Kohalikud anesteetikumid

Lokaalanesteetikumid on selektiivsed ravimid, mis tagavad spetsiifiliselt perifeerse närvisüsteemi juhtides peamiselt valuimpulsside pöörduva katkestamise.

Valutundlikkuse selektiivse muutmise ja lokaalse koeanesteesia saavutamise võimalust märkis esmakordselt V. K. Anrep (1878), kes kirjeldas kokaiini lokaalanesteetilist toimet, mille eraldas peaaegu 20 aastat varem saksa keemik Niemann (1860) kokapuu Erythroxylum lehtedest. Ja peagi kasutas Karl Koller (K. Roller, 1984) edukalt kokaiinilahust silma sarvkesta manipulatsioonide tuimestamiseks. Järgmised kaks aastakümmet said muljetavaldavaks demonstratsiooniks kokaiini kliinilise kasutamise laiaulatuslikest võimalustest erinevate piirkondade lokaalanesteesias. Selliseid väljavaateid õhutas pidevalt arstide vankumatu huvi leida alternatiiv maskanesteesia varakult realiseeritud ohtudele.

Prokaiini ilmumine (Einhorn, 1904) ja hiljem teiste, vähemtoksiliste lokaalanesteetilise toimega ravimite (tetrakaiin - 1934, lidokaiin - 1946, bupivakaiin - 1964, ropivakiin - 1994 jne) süntees koos mitmesuguste tehniliste meetodite väljatöötamise ja täiustamisega, mis tagavad valujuhtide blokeerimise keha erinevates piirkondades, muutis selle lähenemisviisi lokaalanesteesia arengule anestesioloogia arengu selles etapis üsna õigustatuks.

Praegu on lokaalanesteesia anestesioloogia eraldi valdkond, mis hõlmab nii lokaalanesteetikumide manustamise erinevaid tehnikaid kui ka operatiivset patofüsioloogiat, mille eest vastutavad nende ravimite farmakoloogilised toimed, ning seda kasutatakse anesteesia peamise või erikomponendina. Lokaalanesteetikumide toime rakendamise seisukohast on tavaks eristada:

• rakendusanesteesia;
• infiltratsioonianesteesia;
• intravenoosne regionaalne süstimine žguti alla vastavalt A. Birile;
• perifeersete närvide juhtivuse blokaadid;
• närvipõimiku juhtivusblokaadid;
• epiduraalanesteesia;
• subarahnoidaalne anesteesia.

Väga efektiivsete, kuid põhitoime spektri poolest erinevate lokaalanesteetikumide kättesaadavus ja ligipääsetavus muutis lokaalanesteesia ravimite valiku tõeliselt iseseisvaks probleemiks. See peamise farmakoloogilise toime kliiniliste ilmingute mitmekesisus on õigustatult seotud nii närvistruktuuride histomorfoloogiliste ja füsioloogiliste omadustega kui ka ravimi enda füüsikalis-keemiliste omadustega, mis määravad iga ravimi farmakodünaamika ja farmakokineetika ainulaadsuse ning lokaalanesteesia erinevad võimalused. Seetõttu tuleks lokaalanesteetikumi valikut pidada esimeseks sammuks ratsionaalse ja ohutu lokaalanesteesia saavutamiseks.

Kohaliku anesteetilise toimega keemilistel ühenditel on teatud ühised struktuurilised tunnused. Lufgren märkis esimesena, et peaaegu kõik lokaalanesteetikumid koosnevad hüdrofiilsest ja hüdrofoobsest (lipofiilsest) komponendist, mida eraldab vaheahel. Hüdrofiilne rühm on tavaliselt sekundaarne või tertsiaarne amiin ja hüdrofoobne rühm on tavaliselt aromaatne jääk. Lokaalanesteetikumide klassifikatsioon põhineb aromaatse rühmaga ühendi struktuuri erinevustel. Lokaalanesteetikume, millel on aromaatse jäägi ja vaheahela vahel esterühendus, tuntakse aminoestritena. Selle rühma lokaalanesteetikumide näideteks on kokaiin, prokaiin ja tetrakaiin. Lokaalanesteetikume, millel on aromaatse rühma ja vaheahela vahel amiidühendus, tuntakse aminoamiididena ja neid esindavad sellised anesteetikumid nagu lidokaiin, trimekaiin, bupivakaiin ja teised tuntud ravimid. Aromaatse rühmaga ühendi tüüp määrab lokaalanesteetikumide metaboolsed rajad; esterühendid hüdrolüüsitakse plasmas pseudokoliinesteraasi abil kergesti, samas kui amiidsed lokaalanesteetikumid metaboliseeruvad maksaensüümide toimel aeglasemalt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kohalikud anesteetikumid: koht teraapias

Kohalike anesteetikumide võimet põhjustada täielikku juhtivusblokaadi ja regionaalanesteesiat või selektiivselt välja lülitada sümpaatilist või sensoorset innervatsiooni kasutatakse tänapäeval laialdaselt anestesioloogiapraktikas nii mitmesuguste kirurgiliste sekkumiste tegemiseks kui ka terapeutilistel ja diagnostilistel eesmärkidel. Sellisel juhul rakendatakse juhtivusblokaadi kas anesteesia põhi- või erikomponendina.

