Methotreksaat: juhised ja kasutamine

Metotreksaat, antimetaboliidina ning saabuvale rühma, mille struktuur sarnaneb foolhapet (pteroilglyutaminovuyu) hape, kuhu kuuluvad pteridiin rühmi para-aminobensoehape, on ühendatud puhkab Glutamiinhape.

Metotreksaat erineb foolhappest, asendades karboksüülrühma aminorühma pteridiini molekuli neljandas asendis ja B10 metüülrühma lisamisega 4-aminobensoehappe positsioonidega.

[1], [2], [3], [4]

Millal näidatakse metotreksaadi?

Kontrollitud uuringute ja nende metaanalüüsi analüüsi tulemuste ning pika, avatud, kontrollitud uuringu materjalide põhjal tehti järgmised järeldused.

1. Metotreksaat on selektiivne ravim ("kuldstandard") seropositiivse aktiivse reumatoidartriidi korral.
2. Teistega võrreldes on BPRI-l parim efektiivsuse / toksilisuse suhe.
3. Ravi katkestamine on kõige sagedamini seotud ravimi toksilisusega, mitte selle mõju puudumisega.
4. Raske reumatoidartriidi varases staadiumis (alla 3 aasta) monoteraapia ei ole madalam TNF-a inhibiitorite monoteraapia efektiivsusest.
5. Metotreksaat on peamine ravim kombinatsioonravis BPVP-ga.
6. Metotreksaat võrreldes teiste standardsete lähenemisviisidega on seotud suremuse ohu vähenemisega patsientidel.

On ka andmeid, mis kinnitavad metotreksaadi efektiivsust teistes põletikulistes reumatoloogilistes haigustes.

Üldised karakteristikud

Suukaudselt manustatuna imendub metotreksaat aktiivsest transportimisest seedetraktis ja siseneb seejärel maksa kaudu portaalveeni. Ravim annuses 10-25 mg imendub 25-100%, keskmiselt 60-70% ja selle biosaadavus varieerub 28-94%. Sellised erinevused metotreksaadi biosaadavuses suukaudseks manustamiseks erinevatel patsientidel on üks põhjusest, mis piiravad ravimi kasutamist.

Ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres on täheldatud 2-4 tunni pärast. Kui metotreksaadi võetakse koos toiduga, see aeglustab saavutada maksimaalne kontsentratsioon umbes 30 minutit, kuid tase imendumist ja biosaadavust ei muutu, nii patsiendid võivad metotreksaadi söögi ajal. Ravim seondub albumiiniga (50%) ja konkureerib selle molekuliga seonduvate saitidega teiste ravimitega.

Metotreksaat eritub peamiselt neerudest (80%) glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni kaudu ning vähemal määral biliaarsüsteemis (10-30%). T1 / 2 ravimist vereplasmas on 2-6 tundi. Neerupuudulikkuse areng toob kaasa ravimi eritumise aeglustumise ja suurendab selle toksilisust; kui kreatiniini kliirens on väiksem kui 50 ml / min, tuleb metotreksaadi annust vähendada vähemalt 50%.

Vaatamata suhteliselt kiirele eliminatsioonile verest avastatakse metotreksaadi metaboliidid rakusiseselt 7 või enama päeva jooksul pärast ravimi ühekordse annuse manustamist. Reumatoidartriidiga patsientidel metaboliseerub metotreksaat intensiivselt liigeste sünoviaalses koes. Sellisel juhul ei oma metotreksaadil olulist toksilist toimet kondrotsüütidele in vitro ja in vivo.

Kuidas metotreksaat toimib?

Terapeutilist efektiivsust ja toksilisi reaktsioone, mis ilmnevad ravi ajal, on suuresti tingitud ravimi antifolaadistest omadustest. Inimestel foolhappe lõhustab ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi moodustamaks metaboolselt aktiivsete toote dihüdrofoolhappe ja tetrahüdrofoolhappena kaasatud homotsüsteiinist metioniini, puriine ja tümidülaadi moodustumine vajalik DNA sünteesi. Üks peamisi farmakoloogilisi toimeid metotreksaat - inaktivatsioon digidrofodatreduktazy. Lisaks sellele metaboliseerub metotreksaat polüglutamüleerimise teel rakkude moodustumisel rakus. Tugevasti mõjutades ravimi bioloogilist aktiivsust. Need metaboliidid erinevalt native metotreksaat ja avaldavad pärssiv toime mitte ainult dihüdrofolaatreduktaasi, vaid ka teistele folatzavisimye ensüümid, sealhulgas tümidülaatsüntaasi, 5-aminoimidasool-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu jt.

