Metotreksaat: juhised ja kasutamine

Metotreksaat, mis kuulub antimetaboliitide rühma, on struktuurilt sarnane foolhappele (pteroüülglutaamhappele), koosnedes pteridiinirühmadest, mis on seotud para-aminobensoehappega, mis omakorda on seotud glutamiinhappe jääkidega.

Metotreksaat erineb foolhappest selle poolest, et pteridiini molekuli neljandas positsioonis on aminorühm asendatud karboksüülrühmaga ja 4-aminobensoehappe 10. positsioonile on lisatud metüülrühm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Millal on metotreksaat näidustatud?

Kontrollitud uuringute analüüsi ja nende metaanalüüsi tulemuste ning ravimi pikaajaliste avatud kontrollitud uuringute materjalide põhjal tehti järgmised järeldused.

1. Metotreksaat on seropositiivse aktiivse reumatoidartriidi ravis valitud ravim („kuldstandard“).
2. Võrreldes teiste DMARD-idega on sellel parim efektiivsuse/toksilisuse suhe.
3. Ravi katkestamine on enamasti tingitud ravimi toksilisusest, mitte selle toime puudumisest.
4. Raske reumatoidartriidi varases staadiumis (vähem kui 3 aastat) ei ole monoteraapia efektiivsus halvem kui TNF-α inhibiitoritega monoteraapia.
5. Metotreksaat on peamine ravim kombinatsioonravis DMARD-idega.
6. Metotreksaat on seotud patsientide suremuse väiksema riskiga võrreldes teiste standardsete meetoditega.

Samuti on tõendeid, mis toetavad metotreksaadi efektiivsust teiste põletikuliste reumatoloogiliste haiguste korral.

Üldised omadused

Suukaudsel manustamisel imendub metotreksaat seedetraktist aktiivse transpordi kaudu ja siseneb seejärel maksa kaudu portaalveeni. Ravim annuses 10–25 mg imendub 25–100%, keskmiselt 60–70% ja selle biosaadavus varieerub 28–94%. Sellised metotreksaadi biosaadavuse erinevused suukaudsel manustamisel erinevatel patsientidel on üks ravimi kasutamise piiravaid põhjuseid.

Ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres saabub 2–4 tunni pärast. Kui metotreksaati võetakse koos toiduga, lükkab see maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist umbes 30 minuti võrra edasi, kuid imendumise tase ja biosaadavus ei muutu, seega võivad patsiendid metotreksaati võtta söögi ajal. Ravim seondub albumiiniga (50%) ja konkureerib teiste ravimitega selle molekuli sidumiskohtade pärast.

Metotreksaat eritub organismist peamiselt neerude kaudu (80%) glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel ning vähemal määral sapiteede kaudu (10–30%). Ravimi poolväärtusaeg vereplasmas on 2–6 tundi. Neerupuudulikkuse teke aeglustab ravimi eritumist ja suurendab selle toksilisust; kreatiniini kliirensi korral alla 50 ml/min tuleb metotreksaadi annust vähendada vähemalt 50%.

Vaatamata üsna kiirele eritumisele verest, leitakse metotreksaadi metaboliite rakusiseselt 7 või enama päeva jooksul pärast ravimi ühekordset annust. Reumatoidartriidiga patsientidel akumuleerub metotreksaat intensiivselt liigeste sünoviaalkoes. Samal ajal ei ole metotreksaadil in vitro ega in vivo olulist toksilist toimet kondrotsüütidele.

Kuidas metotreksaat toimib?

Ravi efektiivsus ja ravi ajal tekkivad toksilised reaktsioonid tulenevad suuresti ravimi antifolaatsetest omadustest. Inimorganismis lagundab foolhape ensüümi dihüdrofolaatreduktaasi abil, moodustades dihüdrofool- ja tetrahüdrofoolhapete metaboliseeritult aktiivseid saadusi, mis osalevad homotsüsteiini muundamisel metioniiniks, puriinide ja tümidülaadi moodustumisel, mis on vajalikud DNA sünteesiks. Üks metotreksaadi peamisi farmakoloogilisi toimeid on dihüdrofolaatreduktaasi inaktiveerimine. Lisaks läbib metotreksaat rakus polüglutamüleerimise, moodustades metaboliite, mis mõjutavad oluliselt ravimi bioloogilist aktiivsust. Need metaboliidid, erinevalt natiivsest metotreksaadist, omavad inhibeerivat toimet mitte ainult dihüdrofolaatreduktaasile, vaid ka teistele folaadist sõltuvatele ensüümidele, sealhulgas tümidülaadi süntetaasile, 5-aminoimidasool-4-karboksamiidoribonukleotiidile, transamülaasile jne.

