) korral esinevad Klinefelteri sündroomi tunnused, tuleb välistada muud hüpogonadismi vormid.

[ 23 ], [ 24 ]

Kuidas ravitakse Klinefelteri tõbe?

Puberteedieas manustatakse androgeenide kuure, mis soodustavad teiseste sugutunnuste teket, kuid viljatust ei ravita.

Klinefelteri sündroomiga noorukitel, hoolimata osalisest androgeenipuudulikkusest, tuleks standardskeemi kohaselt määrata ravi testosterooni estritega alates 13-14. eluaastast. Androgeenipreparaadid parandavad oluliselt nooruki kohanemisvõimet ja intelligentsust, ennetavad eunuhoidismi teket. Klinefelteri sündroomiga noorukite pikaajaline jälgimine näitas, et varajane ravi testosteroonipreparaatidega suurendab oluliselt täiskasvanud patsientide intelligentsust, töövõimet ja sotsiaalset kohanemist.

[ 25 ]

Ravi efektiivsuse hindamine

Ravi efektiivsuse kriteeriumiks on sekundaarsete sugutunnuste areng.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ravi tüsistused ja kõrvaltoimed

Testosterooni estrite manustamine võib esimestel päevadel pärast süstimist põhjustada vedelikupeetust ja agiteeritust.

Ambulatoorset jälgimist teostab endokrinoloog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Milline on Klinefelteri sündroomi prognoos?

Klinefelteri sündroomil on erinev prognoos ja see sõltub haiguse vormist, kombineeritud hormonaalsetest ja somaatilistest häiretest. Asendusravi suguhormoonidega on eluaegne.