Usutakse, et täielik inhibeerimine digidrofodatreduktazy, mille tulemusena väheneb DNA sünteesi, esineb peamiselt nimetamise ülikõrge metotreksaati annustes (100-1000 mg / m2) ja mis on aluseks toime proliferatsioonivastaseks ravim, mis on suure tähtsusega, et ravida vähihaiget. Kui metotreksaadi kasutatakse väikestes annustes, farmakoloogilise toimega ravim on seotud action tema glyutaminirovannyh metaboliitide pärsivad 5-aminoimidasool 4-karboksamidoribonukleotida mis viib liigse kogunemise adenosiin. Puriinnukleosiidfosforülaasi adenosiini genereeritud pärast rakusisese lõhustamisel adenosiintrifosfaat on võime inhibeerida vereliistakute agregatsiooni ja moduleerida immuun- ja põletikulisi reaktsioone.

Mõned metotreksaadi farmakoloogilised toimed võivad olla seotud selle toimega polüamiinide sünteesile, mis on vajalikud pikaajaliseks rakkude proliferatsiooniks ja valkude sünteesiks, ja osalevad rakkude vahendatud immuunvastustes.

Metotreksaadil on põletikuvastane ja immunomoduleeriv toime, mille mõju põhineb järgmistel mehhanismidel:

• kiiresti proliferatiivsete rakkude, eriti aktiveeritud T-lümfotsüütide, fibroblastide ja sünoviotsüütide apoptoosi indutseerimine;
• põletikueelsete tsütokiinide IL-1 ja TNF-a sünteesi inhibeerimine:
• põletikuvastaste tsütokiinide IL-4 ja IL-10 suurenenud süntees;
• maatriksi metalloproteinaasi aktiivsuse inhibeerimine.

Metotreksaat: mida patsient peab teadma?

• veenda neid alkoholi (tugevate jookide, veini ja õlle) joomise vältimiseks: maksakahjustuse oht suureneb; kofeiini liigne tarbimine: ravi tõhusus, väheneb MSPVR-de kontrollimatu tarbimine;
• teavitama reproduktiivse vanuse mehi ja naisi rasestumisvastase vahendi vajadusest;
• et arutada võimalikke ravimite koostoimeid, eriti salitsülaatide ja mittesisaldavate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamist.
• veenduma kohe, et lõpetada metotreksaadi võtmine, kui esinevad nakkused, köha, hingeldus, verejooks;
• pöörama erilist tähelepanu asjaolule, et metotreksaadi võetakse üks kord nädalas ja ravimi ööpäevane manustamine võib põhjustada surmavaid komplikatsioone;
• pöörama tähelepanu hoolika dünaamilise vaatluse vajadusele;
• rääkige ravi kõige sagedasematest kõrvaltoimetest ja andke soovitusi nende ohu ja raskuse vähendamiseks.

Annustamine

Metotreksaat manustatakse üks kord nädalas (suu kaudu või parenteraalselt), sagedasem ravimi manustamine seostub akuutsete ja krooniliste toksiliste reaktsioonide tekkega.

Ravimit võetakse fraktsiooniliselt 12-tunnise intervalliga hommikul ja õhtul. Algannus on 7,5 mg nädalas ja eakate ja neerupuudulikkuse korral 5 mg / nädalas. Efektiivsust ja toksilisust hinnatakse umbes 4 nädala järel; normaalse talutavuse korral suureneb metotreksaadi annus 2,5-5 mg nädalas.

Metotreksaadi kliiniline efektiivsus sõltub annusest vahemikus 7,5-25 mg / nädalas. Ravimi manustamine annuses üle 25-30 mg / nädalas ei ole asjakohane (toime tugevnemine ei ole tõestatud).

Kui suu kaudu manustamisel või seedetrakti toksiliste reaktsioonide tekkimisel ei toimi, peate minema parenteraalseks manustamiseks (intramuskulaarselt või subkutaanselt). Suukaudse metotreksaadi toime puudumine võib seostuda seedetrakti vähese imendumisega.

Vastavalt kehtivatele standarditele, metotreksaat reumatoidartriidi tuleb tingimata koos foolhappe (5-10 mg / nädal pärast metotreksaati.) Vähendab kõrvaltoimete riski söögitorust, seedetrakt ja maksa; tsütopeenia ja homotsüsteiini tasemed.