Soovitav on eristada perifeerse ja tsentraalse ehk segmentaalse anesteesia variante. Mõiste "anesteesia" viitab igasuguse tundlikkuse blokeerimise saavutamisele, samas kui analgeesia iseloomustab valdavalt sensoorse tundlikkuse sulgemist. Sarnase terminoloogilise koormusega on ka blokaadi mõiste, samas kui terminit "blokaad" tuleks kasutada mõnede, eriti juhtivuslike, lokaalanesteesia variantide tehnika tähistamiseks. Kodumaises kirjanduses hõlmab mõiste "regionaalanesteesia" ainult juhtivusblokaadide tehnikat. Nagu aga kõigis kaasaegsetes käsiraamatutes rõhutatakse, kehtib see kõigi lokaalanesteesia variantide kohta. Mõiste "pikaajaline juhtivusanesteesia" viitab paraneuraalsete struktuuride kateetri tehnika kasutamisele blokaadi säilitamiseks korduvate süstide või lokaalanesteetikumide lahuste infusiooni teel nii intra- kui ka postoperatiivsel perioodil:

• Rakendusanesteesia saavutatakse ülitõhusate lokaalanesteetikumide (nt 2–10% lidokaiini lahus) pealekandmise (pihustamise) teel nahale või limaskestadele (nt Bonica intratrahheaalne anesteesia). Seda tüüpi anesteesia hõlmab lokaalanesteetikumi sisseviimist retseptoriaparaadi rikka seroosse membraaniga kaetud õõnsustesse (nt interpleuraalne anesteesia);
• Infiltratsioonianesteesia hõlmab lokaalanesteetikumi lahuse järjestikust sisseviimist kavandatud operatsiooni piirkonna pehmetesse kudedesse. Sellise anesteesia kõige efektiivsemaks versiooniks peetakse anesteesiat hiiliva infiltratsiooni meetodil A. V. Vishnevsky järgi;
• Perifeersete närvide juhtivusanesteesia hõlmab anatoomiliste struktuuride täpset kontrollimist, et luua täpne lokaalanesteetikumi kompaktne depoo. Suurima praktilise tähtsusega on jäsemete suurte närvitüvede blokaadid;
• Biru järgi intravenoosset regionaalanesteesiat kasutatakse kuni 100 minutit kestvate operatsioonide puhul üla- ja alajäsemetel perifeerse žguti all. Lokaalanesteetikumid (0,5% lidokaiini või prilokaiini lahused ilma adrenaliini lisamiseta) süstitakse perifeersesse veeni pärast kahekordse valendikuga pneumaatilise žguti paigaldamist mahus kuni 50 ml ülajäseme või kuni 100 ml alajäseme jaoks. See anesteesia on eelistatav pehmete kudede operatsioonide puhul. Luude ja närvide operatsioonid nendes tingimustes võivad olla valulikud. Intravenoosse regionaalanesteesia variatsiooniks on intraosseoosne anesteesia 0,5% lidokaiini lahusega annuses kuni 6 mg/kg, kui lokaalanesteetikume süstitakse torukujulistesse luudesse kohtadesse, kus on õhuke kortikaalne kiht;
• Närvipõimiku juhtivusblokaad põhineb lokaalanesteetikumi kompaktse depoo loomisel närvitüvesid sisaldavas anatoomilises kestas. Võttes arvesse erinevate närvipõimiku struktuuri anatoomilisi iseärasusi, eristatakse efektiivse blokaadi saavutamiseks mitut taset (näiteks aksillaarne, rangluualune, supraklavikulaarne ja interskaleenne lähenemine õlapõimikule);
• epiduraalanesteesia saavutatakse anesteetikumide lahuste sisestamisega epiduraalruumi, põhjustades seljaaju juurte või seda läbivate seljaajunärvide blokeerimise;
• seljaaju (subarahnoidaalne) anesteesia tekib lokaalanesteetikumi lahuse sisseviimise tagajärjel seljaaju subarahnoidaalse ruumi tserebrospinaalvedelikku;
• Kombineeritud spinaalane-epiduraalanesteesia on spinaalse ja epiduraalse blokaadi kombinatsioon, mille puhul epiduraalruumi punkteerimiseks mõeldud nõel (Tuohy-tüüpi nõel) toimib juhisena õhukese (26G) nõela sisestamiseks lokaalanesteetikumi subarahnoidaalseks süstimiseks ja sellele järgnevaks epiduraalruumi kateetri paigaldamiseks.

Konkreetse lokaalanesteetikumi kasutamise näidustuste ja manustamistehnika põhilised erinevused seisnevad ravimi farmakoloogiliste omaduste vastavuses kirurgilise sekkumise olemusele. Lühikesed operatsioonid, mida sageli tehakse ambulatoorselt, nõuavad lühikese toimeajaga lokaalanesteetikumide, näiteks novokaiini ja lidokaiini, kasutamist. See ravimivalik tagab patsiendile lühikese taastumisperioodi ja vähendab tema viibimise aega meditsiiniasutuses. Seevastu üle 2 tunni kestvate operatsioonide puhul on näidustatud bupivakaiini ja ropivakaiini kasutamine. Kliinilise olukorra kiireloomulisus sunnib valima mitte ainult lühikese latentsusajaga lokaalanesteetikume, vaid ka tehnikat, millel on selline eelis, näiteks subarahnoidaalne anesteesia 0,5% bupivakaiini või 0,5% tetrakaiiniga erakorralise keisrilõike jaoks.

Lisaks sunnivad sünnituspraktika iseärasused anestesioloogi valima minimaalse süsteemse toksilisusega lokaalanesteetikumi. Hiljuti on selliseks ravimiks saanud ropivakaiin nii vaginaalsete sünnituste kui ka keisrilõike valu leevendamiseks.

