Tsüklofosfamiid

Tsüklofosfamiid adsorbeerub seedetraktis hästi ja sellel on minimaalne valkudega seondumise võime. Tsüklofosfamiidi aktiivsed ja inaktiivsed metaboliidid erituvad neerude kaudu. Ravimi poolväärtusaeg on umbes 7 tundi, maksimaalne kontsentratsioon vereseerumis saabub 1 tund pärast manustamist.

Neerufunktsiooni häire võib põhjustada ravimi immunosupressiivse ja toksilise aktiivsuse suurenemist.

Tsüklofosfamiidi aktiini metaboliidid mõjutavad kõiki kiiresti jagunevaid rakke, eriti neid, mis on rakutsükli S-faasis. Üks tsüklofosfamiidi olulisi metaboliite on akroleiin, mille moodustumine põhjustab kusepõiele toksilist kahjustust.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tsüklofosfamiidi ravi taktika

Tsüklofosfamiidil on kaks peamist raviskeemi: suukaudne manustamine annuses 1-2 mg/kg päevas ja ravimi suurte annuste (pulssravi) vahelduv intravenoosne manustamine boolusannusena annuses 500-1000 mg/m2 esimese 3-6 kuu ^jooksul igakuiselt ja seejärel iga 3 kuu tagant 2 aasta jooksul või kauem. Mõlema raviskeemi puhul on vaja hoida leukotsüütide arv patsientidel 4000 mm3 piires ^. Tsüklofosfamiidravi (välja arvatud reumatoidartriidi korral) kombineeritakse tavaliselt glükokortikosteroidide mõõdukate või suurte annustega, sealhulgas pulssraviga.

Mõlemad raviskeemid on ligikaudu võrdselt efektiivsed, kuid vahelduva intravenoosse manustamise korral on toksiliste reaktsioonide sagedus madalam kui pideva suukaudse manustamise korral, kuid viimane asjaolu on tõestatud ainult luupusnefriidi korral. Samal ajal on tõendeid, et Wegeneri granulomatoosiga patsientidel on pulssravi ja suukaudne tsüklofosfamiid võrdselt efektiivsed ainult lühiajaliste tulemuste osas, kuid pikaajalist remissiooni on võimalik saavutada ainult ravimi pikaajalise suukaudse igapäevase manustamisega. Seega erineb pulssravi oma terapeutilise profiili poolest tsüklofosfamiidi pikaajalisest väikeste annuste manustamisest. Mõnel juhul on tsüklofosfamiidi väikeste annuste suukaudsel manustamisel eeliseid suurte annuste vahelduva manustamise ees. Näiteks induktsioonifaasis on luuüdi supressiooni risk pulssraviga ravitud patsientidel suurem võrreldes patsientidega, kes saavad väikeseid tsüklofosfamiidi annuseid. Kuna perifeerse vere leukotsüütide arvu tegelik muutus pärast pulssravi ilmneb 10–20 päeva pärast, saab tsüklofosfamiidi annust muuta alles kuu aja pärast, samas kui ravimi igapäevase manustamise korral saab tsüklofosfamiidi annuse valida perifeerse vere leukotsüütide arvu pideva jälgimise ja neerufunktsiooni muutuste põhjal. Toksiliste reaktsioonide risk tsüklofosfamiidi suurte annustega ravi algstaadiumis on eriti suur patsientidel, kellel on paljude organite düsfunktsioon, neerupuudulikkuse kiire progresseerumine, sooleisheemia ja patsientidel, kes saavad suuri glükokortikosteroidide annuseid.

Tsüklofosfamiidravi ajal on äärmiselt oluline hoolikalt jälgida laboratoorseid parameetreid. Ravi alguses tuleb teha täielik vereanalüüs, trombotsüütide taseme ja uriinisette määramine iga 7-14 päeva järel ning kui protsess ja ravimi annus on stabiliseerunud - iga 2-3 kuu järel.

Kuidas tsüklofosfamiid toimib?

Tsüklofosfamiidil on võime mõjutada rakulise ja humoraalse immuunvastuse erinevaid etappe. See põhjustab:

• absoluutne T- ja B-lümfopeenia koos B-lümfotsüütide valdava eliminatsiooniga;
• lümfotsüütide blastse transformatsiooni pärssimine vastusena antigeensele, kuid mitte mitogeensele stiimulile;
• antikehade sünteesi pärssimine ja naha hilinenud ülitundlikkusreaktsioon;
• immunoglobuliinide taseme langus, hüpogammaglobulineemia teke;
• B-lümfotsüütide funktsionaalse aktiivsuse pärssimine in vitro.