Metotreksaadi üleannustamise või ägedate hematoloogiliste kõrvaltoimete tekkimisel soovitatakse metotreksaadi annusest sõltuvalt kahe kuni kaheksa foolhappeannust (15 mg iga 6 tunni järel).

[5], [6], [7], [8],

Millal metotreksaat vastunäidustatud?

Absoluutsed vastunäidustused:

• maksahaigus;
• rasked infektsioonid;
• rasedus;
• raske kopsukahjustus;
• raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <50 ml / min);
• pantsütopeenia;
• pahaloomulised kasvajad;
• liigne alkoholitarbimine;
• Röntgenteraapia.

Suhtelised vastunäidustused:

• rasvumine;
• diabeet;
• mõõdukas neerupuudulikkus;
• tsütopeenia;
• pahaloomulised kasvajad;
• maohaavand ja kaksteistsõrmiksoole haavand;
• antikoagulantravi;
• inimese immuunpuudulikkuse viirusega nakatumine (HIV);
• mõõdukas alkoholitarbimine;
• teiste hepatotoksiliste ravimite kasutamine.

Enne metotreksaadi välja kirjutamist ja ravi ajal on patsiendi regulaarne kliiniline läbivaatus tema seisundi jälgimiseks vajalik.

Metotreksaadi võtvate patsientide postoperatiivsete tüsistuste ohu andmed on vastuolulised. Mõne metotreksaadi korral ei suurenda vaatlusaasta jooksul varajase operatsioonijärgse infektsiooni või muude komplikatsioonide tekkimise ohtu. Metotreksaadi saanud patsientidel on täheldatud reumatoidartriidi ägenemise sagedust postoperatiivsel perioodil.

Näidustused tühistades metotreksaat enne operatsiooni: kõrge vanuse, neerupuudulikkus, kontrollimatu diabeet, rasked maksa ja kopsu, vastuvõtt glükokortikosteroidid> 10 mg / päevas.

Kõrvaltoimed

Metotreksaat võib põhjustada erinevate kõrvaltoimete tekkimist. Need jagunevad tavapäraselt kolme peamise kategooriasse:

1. Foläätiapuudusega (stomatiit, hematopoeetiline supressioon) seotud kõrvaltoimed, mida võib korrigeerida foolhappe või foliinhappe määramisel.
2. "Idiosünkraatilised" või allergilised reaktsioonid (pneumoniit), mõnikord dokitud ravi katkestamisel.
3. Polüglutinaadi metaboliitide kogunemisega seotud reaktsioonid (maksakahjustus).

Tuleb rõhutada, et paljud kõrvaltoimed võivad olla põhjustatud ravimi sobimatust tarbimisest patsientide, apteekrite või arstide vigade tõttu.

Kõrvaltoimete tekkimise riskitegurid on järgmised:

• hüperglükeemia;
• kehamassiindeksi tõus;
• foolhappe puudumine ravis (põhjustab maksa transaminaaside taseme tõusu);
• albumiini taseme langus (põhjustab trombotsütopeeniat);
• alkoholi tarbimine;
• metotreksaadi kõrge kumulatiivne annus ja pikaajaline kasutamine (põhjustab maksakahjustust);
• neerufunktsiooni kahjustus;
• ekstraartikulaarsed sümptomid (hematoloogilised häired).

Et vähendada metotreksaadi kõrvaltoimete raskust, on soovitatav:

• kombineeritud ravi koos lühiajaliste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega;
• vältida atsetüülsalitsüülhappe (ja võimalusel ka diklofenaki) määramist;
• metotreksaadi võtmise päeval asendage väikeste ja keskmise suurusega ravimeid koos glükokortikosteroididega väikestes annustes;
• võtke metotreksaat õhtul;
• vähendama mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite annust enne ja / või pärast metotreksaadi võtmist;
• minna teisele MSPVA-le;
• minna metotreksaadi parenteraalseks manustamiseks;
• antiemeetilisi ravimeid;
• Ärge kasutage alkoholi (suurendab metotreksaadi toksilisust) ja kofeiini sisaldavaid aineid või toite (vähendab metotreksaadi efektiivsust).

Metotreksaadi ei tohi manustada neerupuudulikkusega patsientidele ega raske kopsukahjustusega patsientidele.

Soovitused arstidele metotreksaadi võtvate patsientide koolitamisel.