Regionaalsete blokaadide eriefektide saavutamine (regionaalne sümpaatiline blokaad, operatsioonijärgne valu leevendamine, kroonilise valu ravi) tagatakse lokaalanesteetikumide madala kontsentratsiooniga lahuste kasutamisega. Nendel eesmärkidel on kõige populaarsemad ravimid 0,125–0,25% bupivakaiini lahused ja 0,2% ropivakaiini lahus.

Toimemehhanism ja farmakoloogilised toimed

Kohalike anesteetikumide huviobjektiks on perifeerne närvisüsteem. See hõlmab nii kraniaal- kui ka seljaajunärvide juuri, harusid ja tüvesid, samuti autonoomse närvisüsteemi komponente. Perifeerset ja kesknärvisüsteemi saab jagada üldisteks anatoomilisteks ja histoloogilisteks komponentideks vastavalt lokaalanesteesia arengu kahele etapile. Närvimoodustise üldine anatoomiline struktuur määrab antud kohale manustatud ravimi blokeerimise latentse perioodi. Seevastu histoloogiline struktuur lisaks kaasnevatele neurofüsioloogilistele teguritele (valu, põletik), mis mõjutavad ravimi toimet, määrab ravimi tungimisvõime läbi närvikiudude kestade enne selle funktsiooni katkemist.

Närvikiud on perifeerse närvi funktsionaalne üksus. See termin viitab ainult tsentraalselt paiknevast neuronist lähtuvale aksonile, kuid seda kasutatakse sageli laiema definitsioonina, viidates lisaks neuronile ja seda ümbritsevale Schwanni rakkude kattele. See kate täidab struktuurilisi ja toetavaid funktsioone, kuid selle kõige olulisem funktsioon on osaleda impulsside ülekandes.

Närvikiudude paigutust on kahte tüüpi. Esimese tüübi puhul ümbritseb ühe Schwanni raku eend mitut aksonit, mida kirjeldatakse müeliniseerimata aksonitena. Ühenduskohtades kattuvad Schwanni rakud, mille maksimaalne pikkus on 500 mikronit, lihtsalt osaliselt iga järgnevaga. Teist tüüpi paigutus seisneb iga Schwanni raku eendis, mis korduvalt mähitakse ümber ühe aksoni. Sellist aksoni ümbritseb "toru", mis on moodustatud mitmest fosfolipiidse rakumembraani topeltkihist - müeliinkestast. Iga Schwanni rakk ulatub 1 mm või rohkem ja ühenduskohtades (Ranvieri sõlmedes) müeliin puudub. Samal ajal kattuvad üksikute rakkude jätkete vahelised olulised tühimikud eenditega, nii et aksonite membraanidel on täiendav kate. Aksoplasma sisaldab tavapäraseid organelle, nagu mitokondrid ja vesiikulid, mis on vajalikud normaalseks rakuliseks ainevahetuseks. On võimalik, et mõned keemilised "transmitterid" satuvad aksoplasmasse.

Närvi moodustavate kiudude histomorfoloogilise struktuuri erinevused võimaldavad saavutada spetsiifilist funktsionaalset koormust kandvate kiudude diferentseeritud blokaadi. See saab võimalikuks siis, kui närvile manustatakse erinevaid lokaalanesteetikume erinevates kontsentratsioonides, mis on piirkondlike blokaadide kliinilises praktikas sageli vajalik.

Närviimpulsside ülekande kõige olulisem struktuur on aksonaalne membraan. Selle põhistruktuur on kahekordne fosfolipiidkiht, mis on orienteeritud nii, et polaarsed hüdrofiilsed fosfaatrühmad on kontaktis rakusisese ja rakusisese vedelikuga. Hüdrofoobsed lipiidirühmad on suunatud vastupidiselt membraani keskmesse. Membraan sisaldab suuri valgumolekule. Mõnel neist on struktuurifunktsioon, teised on aktiivsed ja toimivad ensüümidena, hormoonide ja ravimite retseptoritena või kanalitena ioonide liikumiseks rakku ja rakust välja.

Kohalike anesteetikumide mõju seisukohalt on kõige olulisemad need valguioonkanalid. Igal neist on poor, mille kaudu ioonid liiguvad. On mitut tüüpi filtreid, mis muudavad kanali spetsiifiliseks konkreetse iooni jaoks. See spetsiifilisus võib põhineda poori läbimõõdul või kanali elektrostaatilistel omadustel või mõlemal. Paljudel kanalitel on ka väravad, mis reguleerivad ioonide liikumist läbi nende. See on tingitud sensoorsest mehhanismist, mis põhjustab valgu struktuurimuutusi värava avamiseks või sulgemiseks. Kohalikud anesteetikumid põhjustavad rakumembraani läbilaskvuse vähenemist naatriumioonidele, nii et kuigi puhke- ja lävipotentsiaal säilivad, väheneb membraani depolarisatsiooni kiirus märkimisväärselt, mistõttu see ei ole lävipotentsiaali saavutamiseks piisav. Seetõttu ei toimu aktsioonipotentsiaali levikut ja tekib juhtivusblokk.

