Mitmekordse endokriinsete kasvajate sündroom

Mõiste „mitme endokriinse kasvaja sündroom” (MES) hõlmab haigusi, mille korral avastatakse neuroektodermaalse päritoluga kasvajaid (adenoomid või vähid) ja/või hüperplaasiat (hajus, nodulaarne) rohkem kui kahes endokriinsüsteemi organis.

Põhjused mitmekordse endokriintuumori sündroom.

Enamik mitme endokriinse kasvaja sündroomi juhtumeid esineb perekondades, kus teatud geenide ekspressioon on autosomaalselt dominantne, seega nimetatakse neid ka perekondlikeks mitme endokriinse kasvaja sündroomideks (FMETS).

Esimese oletuse paljude endokriinsete organite kaasatuse kohta sündroomis esitas H. Erdheim 1904. aastal. Ta kirjeldas patsienti, kellel oli hüpofüüsi adenoom ja kõrvalkilpnäärmete hüperplaasia. Hiljem kirjeldati mitmesuguseid endokriinsete näärmete kasvajate kombinatsioone.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sümptomid mitmekordse endokriintuumori sündroom.

Praegu on SSMEO-d kolme peamist tüüpi: I, IIa ja IIb, III.

Mitme endokriinse kasvaja sündroomi peamised kliinilised sümptomid

I (Wermeri sündroom)	II		III
	IIa (Sipple'i sündroom)	IIb
Kõrvalkilpnäärme kasvajad (üksikud, harva mitmed) või kõigi näärmete hüperplaasia Saarekasvajad (insuliini-, glükagooni-, gastrinoomi-, VIPoomi- jne) Kasvajad (somatotropinoom, prolaktinoom, kortikotropinoom jne)	Medullaarne kilpnäärmevähk Feokromotsütoom Hüperparatüreoos (50% juhtudest)	Medullaarne kilpnäärmevähk Feokromotsütoom Hüperparatüreoos (harva) Limaskestade neuroomid Lihas- ja skeleti patoloogia Neuropaatia	Hüperparatüreoos Feokromotsütoom Kaksteistsõrmiksoole kartsinoid

I tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroom

See haiguste rühm hõlmab peamiselt patsiente, kellel esineb hüperparatüreoidismi perekondlik vorm. Seda sündroomi iseloomustab kõigi kõrvalkilpnäärmete hüperplaasia koos kõhunäärme ja/või hüpofüüsi kasvajaga, mis võib liigselt eritada gastriini, insuliini, glükagooni, VIP-i, PRL-i, STH-d, AKTH-d, põhjustades vastavate kliiniliste ilmingute teket. Mitmed lipoomid ja kartsinoomid võivad esineda koos I tüüpi mitmete endokriinsete kasvajate sündroomiga. Hüperparatüreoos on I tüüpi mitmete endokriinsete kasvajate sündroomi kõige ilmekam endokrinopaatia ja seda esineb enam kui 95% patsientidest. Harvemini esinevad gastrinoomid (37%) ja prolaktinoomid (23%). Veelgi harvemini, 5% juhtudest, esineb insulinoom, somatotropinoom, AKTH-d produtseeriv hüpofüüsi kasvaja, VIP-oomid, kartsinoidid jne.

I tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi hüperparatüreoidismi iseloomulikuks tunnuseks on selle kiire ägenemine pärast kõrvalkilpnäärmete esmast resektsiooni. Hüperparatüreoos on kõige sagedamini sündroomi esimene ilming. Kõrvalkilpnäärmete hüperplaasia tuvastamine patsientidel on sõeluuringu põhjuseks, et tuvastada teisi neuroendokriinseid häireid (endokriinse kõhunäärme ja hüpofüüsi patoloogia avastamine). Selle sündroomi korral avaldub hüperparatüreoos üksi harva enne 15. eluaastat. Kõrvalkilpnäärmete hüperplaasia on humoraalset päritolu, kuna viimastel aastatel on näidatud, et nende patsientide plasma sisaldab faktorit, mis stimuleerib kõrvalkilpnäärmerakkude kasvu in vitro. Samuti on leitud, et selle mitogeenne aktiivsus on keskmiselt 2500% kõrgem kui tervete inimeste plasmas ja mitu korda kõrgem kui patsientidel, kellel esineb ainult hüperparatüreoidismi juhuslikke juhtumeid. On leitud, et see faktor on seotud fibroblastide kasvu peamiste põhjustega ning on ilmselt seotud ka kõrvalkilpnäärmete epiteelirakkude hüperplaasiaga ja võimalik, et ka kasvajate tekkega kõhunäärmes ja hüpofüüsis.

I tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi korral esineb kõhunäärme patoloogia, mis seisneb Langerhansi saarekeste neuroendokriinsete rakkude ja nende juha eellasrakkude multifokaalses proliferatsioonis. Ligikaudu %-l juhtudest on patoloogilises protsessis peamiselt kaasatud beetarakud, millega kaasneb insuliini hüperproduktsioon ja hüpoglükeemia teke. Insuloomid võivad olla mitmekordsed ja eritavad lisaks insuliinile ka glükagooni, somatostatiini, pankrease polüpeptiidi (II) jne. Kui patoloogilises protsessis osalevad ka teised Langerhansi saarekeste neuroendokriinsed rakud, on kliinilised ilmingud mitmekesised ja sõltuvad neoplastiliste rakkude poolt toodetava eutoopilise või ektoopilise hormooni tüübist. Gastriini liigse tekke korral tekivad maohaavandid (Zollingeri-Ellisoni sündroom), VIP liigse esinemise korral vesine kõhulahtisus (Werneri-Morrisoni sündroom) ja glükagooni liigse esinemise korral glükagooni sündroom. On teadaolevaid juhtumeid, kus nende kasvajate poolt on tekkinud STH-RH ektoopiline moodustumine, mis on viinud akromegaalia kliinilise pildi tekkeni. Sellistel patsientidel on STH-RH test negatiivne: manustatud STH-RH või selle analoog ei mõjuta STH taset veres, mis on usaldusväärne diferentsiaaldiagnostiline kriteerium, mis võimaldab eristada STH-RH ektoopilist moodustumist.

Hüpofüüsi kahjustus (hüperplastilised muutused või adenoomid) tekib 1/3-l I tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomiga patsientidest. Sellisel juhul võivad esineda ka hüpofüüsi puudulikkuse kliinilised tunnused või sündroomid, mis on põhjustatud mitmesuguste hüpofüüsi hormoonide liigsest tootmisest.

I tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomiga perekondade tuvastamiseks tehakse selle liikmetele iga-aastane skriining, mis hõlmab seerumi kaltsiumi ja paratüreoidhormooni taseme määramist veres paratüreoidkahjustuse varajaseks avastamiseks. Pankrease saarekeste aparaadi kahjustuse varajaseks diagnoosimiseks tuleks teha gastriini ja teiste pankrease hormoonide radioimmunoanalüüs veres. Adenohüpofüüsi kahjustuse varajaseks avastamiseks on soovitatav määrata PRL-i ja teiste hüpofüüsi hormoonide tase, samuti teha türgi sella röntgenuuring.

Mitme endokriinse kasvaja sündroom tüüp IIa

Seda iseloomustab medullaarse kilpnäärmevähi, feokromotsütoomi ja kõrvalkilpnäärmete hüperplaasia või kasvajate esinemine patsientidel. Medullaarse kilpnäärmevähi ja feokromotsütoomi kombinatsiooni kirjeldas esmakordselt üksikasjalikult Sipple (1961), seega nimetatakse seda mitme endokriinse kasvaja sündroomi varianti Sipple'i sündroomiks. See pärandub samuti autosomaalselt dominantsel viisil, kõrge penetrantsusega, kuid varieeruva ekspressiooniga. Enamikul IIa ja IIb tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi juhtudest on mutatsioon taandunud 20. kromosoomi lühikese haru deletsiooniks.

Hüperparatüreoos esineb märkimisväärsel osal patsientidest (umbes 50% juhtudest) ja on sageli haiguse esimene kliiniline sümptom. Kõrvalkilpnäärmete hüperplaasiat avastatakse mõnikord isegi kliiniliste düsfunktsiooni tunnuste puudumisel, näiteks medullaarse kilpnäärmevähi operatsiooni ajal. Raske hüperkaltseemia on sellistel patsientidel haruldane ja nagu I tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi korral, kaasneb sellega neerukivide teke.

C-rakulise päritoluga medullaarne kilpnäärmevähk, millega sageli kaasneb või eelneb C-rakkude hüperplaasia. See kasvaja toodab amüloidi ja mitmesuguseid polüpeptiide. Harvemini eritavad need kasvajad serotoniini, mis põhjustab kartsinoidsündroomi, AKTH-d koos Itsenko-Cushingi sündroomi tekkega. Kasvaja poolt VIP-i sekretsioonist põhjustatud kõhulahtisus esineb 32%-l medullaarse kilpnäärmevähiga patsientidest. Medullaarne kilpnäärmevähk on pahaloomuline, enamasti kahepoolne kasvaja (erinevalt juhuslikest juhtudest), mis sageli metastaseerub emakakaela ja mediastiinumi lümfisõlmedesse, kopsudesse ja maksa. Tüüpilised kasvaja markerid on kaltsitoniin ja histaminaasi. Patsientide veres määratakse kõrge kaltsitoniini, kartsinoembrüoonse antigeeni (CEA), histaminaasi jne tase.