Eeldatakse, et dihüdrofodaatreduktaasi täielik pärssimine, mis viib DNA sünteesi vähenemiseni, toimub peamiselt metotreksaadi ülikõrgete annuste (100–1000 mg/m2) manustamisel ja on ravimi antiproliferatiivse toime aluseks, millel on oluline roll vähihaigete ravis. Kui metotreksaati kasutatakse väikestes annustes, on ravimi farmakoloogilised toimed seotud selle glutamineeritud metaboliitide toimega, mis pärsivad 5-aminoimidasool-4-karboksamiidoribonukleotiidi aktiivsust, mis viib adenosiini liigse akumuleerumiseni. Puriinnukleosiid adenosiin, mis tekib pärast adenosiintrifosfaadi rakusisest lõhustumist, omab võimet pärssida trombotsüütide agregatsiooni ja moduleerida immuun- ja põletikulisi reaktsioone.

Mõned metotreksaadi farmakoloogilised toimed võivad olla seotud selle mõjuga polüamiinide sünteesile, mis on vajalikud rakkude proliferatsiooniks ja valgusünteesiks ning osalevad rakkude vahendatud immuunvastustes.

Metotreksaadil on põletikuvastane ja immunomoduleeriv toime, mille aluseks on järgmised mehhanismid:

• kiiresti prolifereeruvate rakkude, eriti aktiveeritud T-lümfotsüütide, fibroblastide ja sünoviotsüütide apoptoosi indutseerimine;
• põletikku soodustavate tsütokiinide IL-1 ja TNF-α sünteesi pärssimine:
• põletikuvastaste tsütokiinide IL-4 ja IL-10 suurenenud süntees;
• maatriksi metalloproteinaasi aktiivsuse pärssimine.

Metotreksaat: mida patsient peaks teadma?

• veenda neid alkoholi (kangete alkohoolsete jookide, veini ja õlle) vältima: suureneb maksakahjustuse oht; liigne kofeiini tarbimine: ravi efektiivsus väheneb; MSPVA-de kontrollimatu tarvitamine;
• teavitada fertiilses eas mehi ja naisi rasestumisvastaste vahendite vajalikkusest;
• arutage võimalikke ravimite koostoimeid, eriti salitsülaatide ja käsimüügis olevate MSPVA-dega.
• veenda viivitamatult metotreksaadi võtmine lõpetama, kui ilmnevad infektsiooni, köha, õhupuuduse või verejooksu tunnused;
• pöörake erilist tähelepanu asjaolule, et metotreksaati võetakse üks kord nädalas ja ravimi igapäevane kasutamine võib põhjustada surmaga lõppevaid tüsistusi;
• juhtida tähelepanu hoolika dünaamilise jälgimise vajadusele;
• kirjeldage ravi kõige sagedasemaid kõrvaltoimeid ja andke soovitusi nende riski ja raskusastme vähendamiseks.

Annustamine

Metotreksaati määratakse üks kord nädalas (suu kaudu või parenteraalselt); ravimi sagedasem kasutamine on seotud ägedate ja krooniliste toksiliste reaktsioonide tekkega.

Ravimit võetakse fraktsionaalselt, 12-tunnise intervalliga, hommikul ja õhtul. Algannus on 7,5 mg nädalas, eakatel ja neerufunktsiooni häirega inimestel 5 mg nädalas. Efektiivsust ja toksilisust hinnatakse umbes 4 nädala pärast; normaalse taluvuse korral suurendatakse metotreksaadi annust 2,5-5 mg nädalas.

Metotreksaadi kliiniline efektiivsus sõltub annusest vahemikus 7,5 kuni 25 mg nädalas. Ravimi võtmine annuses üle 25–30 mg nädalas ei ole soovitatav (efekti suurenemist ei ole tõestatud).

Kui suukaudsel manustamisel ei ole toimet või tekivad seedetraktist toksilised reaktsioonid, tuleb kasutada parenteraalset manustamist (intramuskulaarselt või subkutaanselt). Metotreksaadi suukaudse manustamise korral toime puudumine võib olla tingitud madalast imendumisest seedetraktis.

Kaasaegsete standardite kohaselt tuleb reumatoidartriidi metotreksaati kombineerida foolhappega (5–10 mg nädalas pärast metotreksaadi võtmist), mis vähendab söögitoru, seedetrakti ja maksa kõrvaltoimete tekkimise riski; tsütopeenia ja homotsüsteiini taseme langus.