On kindlaks tehtud, et naatriumi läbilaskvuse suurenemine on seotud rakumembraani depolarisatsiooniga ja selle tagab selles olevate väravate või pooride (naatriumikanalite) avanemine. Naatriumi väljumist rakust läbi pooride takistab liigne kaltsiumiioonide hulk. Naatriumikanali avanemist seletatakse kaltsiumi liikumisega rakuvälisesse vedelikku depolarisatsiooni ajal. Puhkeolekus aitavad kaltsiumiioonid kaasa kanali suletuks jäämisele. Need ideed on aluseks hüpoteesile, et lokaalanesteetikumid konkureerivad kaltsiumiioonidega naatriumikanalisse paigutamise pärast, st nad konkureerivad kaltsiumiga retseptori pärast, mis kontrollib membraani läbilaskvust naatriumiioonide jaoks.

Kohalike anesteetikumide täpne toimemehhanism on endiselt vaieldav. Arutelu keskmes on kolm peamist närvijuhtivuse blokeerimise mehhanismi, mida need ravimid põhjustavad:

• retseptoriteooria, mille kohaselt lokaalanesteetikumid interakteeruvad närvimembraani naatriumikanalite retseptoritega, blokeerides juhtivust mööda närvi;
• Membraani laienemise teooria viitab sellele, et lokaalanesteetikumid põhjustavad närvimembraani laienemist, surudes kokku naatriumikanaleid, blokeerides seeläbi närvijuhtivust;
• Pindlaengu teooria põhineb asjaolul, et lokaalanesteetikumi lipofiilne osa seondub närvimembraani otsa hüdrofiilse sidemega. See tagab positiivse laengu ületamise, mistõttu transmembraanne potentsiaal suureneb. Lähenev impulss suudab potentsiaali vähendada lävitasemeni ja tekib juhtivuse blokk.

Paljud biotoksiinid (nt tetrodotoksiin, saksitoksiin), fenotiasiinid, beetablokaatorid ja mõned opioidid on võimelised in vitro rakendamise tingimustes naatriumikanaleid blokeerima. Kliinilises praktikas kasutatakse närvijuhtivuse blokeerimiseks aga ainult lokaalanesteetikume, kuna need on võimelised tungima läbi närvikesta ning on suhteliselt vabad lokaalsest ja süsteemsest toksilisusest. Nende ravimite toimemehhanismi aluseks on nende keemiline käitumine lahuses. Kõigil kliiniliselt kasutatavatel lokaalanesteetikumidel on ühised struktuurielemendid: aromaatne tsükkel ja amiinrühm, mis on ühendatud vaheahelaga. Lisaks valuimpulsside juhtivuse blokeerimisele on lokaalanesteetikumidel kliiniliselt oluline samaaegne toime kesknärvisüsteemile, kardiovaskulaarsüsteemile ja neuromuskulaarsele ülekandele.

Mõju kesknärvisüsteemile

Lokaalanesteetikumid tungivad kergesti läbi hematoentsefaalbarjääri, stimuleerides kesknärvisüsteemi ja liigsete annuste korral pärssides seda. Kesknärvisüsteemi reaktsioonide raskusaste on korrelatsioonis ravimi kontsentratsiooniga veres. Anesteetikumi nn terapeutiliste kontsentratsioonide korral plasmas on täheldatud minimaalseid toimeid. Väiksemad toksilisuse sümptomid avalduvad keele ja suuümbruse naha tuimusena, millega võivad kaasneda tinnitus, nüstagm ja pearinglus. Anesteetikumi kontsentratsiooni pidev kasv plasmas põhjustab kesknärvisüsteemi erutust ärevuse ja treemori näol. Need sümptomid näitavad, et ravimi kontsentratsioon on lähedane toksilisele tasemele, mis avaldub krampide, kooma ning vereringe ja hingamise lakkamise näol.

Mõju südame-veresoonkonnale

Lokaalanesteetikumid põhjustavad perifeersete arterioolide laienemist ja müokardi depressiooni. Lidokaiini plasmakontsentratsioon 2–5 μg/ml põhjustab vähe või üldse mitte perifeerset vasodilatatsiooni ning vähe või üldse mitte muutusi kontraktiilsuses, diastoolses mahus või CO-s. Lidokaiini kontsentratsioon 5–10 μg/ml halvendab järk-järgult müokardi kontraktiilsust, suurendab diastoolset mahtu ja vähendab CO-d. Kontsentratsioonid üle 10 μg/ml põhjustavad kogu perifeerse veresoonte resistentsuse langust ja müokardi kontraktiilsuse märkimisväärset vähenemist, mis viib sügava hüpotensioonini. Lokaalanesteetikumide kardiovaskulaarsed toimed ei ole enamiku regionaalanesteetikumide puhul tavaliselt ilmnevad, välja arvatud juhul, kui toimub tahtmatu intravaskulaarne süstimine, mis tekitab kõrge kontsentratsiooni veres. See olukord on tavaline epiduraalanesteetikumide puhul absoluutse või suhtelise üledoosi tagajärjel.

Mõnedel lokaalanesteetikumidel on südamele antiarütmiline toime. Prokaiin pikendab refraktaarperioodi, tõstab erutuvusläve ja pikendab juhtivusaega. Kuigi prokaiini ei kasutata antiarütmikumina, on prokaiinamiid südame rütmihäirete ravis endiselt populaarne.

Mõju neuromuskulaarsele juhtivusele

Lokaalanesteetikumid võivad mõjutada neuromuskulaarset erutusjuhtivust ja teatud olukordades potentseerida depolariseerivate ja mittedepolariseerivate lihasrelaksantide toimet. Lisaks on üksikuid teateid, mis seovad pahaloomulise hüpertermia teket bupivakaiini kasutamisega.