Medullaarse kilpnäärmevähi diagnoosimiseks määratakse vere kaltsiumisisaldus nii baastingimustes kui ka pentagastriini ja kaltsiumi intravenoosse manustamisega testide tingimustes. Need ühendid stimuleerivad kaltsitoniini vabanemist ja võimaldavad diagnoosida C-rakkude hüperplaasiat ja medullaarset kilpnäärmevähki. Kõige informatiivsem on pentagastriiniga tehtud test (kiirusega 0,5 mcg/kg 5-10 ml füsioloogilises lahuses), mida manustatakse intravenoosselt 60 sekundi jooksul. Uuringuks võetakse verd enne testi 2., 5., 10., 15., 20. ja 30. minutil pärast süstimise algust.

Kaltsiumi manustamine: kaltsiumkloriidi lahustatakse 50 ml füsioloogilises lahuses lõppkontsentratsioonini 3 mg/kg kehakaalu kohta aeglase intravenoosse süstina 10 minuti jooksul. Veri võetakse enne süstimist, süstimise lõpus ning 5, 10 ja 20 minuti pärast kaltsitoniini taseme määramiseks. Medullaarne kilpnäärmevähk ilmneb skaneerimisel tavaliselt külma sõlme või kahjustusena. Nagu feokromotsütoomid, võivad ka medullaarsed kilpnäärmevähid mõnikord omastada ¹³¹ 1-metüüljodobensüülguanidiini, mis ühelt poolt näitab nende võimet toota katehhoolamiine ja teiselt poolt seda, et seda ravimit saab kasutada diagnostilistel ja terapeutilistel eesmärkidel medullaarse kilpnäärmevähi selliste variantide korral. Medullaarse kilpnäärmevähiga patsientide ravi on kirurgiline. Näidustatud on täielik türeoidektoomia koos piirkondlike lümfisõlmede eemaldamisega.

IIa tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi korral esinevad feokromotsütoomid on sageli (70% patsientidest) mitmekordsed ja kahepoolsed. Isegi ühepoolsete kasvajate korral on vastaspoolses neerupealises sageli medulla rakkude hüperplaasia, mis omakorda on kasvaja või kasvajate allikas. Feokromotsütoome avastatakse II tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomiga perekondades ligikaudu 50% juhtudest ja medullaarse kilpnäärmevähiga perekondades 40% juhtudest. Feokromotsütoomid eritavad peamiselt adrenaliini, erinevalt juhuslikest juhtudest, kus kasvaja peamine toodetav hormoon on noradrenaliin. Kahepoolsed neerupealise feokromotsütoomid võivad esineda koos Zuckerkandli organi paraganglioomiga. Märkimisväärne osa IIa tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi korral esinevatest feokromotsütoomidest on healoomulised. Nende kliinilised ilmingud on väga erinevad ja enamasti ei võimalda kiiret diagnoosimist. Enamikul patsientidest ei esine klassikalisi paroksüsme koos hüpertensiivsete kriisidega. Paljud kurdavad kiire väsimuse, tahhükardiahoogude ja higistamise üle. Diagnostilistel eesmärkidel kasutatakse üldtunnustatud meetodeid katehhoolamiinide taseme määramiseks veres ja uriinis adrenaliini/noradrenaliini suhte mõõtmise abil, samuti provokatiivseid teste, mis inhibeerivad (klonidiin) ja stimuleerivad (histamiin ja pentolamiin) katehhoolamiinide vabanemist. Tõsiste tüsistuste vältimiseks ei ole viimased aga laialdaselt kasutusel. Lisaks on klonidiinil piiratud kasutus feokromotsütoomide avastamisel II tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi korral, kuna need kasvajad toodavad erinevalt juhuslikest juhtudest peamiselt adrenaliini, mitte noradrenaliini, mille sekretsiooni inhibeerib peamiselt klonidiin. Kasutatakse ka lihtsat mitteinvasiivset koormustesti, mida saab kasutada igas vanuses ja füüsilises seisundis patsientidel. See viiakse läbi submaksimaalse koormuse abil elektrilisel veloergomeetril, mida suurendatakse järk-järgult, kuni patsient hakkab tundma ebamugavust ja kerget väsimust. Sel ajal mõõdetakse pulssi, vererõhku ja EKG-d. Uuringuks võetakse verd enne testi algust pärast kerget hommikusööki veenikateetri kaudu, pärast 30-minutilist puhkust ja kohe pärast töö lõpetamist lamavas asendis. Feokromotsütoomiga patsientidel on adrenaliini taseme tõus statistiliselt oluliselt suurem kui ilma feokromotsütoomita isikutel. Sama kehtib adrenaliini- dopamiini suhte kohta. Kompuutertomograafia võimaldab tuvastada üle 1 cm läbimõõduga feokromotsütoomi ja ¹³¹ 1-metüüljodobensüülguanidiin võimaldab määrata feokromotsütoomi metastaase. Ravi on kirurgiline, tavaliselt kahepoolne adrenalektoomia.

II tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomi skriining hõlmab kolme komponenti: anamneesi (üksikasjalik elulugu 2-3 põlvkonna jooksul), patsiendi läbivaatust, sealhulgas kilpnäärme kasvajate, kromafiinkoe jne tunnuste tuvastamist; sündroomi ilminguid selle erinevates variantides; patsiendi ja tema lähimate sugulaste laboratoorset uuringut.

Mitme endokriinse kasvaja sündroom IIb tüüp

Kliiniliste sümptomite poolest sarnaneb sündroom IIa tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomiga, kuid erineb sellest geneetiliselt. See avaldub noorematel inimestel, kõrvalkilpnäärmed on harva mõjutatud. Patsientidel on tavaliselt normokaltseemia ja immunoreaktiivse paratüreoidhormooni (PTH) tase normaalne. PTH tase ei lange aga kaltsiumi intravenoosse manustamise korral, mida II tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomiga patsientidel ei täheldata.

Peamine erinevus mitmete endokriinsete kasvajate IIb sündroomi vahel on suuõõne, huulte ja silmalaugude limaskestade mitmete neuroomide esinemine, mida sageli avastatakse juba lapsepõlves. Need on eriti selgelt nähtavad keele otsal ja külgpinnal mitmete kuni 1 cm läbimõõduga sõlmede kujul. Neuroomid moodustuvad peaaegu kogu seedetrakti pikkuses kuni pärakuni. Paljudel selle sündroomiga patsientidel on Marfani sarnane välimus ja muud skeleti- ja lihaskonna ilmingud: hobusejalg, reieluupea nihkumine, küfoos, skolioos, rindkere eesmise osa deformatsioon. Kõik need fenotüübilised muutused annavad patsientidele iseloomuliku välimuse. Selle sündroomi prognoos on halvem kui mitmete IIa tüüpi endokriinsete kasvajate sündroomi puhul, kuna kasvaja kasv on agressiivne. Mitmete IIb tüüpi endokriinsete kasvajate sündroomiga patsientidel tulevad sageli esile medullaarse kilpnäärmevähi esinemisega seotud kliinilised ilmingud. Viimane on nendel juhtudel patsientide kõige levinum surmapõhjus.

On olemas seisukoht, et eksisteerib ka III tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroom, mis ühendab mitmeid haigusi: feokromotsütoom, Recklinghauseni tõbi, kaksteistsõrmiksoole kartsinoid. Samuti on andmeid mitme endokriinse kasvaja segasündroomide kohta. Nende sündroomide korral on ühe selge mitme endokriinse kasvaja sündroomi tüübi teatud spetsiifiline komponent kombineeritud teise elementidega. Seega on perekondi, kus kõhunäärme saarekeste kasvaja on kombineeritud neerupealise medullast pärineva feokromotsütoomiga ja nendel juhtudel pärandub haigus autosomaalselt dominantsel viisil. Hüpofüüsi adenoomid võivad olla kombineeritud paraganglioomidega. Mõnel neist patsientidest on patoloogilises protsessis kaasatud ka kõrvalkilpnäärmed. Nendel juhtudel avastatakse hüperkaltseemia. Hüpofüüsi adenoomid võivad olla kombineeritud ka teiste IIa ja IIb tüüpi mitme endokriinse kasvaja sündroomide variantidega.

Mitme endokriinse kasvaja kombineeritud mitmesugused sündroomid toetavad teooriat ühe eellasraku olemasolust kõigi APUD-süsteemi rakkude jaoks, kuigi on võimalik, et pahaloomulise kasvu ajal toimub rakkude dedifferentseerumine, mille käigus kasvajarakud hakkavad tootma erinevaid polüpeptiide.

Prognoos

Mitme endokriinse kasvaja sündroomiga isikute õigeaegne avastamine nende erinevates ilmingutes ja piisav kirurgiline ravi parandavad haiguse prognoosi ja pikendavad patsientide eluiga.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]