Metotreksaadi üleannustamise või ägedate hematoloogiliste kõrvaltoimete tekkimise korral on soovitatav võtta kaks kuni kaheksa foolhappe annust (15 mg iga 6 tunni järel), olenevalt metotreksaadi annusest.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Millal on metotreksaat vastunäidustatud?

Absoluutsed vastunäidustused:

• maksahaigus;
• rasked infektsioonid;
• rasedus;
• raske kopsukahjustus;
• raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <50 ml/min);
• pantsütopeenia;
• pahaloomulised kasvajad;
• liigne alkoholitarbimine;
• Röntgenravi.

Suhtelised vastunäidustused:

• rasvumine;
• suhkurtõbi;
• mõõdukas neerupuudulikkus;
• tsütopeenia;
• pahaloomulised kasvajad;
• maohaavand ja kaksteistsõrmiksoole haavand;
• antikoagulantravi;
• inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nakkus;
• mõõdukas alkoholitarbimine;
• teiste hepatotoksiliste ravimite kasutamine.

Enne metotreksaadi määramist ja ravi ajal on patsiendi seisundi jälgimiseks vajalik regulaarne kliiniline läbivaatus.

Andmed metotreksaati saavate patsientide operatsioonijärgsete tüsistuste riski kohta on vastuolulised. Mõnede andmete kohaselt ei suurenda metotreksaat varajaste operatsioonijärgsete infektsioonide ega muude tüsistuste riski vaatlusaasta jooksul. Metotreksaati saavatel patsientidel on täheldatud reumatoidartriidi ägenemise sageduse vähenemist operatsioonijärgsel perioodil.

Näidustused metotreksaadi ärajätmiseks enne operatsiooni: kõrge vanus, neerupuudulikkus, kontrollimatu suhkurtõbi, raske maksa- ja kopsukahjustus, glükokortikosteroidide võtmine >10 mg/päevas.

Kõrvaltoimed

Metotreksaat võib põhjustada mitmesuguste kõrvaltoimete teket. Need jagunevad tavapäraselt kolme põhikategooriasse:

1. Folaadipuudusega seotud kõrvaltoimed (stomatiit, vereloome pärssimine), mida saab korrigeerida fool- või foliinhappe määramisega.
2. "Idiosünkraatilised" või allergilised reaktsioonid (pneumoniit), mis mõnikord leevenduvad ravi katkestamisega.
3. Polüglutamiinitud metaboliitide akumuleerumisega seotud reaktsioonid (maksakahjustus).

Tuleb rõhutada, et paljud kõrvaltoimed võivad olla põhjustatud ravimi valest kasutamisest patsientide, apteekrite või arstide vigade tõttu.

Kõrvaltoimete tekke riskitegurite hulka kuuluvad:

• hüperglükeemia;
• kehamassiindeksi suurenemine;
• foolhappe puudumine ravis (põhjustab maksa transaminaaside taseme tõusu);
• albumiini taseme langus (põhjustab trombotsütopeeniat);
• alkoholi tarbimine;
• metotreksaadi suur kumulatiivne annus ja pikaajaline kasutamine (põhjustab maksakahjustusi);
• neerufunktsiooni häire;
• ekstraartikulaarsete sümptomite esinemine (hematoloogilised häired).

Metotreksaadi kõrvaltoimete raskusastme vähendamiseks on soovitatav:

• kasutage koos sellega lühiajalisi MSPVA-sid;
• vältige atsetüülsalitsüülhappe (ja võimaluse korral diklofenaki) määramist;
• Metotreksaadi võtmise päeval asendage MSPVA-d madala annusega glükokortikosteroididega;
• võtke metotreksaati õhtul;
• vähendage MSPVA-de annust enne ja/või pärast metotreksaadi võtmist;
• üleminek teisele MSPVA-le;
• üleminek metotreksaadi parenteraalsele manustamisele;
• määrata antiemeetilisi ravimeid;
• Vältige alkoholi tarvitamist (suurendab metotreksaadi toksilisust) ja kofeiini sisaldavate ainete või toitude tarbimist (vähendab metotreksaadi efektiivsust).

Metotreksaati ei tohi manustada neerukahjustusega patsientidele ega patsientidele, kellel kahtlustatakse rasket kopsuhaigust.

Soovitused arstidele metotreksaati võtvate patsientide koolitamiseks.