Farmakokineetika

Füüsikalis-keemilised omadused

Molekuli struktuurimuutused mõjutavad oluliselt ravimi füüsikalis-keemilisi omadusi, mis kontrollivad lokaalanesteetikumi tugevust ja toksilisust. Rasvade lahustuvus on anesteetikumi tugevuse oluline määraja. Muutused lokaalanesteetikumi aromaatse või amiiniosa osas võivad muuta lipiidide lahustuvust ja seega ka anesteetikumi tugevust. Lisaks suurendab vahelüli pikendamine anesteetikumi tugevust kuni kriitilise pikkuseni, mille järel tugevus tavaliselt väheneb. Valkudega seondumise määra suurendamine pikendab lokaalanesteetikumi toime kestust. Seega suurendab butüülrühma lisamine eetri-lokaalanesteetikumi prokaiini aromaatsele jäägile lipiidide lahustuvust ja valkudega seondumise võimet. Sel viisil saadi tetrakaiin, mis on väga aktiivne ja pika toimeajaga.

Seega sõltub lokaalanesteetikumide peamise farmakoloogilise toime raskusaste nende lipiidide lahustuvusest, võimest seonduda plasmavalkudega ja pKa-st.

Rasva lahustuvus

Rasvlahustuvad ravimid tungivad kergesti läbi rakumembraani. Üldiselt on kõige paremini rasvlahustuvamad lokaalanesteetikumid tugevamad ja pikema toimeajaga.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Valkudega seondumine

Anesteetilise toime pikem kestus korreleerub ravimi suure püsivusvõimega plasmas. Kuigi valkudega seondumine vähendab difusiooniks võimelise vaba ravimi hulka, tagab see ravimi ladestumise lokaalanesteesia säilitamiseks. Lisaks vähendab suurema massi aktiivse ravimi seondumine plasmavalkudega lokaalanesteetikumi süsteemse toksilisuse tõenäosust.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissotsiatsioonikonstant

Ionisatsiooniaste mängib olulist rolli ravimi jaotumisel ja määrab suuresti selle peamise farmakoloogilise toime raskusastme, kuna ainult selle mitteioniseerunud vormid läbivad kergesti rakumembraane. Aine ionisatsiooniaste sõltub aine olemusest (hape või alus), pKa-st ja keskkonna pH-st, milles see asub. Ravimi pKa on pH väärtus, mille juures 50% ravimist on ioniseeritud kujul. Nõrk alus ioniseerub suuremal määral happelises lahuses, seega pH langus suurendab aluse ionisatsiooni. Lokaalanesteetikumid on nõrgad alused, mille pKa väärtused on vahemikus 7,6 kuni 8,9. Lokaalanesteetikumid, mille pKa väärtus on lähedane füsioloogilisele pH-le (7,4), on lahuses esindatud molekulide mitteioniseerunud vormi suurema kontsentratsiooniga (mis difundeerub kergemini läbi närvikestade ja membraanide oma toimekohta) kui lokaalanesteetikumid, millel on kõrgem pKa. Kõrge pKa-ga ravimid dissotsieeruvad füsioloogilises pH-s rohkem ja seetõttu on närvikesta ja -membraani tungimiseks saadaval vähem ioniseerumata ravimit. Seetõttu kipuvad lokaalanesteetikumid, mille pKa väärtused on füsioloogilisele pH-le lähedased, kiiremini toimet avaldama (lidokaiin - 7,8; mepivakaiin - 7,7).

Eelnevat arvesse võttes muutuvad aminoestrite - prokaiini ja tetrakaiini - madala efektiivsuse põhjused selgemaks. Nagu tabelist 6.2 näha, iseloomustab prokaiini madal lipiidide lahustuvus, nõrk võime seonduda valkudega ja väga kõrge pKa väärtus. Teisest küljest läheneb tetrakaiin esmapilgul vähemalt kahes aspektis ideaalsele lokaalanesteetikumile. Seda kinnitab arstidele hästi teadaolev fakt - selle kõrge tugevus. Võiks leppida tetrakaiini pika latentsusajaga, mille määrab kõrge pKa, kuid ravimi ebapiisavalt kõrge seondumine valkudega vastutab toimeaine kõrge kontsentratsiooni eest veres. Kui prokaiini iseloomustab lihtsalt nõrk lokaalanesteetikumi toime, siis tuleks tetrakaiini pidada äärmiselt toksiliseks lokaalanesteetikumiks. Seetõttu on tänapäeval tetrakaiini kasutamine lubatud ainult aplikatsiooniks ja subarahnoidaalseks anesteesiaks.

Vastupidi, tänapäevased lokaalanesteetikumid, tänapäeval saadaolevad aminoamiidid (lidokaiin, ultrakaiin ja bupivakaiin), erinevad oma füüsikalis-keemiliste omaduste poolest soodsalt prokaiinist ja tetrakaiinist, mis määrab nende kõrge efektiivsuse ja piisava ohutuse. Mõlemale neist ravimitest omane füüsikalis-keemiliste omaduste ratsionaalne kombinatsioon määrab nende kasutamisel laia valiku kliinilisi võimalusi.

Väga efektiivsete lokaalanesteetikumide (artikaiin ja ropivakaiin) teke laiendab lokaalanesteetikumi valimise võimalusi erinevate juhtivusblokaadide jaoks. Artikaiin on uus lokaalanesteetikum, millel on ebatavalised füüsikalis-keemilised omadused: pKa = 8,1; lipiidide lahustuvus - 17; valkudega seondumine - 94%. See selgitab selle minimaalset toksilisust ja kliinilise farmakoloogia iseärasusi - lühikest latentsusperioodi ja suhteliselt pikka toimeaega.