Lisaks immunosupressioonile on aga kirjeldatud tsüklofosfamiidi immunostimuleerivat toimet, mis arvatakse olevat seotud T- ja B-lümfotsüütide erineva tundlikkusega ravimi toime suhtes. Tsüklofosfamiidi mõju immuunsüsteemile sõltub teatud määral ravi omadustest. Näiteks on tõendeid, et tsüklofosfamiidi pikaajaline pidev väikeste annuste manustamine põhjustab suuremal määral rakulise immuunsuse pärssimist, samas kui suurte annuste vahelduv manustamine on seotud peamiselt humoraalse immuunsuse pärssimisega. Hiljutised transgeensetel hiirtel läbi viidud eksperimentaalsed uuringud spontaanselt arenevate autoimmuunhaiguste kohta on näidanud, et tsüklofosfamiidil on ebavõrdne mõju erinevatele T-lümfotsüütide alampopulatsioonidele, mis kontrollivad antikehade ja autoantikehade sünteesi. On kindlaks tehtud, et tsüklofosfamiid pärsib Th1-sõltuvaid immuunreaktsioone suuremal määral kui Th2-sõltuvaid, mis selgitab autoantikehade sünteesi tugevama pärssimise põhjuseid tsüklofosfamiidravi ajal autoimmuunhaiguste korral.

Kliiniline rakendus

Tsüklofosfamiidi kasutatakse laialdaselt erinevate reumaatiliste haiguste ravis:

• Süsteemne erütematoosne luupus, glomerulonefriit, trombotsütopeenia, pneumoniit, tserebrovaskuliit, müosiit.
• Süsteemne vaskuliit: Wegeneri granulomatoos, periarteriit nodosa, Takayasu tõbi, Churg-Straussi sündroom, essentsiaalne segatüüpi krüolobulineemia, Behceti tõbi, hemorraagiline vaskuliit, reumatoidvaskuliit.
• Reumatoidartriit.
• Idiopaatilised põletikulised müopaatiad.
• Süsteemne sklerodermia.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kõrvaltoimed

Potentsiaalselt pöörduv:

• Luuüdi vereloome pärssimine (leukopeenia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia).
• Kusepõie kahjustus (hemorraagiline tsüstiit).
• Seedetrakti kahjustus (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu).
• Vahelduvad infektsioonid.
• Alopeetsia.

Potentsiaalselt pöördumatu:

• Kartsinogenees.
• Viljatus.
• Rasked nakkuslikud tüsistused.
• Kardiotoksilised toimed.
• Interstitsiaalne kopsufibroos.
• Maksa nekroos.

Tsüklofosfamiidravi ajal esinev kõige sagedasem tüsistus on hemorraagiline tsüstiit, mille teket on kirjeldatud peaaegu 30%-l patsientidest. Hemorraagilise tsüstiidi esinemissagedus on tsüklofosfamiidi parenteraalsel manustamisel mõnevõrra madalam kui suukaudsel manustamisel. Kuigi hemorraagilist tsüstiiti peetakse pöörduvaks tüsistuseks, eelneb see mõnel juhul fibroosi ja isegi põievähi tekkele. Hemorraagilise tsüstiidi ennetamiseks on soovitatav võtta mesnat, mis on detoksifitseeriv aine, mis vähendab tsüklofosfamiidi põhjustatud hemorraagilise tsüstiidi riski.

Mesna toimeaine on sünteetiline sulfhüdrüülühend 2-merkaptoetaansulfonaat. Seda toodetakse steriilse lahusena, mis sisaldab 100 mg/ml mesnat ja 0,025 mg/ml edetaati (pH 6,6–8,5). Pärast intravenoosset manustamist oksüdeerub mesna väga kiiresti oma peamiseks metaboliidiks mesna-disulfiidiks (dimesnaks), mis eritub neerude kaudu. Neerudes redutseerub mesna-disulfiid vabadeks tioolrühmadeks (mesnaks), millel on võime keemiliselt reageerida tsüklofosfamiidi urotoksiliste metaboliitidega – akroleiini ja 4-hüdroksütsüklofosfamiidiga.

Mesnat manustatakse intravenoosselt 20% tsüklofosfamiidi annusest (maht/maht) enne ning 4 ja 8 tundi pärast tsüklofosfamiidi manustamist. Mesna koguannus on 60% tsüklofosfamiidi annusest.