Kohaliku anesteetikumi käitumise farmakokineetiliste seaduste tundmine organismis on lokaalanesteetikumi manustamisel ülioluline (tabel 6.3), kuna nende ravimite süsteemne toksilisus ja terapeutilise toime raskusaste sõltuvad nende imendumise ja süsteemse jaotumise protsesside tasakaalust. Süstekohast tungib lokaalanesteetikum läbi veresoonte seinte verre ja siseneb süsteemsesse vereringesse. Kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi aktiivne verevarustus, samuti lokaalanesteetikumide kõrge lipiidide lahustuvus soodustavad kiiret jaotumist ja kontsentratsioonide kasvu potentsiaalselt toksilise tasemeni nendes süsteemides. Sellele aitavad vastu ionisatsiooniprotsessid (katioonid ei läbi membraani), valkudega seondumine (seotud ravimid ei suuda samuti membraani läbida), biotransformatsioon ja neerude kaudu eritumine. Ravimite edasine ümberjaotumine teistesse organitesse ja kudedesse toimub sõltuvalt piirkondlikest verevooludest, kontsentratsioonigradientidest ja lahustuvuskoefitsientidest.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Imendumine

Lokaalanesteetikumide farmakokineetikat saab jagada kaheks peamiseks protsessiks - imendumise kineetika ja süsteemse jaotumise ning eritumise kineetika.

Enamik lokaalanesteetikumide farmakokineetilisi uuringuid inimestel on hõlmanud nende verekontsentratsiooni mõõtmist erinevatel ajahetkedel pärast ravimi manustamist. Plasma ravimikontsentratsioonid sõltuvad imendumisest süstekohast, interstitsiaalsest jaotumisest ja eritumisest (metabolism ja eritumine). Süsteemse imendumise ulatust määravate tegurite hulka kuuluvad lokaalanesteetikumi füüsikalis-keemilised omadused, annus, manustamisviis, vasokonstriktori lisamine lahusele, lokaalanesteetikumi vasoaktiivsed omadused ja aluseks olevate meditsiiniliste seisundite põhjustatud patofüsioloogilised muutused.

Seega võib süsteemset imendumist pärast epiduraalset süstimist esitada kahefaasilise protsessina - lokaalanesteetikumi depoo moodustumine ja imendumine ise. Näiteks pika toimeajaga, hästi rasvlahustuva ja valkudega seondumisvõimega anesteetikumi imendumine epiduraalruumist toimub aeglasemalt. See on tõenäoliselt seletatav ravimi suurema viivitusega epiduraalruumi rasvkoes ja teistes kudedes. On selge, et epinefriini vasokonstriktoorne toime mõjutab pika toimeajaga ravimi imendumist ja toimeaega ebaoluliselt. Samal ajal põhjustab pika toimeajaga ravimi aeglane imendumine vähem süsteemset toksilisust.

Süstekoht mõjutab ka ravimi süsteemset imendumist, kuna verevool ja lokaalanesteetikumidega seonduvate koevalkude olemasolu on olulised elemendid, mis määravad ravimi imendumise aktiivsuse süstekohast. Kõrgeimad verekontsentratsioonid täheldati pärast rindkerevahelist blokaadi ja need vähenesid järgmises järjekorras: kaudaalne blokaad, epiduraalne blokaad, õlapõimiku blokaad, reieluu- ja istmikunärvi blokaad ning lokaalanesteetikumi lahuse subkutaanne infiltratsioon.

[ 17 ], [ 18 ]

Jaotumine ja eritumine

Pärast lokaalanesteetikumide imendumist süstekohast ja süsteemsesse vereringesse sisenemist kanduvad lokaalanesteetikumid verest peamiselt interstitsiaalsesse ja rakusisesesse vedelikku ning seejärel erituvad peamiselt metabolismi teel ja väikestes kogustes neerude kaudu.

Ravimi jaotumist mõjutavad selle füüsikalis-keemilised omadused, nagu lipiidide lahustuvus, plasmavalkudega seondumine ja ionisatsiooni aste, samuti füsioloogilised tingimused (regionaalne verevool). Pika toimeajaga amiid-lokaalanesteetikumid seonduvad plasmavalkudega suuremal määral kui lühitoimelised amiid- ja ester-lokaalanesteetikumid. Lisaks seonduvad need lokaalanesteetikumid ka erütrotsüütidega ning vere/plasma kontsentratsiooni suhe on pöördvõrdeline plasma seondumisega. Enamiku peamiste amiid-lokaalanesteetikumide peamine seondumisvalk on α-glükoproteiinhape ja mepivakaiini seondumise vähenemist vastsündinutel seletatakse eelkõige α1-glükoproteiinhappe väikese kogusega neis.

Amiid-tüüpi anesteetikumid metaboliseeruvad peamiselt maksas, seega on nende kliirens vähenenud selliste haigusseisundite korral nagu südamepuudulikkus, maksatsirroos ja maksa verevoolu vähenemine.

Ester-anesteetikumid lagunevad nii plasmas kui ka maksas, hüdrolüüsides neid kiiresti plasma koliinesteraasi abil. Metabolismkiirus on eri ravimite puhul väga erinev. Kloroprokaiinil on kõrgeim hüdrolüüsikiirus (4,7 μmol/ml xh), prokaiinil - 1,1 μmol/ml xh ja tetrakaiinil - 0,3 μmol/ml x h. See selgitab nende erinevat toksilisust; kloroprokaiin on esterrühma kõige vähem toksiline ravim ja tetrakaiin on kõige toksilisem anesteetikum. Kohalike anesteetikumide eritumine toimub neerude ja maksa kaudu peamiselt metaboliitide kujul ja vähemal määral muutumatul kujul.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Vastunäidustused

Kohalike anesteetikumide kasutamise vastunäidustused on järgmised:

• näidustused allergiliste reaktsioonide kohta lokaalanesteetikumidele;
• infektsiooni olemasolu kavandatud manustamispiirkonnas.

Suhtelised vastunäidustused hõlmavad kõiki hüpoproteineemia, aneemia, metaboolse atsidoosi ja hüperkapniaga seotud seisundeid.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Talutavus ja kõrvaltoimed

Allergilised reaktsioonid

Allergia lokaalanesteetikumide suhtes on üsna haruldane ja võib avalduda lokaalse turse, urtikaaria, bronhospasmi ja anafülaksiana. Dermatiit võib tekkida pärast nahale manustamist või kontaktdermatiitina hambaravis. Ester-anesteetikumide derivaadid - para-aminobensoehappe derivaadid - põhjustavad enamiku ülitundlikkusreaktsioonidest ja ülitundlikkus amiid-lokaalanesteetikumide suhtes on äärmiselt haruldane, kuigi on kirjeldatud üksikuid ülitundlikkuse juhtumeid lidokaiini suhtes.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Kohalik toksilisus

Kohaliku toksilisuse näide on lidokaiini kasutamisel subarahnoidaalse anesteesia praktikas tekkiv "hobusaba" sündroom. Selle laialdaselt kasutatava ravimi kahjuliku toime peamine põhjus on nõrgad difusioonibarjäärid anesteetikumi ja subarahnoidaalsete närvistruktuuride vahel. Iga tehnika puhul soovitatust kontsentreeritumate lahuste kasutamine võib viia neuroloogilise defitsiidi tekkeni, mis on lokaalanesteetikumide lokaalse toksilisuse ilming võrreldes vastavate lokaalanesteetikumi variantidega.

Süsteemne toksilisus

Kohalike anesteetikumide liigne imendumine verre on süsteemsete toksiliste reaktsioonide põhjuseks. Enamasti on see juhuslik intravaskulaarne süstimine ja/või absoluutne või suhteline, mis on tingitud kaasuvate patoloogiliste muutuste olemasolust, ravimi üledoos. Kohaliku anesteetikumi toksilisuse raskusaste on tihedas korrelatsioonis ravimi kontsentratsiooniga arteriaalses vereplasmas. Ravimi kontsentratsiooni vereplasmas ja seega ka anesteetikumi toksilisust määravad tegurid on süstekoht ja süstimiskiirus, manustatud lahuse kontsentratsioon ja ravimi koguannus, vasokonstriktori kasutamine, ümberjaotumise kiirus erinevates kudedes, ionisatsiooni aste, seondumise aste plasma ja koevalkudega, samuti metabolismi ja eritumise kiirus.

Toksiliste reaktsioonide kliiniline pilt

Lokaalanesteetikumide toksiline toime avaldub muutustena kardiovaskulaarsüsteemis (CVS) ja kesknärvisüsteemis (KNS). Lokaalanesteetikumi toksiline reaktsioon avaldub nii KNS-is kui ka CVS-is neljas faasis.

Rasedad naised on eriti tundlikud bupivakaiini toksilise toime suhtes südame-veresoonkonnale. Südame-veresoonkond on lokaalanesteetikumide toksilise toime suhtes resistentsem kui kesknärvisüsteem, kuid tugevad lokaalanesteetikumid, eriti bupivakaiin, võivad selle funktsiooni tõsiselt kahjustada. On kirjeldatud ventrikulaarse arütmia juhtumeid.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Toksilise reaktsiooni ravi

Toksiliste reaktsioonide varajane ja õigeaegne diagnoosimine ning ravi kohene alustamine on regionaalanesteesia ajal patsiendi ohutuse võtmeks. Kõigi toksiliste reaktsioonide raviks vajalike seadmete ja ravimite kättesaadavus ja kasutusvalmidus on kohustuslik. Kehtib kaks põhireeglit:

• kasutage alati hapnikku ja vajadusel kunstlikku ventilatsiooni maski kaudu;
• Krambid tuleb peatada, kui need kestavad kauem kui 15–20 sekundit, manustades intravenoosselt 100–150 mg tiopentaali või 5–20 mg diasepaami.

Mõned eksperdid eelistavad manustada 50–100 mg suksametooniumi, mis peatab krambid kiiresti, kuid nõuab trahhea intubatsiooni ja mehaanilist ventilatsiooni. Mürgise reaktsiooni ilmingud võivad kaduda sama kiiresti kui tekkisid, kuid sel ajal tuleb langetada otsus: kas edasi lükata operatsioon ja korrata juhtivusblokaadi, kasutades teistsugust tehnikat (näiteks spinaalanesteesia epiduraalanesteesia asemel) või minna üle üldnarkoosile.

Hüpotensiooni või müokardi depressiooni tunnuste ilmnemisel on vaja kasutada alfa- ja beeta-adrenergilise aktiivsusega vasopressorit, eriti efedriini annuses 15-30 mg intravenoosselt. Tuleb meeles pidada, et epinefriini sisaldavate lokaalanesteetikumide lahuste kasutamine välistab fluorotaani sissehingamise anesteesia ajal täielikult, kuna see põhjustab müokardi sensibiliseerumist katehhoolamiinide suhtes, mille tulemuseks on raske arütmia.

Kohalike anesteetikumide üledoosist põhjustatud südameseiskus nõuab pikki ja intensiivseid elustamismeetmeid, mis on sageli ebaõnnestunud. See tingib vajaduse järgida ettevaatusabinõusid ja mitte unustada kõiki joobe ennetamise meetmeid. Intensiivravi tuleks alustada selle arengu varases staadiumis.

Interaktsioon

Lidokaiiniga teostatava lokaalanesteesia kontekstis on alati oht absoluutseks või suhteliseks ravimi üledoosiks, kui lidokaiini kasutatakse ventrikulaarsete ekstrasüstoolide raviks, mis võib viia süsteemse toksilisuse tekkeni.

Beetablokaatorite kasutamise lõpetamise vajaduse ümberhindamine tingib vajaduse olla regionaalsete blokaadide korral lokaalanesteetikumide kasutamisel ettevaatlik, kuna esineb ähvardava bradükardia tekkimise oht, mida regionaalse sümpaatilise blokaadi mõjud võivad varjata. Samamoodi on bradükardia ja hüpotensiooni oht olemas ka alfa-adrenolüütilise toimega ravimite (droperidool) kasutamisel regionaalsetes blokaadides.

Vasokonstriktorid

Vasopressorite kasutamisel regionaalsetes blokaadides on vähemalt kaks sõltumatut aspekti. Üldiselt on teada, et vasokonstriktorid võivad tugevdada regionaalse blokaadi toimet ja suurendada selle ohutust, aeglustades lokaalanesteetikumide imendumist süstetsoonis. See kehtib nii tsentraalsete (segmentaalsete) kui ka perifeersete närviblokaadide kohta. Hiljuti on suurt tähtsust omistatud epinefriini otsese adrenomimeetilise toime mehhanismile seljaaju želatiinse aine adrenergilisele antinotsitseptiivsele süsteemile. Selle otsese toime tõttu võimendub lokaalanesteetikumi peamine farmakoloogiline toime. See mehhanism on spinaalanesteesias olulisem kui epiduraalanesteesias. Samal ajal ei tohiks seljaaju verevarustuse iseärasuste tõttu unustada selle isheemilise kahjustuse ohtu, millel on tõsised neuroloogilised tagajärjed, mis tulenevad epinefriini liigse kontsentratsiooni lokaalsest toimest seljaaju arteritele. Mõistlik lahendus selles olukorras näib olevat kas fikseeritud annuses epinefriini (5 mcg/ml) sisaldavate ravimlahuste kasutamine või selle lisamisest lokaalanesteetikumile ex tempore keeldumine. Viimane järeldus on tingitud asjaolust, et kliinilises praktikas on sageli lubatud epinefriini ligikaudne doseerimine tilkadena, mida mainitakse kodumaistes artiklites, käsiraamatutes ja mõnikord ka lokaalanesteetikumi annotatsioonides. Sellise lahuse valmistamise ohutu praktika hõlmab epinefriini lahjendamist kontsentratsioonini vähemalt 1:200 000, mis vastab 0,1 ml 0,1% epinefriini lahuse lisamisele 20 ml lokaalanesteetikumi lahusele. Ilmselt on sellise kombinatsiooni kasutamine õigustatud üheastmelise epiduraalblokaadi tehnikaga, samas kui anesteetikumi pikaajalise infusiooni korral, mis on sünnitusabis üsna populaarne tehnika, suureneb neuroloogiliste tüsistuste tõenäosus mitu korda. Perifeersete blokaadide tegemisel on lubatud, eriti hambaravis, kasutada epinefriini lahjenduses 1:100 000.

Esterirühma lokaalanesteetikumid hüdrolüüsitakse, moodustades para-aminobensoehappe, mis on sulfoonamiidide farmakoloogilise toime antagonist. Aminoestrid võivad pikendada suksametooniumi toimet, kuna neid metaboliseerib sama ensüüm. Antikolinesteraasi ravimid suurendavad prokaiini tavaliste annuste toksilisust, pärssides selle hüdrolüüsi. Novokaiini metabolism on vähenenud ka patsientidel, kellel on kaasasündinud plasma koliinesteraasi patoloogia.

Ettevaatusabinõud

Mürgiseid reaktsioone saab enamikul juhtudel vältida, järgides mitmeid reegleid:

• Ärge alustage anesteesiat ilma hapniku sissehingamist maski abil tagamata;
• Kasutage alati ainult soovitatud annuseid;
• Enne lokaalanesteetikumi süstimist nõela või kateetri kaudu tehke alati aspiratsioonitestid;
• Kasutage katseannusena epinefriini sisaldavat lahust. Kui nõel või kateeter asub veeni valendikus, põhjustab katseannus 30–45 sekundit pärast süstimist südame löögisageduse kiire tõusu. Tahhükardia kaob kiiresti, kuid sellises olukorras on vajalik pidev EKG jälgimine;
• kui on vaja kasutada suuri koguseid ravimeid või manustada neid intravenoosselt (näiteks intravenoosne regionaalanesteesia), tuleks kasutada minimaalse toksilisusega ravimeid ja tagada ravimi aeglane jaotumine organismis;
• Manustage alati aeglaselt (mitte kiiremini kui 10 ml/min) ja hoidke patsiendiga verbaalset kontakti, et ta saaks koheselt teatada toksilise reaktsiooni minimaalsetest ilmingutest.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]