Stressi eest kaitsvad ravimid

Paljudel farmakoloogilistel ravimirühmadel on stressivastane toime, st kaitse stressi eest erineval määral, kuid mitte kõik neist ei sobi erinevatel põhjustel profülaktiliseks ja terapeutiliseks kasutamiseks šoki korral, kuna nende manustamine ohvrile peab samaaegselt pakkuma lahenduse mitmele probleemile:

• kesknärvisüsteemi kaitsmine trauma vaimse komponendi mõju eest, sealhulgas seisundi raskuse, oma edasise saatuse ja muude sotsiaalsete tegurite enesehindamine, ohvrile suhtelise „psühholoogilise mugavuse” loomine (anksiolüütiline ja rahustav toime ning hiljem vajadusel antidepressantne toime);
• standardsete adaptiivsete neurovegetatiivsete ja neuroendokriinsete reaktsioonide ekspressiooni piiramine, mis tugeva stressi ja pragmaatilise ebakindluse tingimustes aktiveeritakse maksimaalse pingega, mis viib mitmete soovimatute ilmingute tekkeni (ebapiisav südame aktiivsuse suurenemine, resistiivsete veresoonte spasm, immuunsuse vähenemine, mao ja soolte limaskesta haavandumine jne);
• erutuse, eufooria kõrvaldamine, samaaegselt või järjestikku manustatud valuvaigistite toime võimendamine.

Sügava neurovegetatiivse blokaadi (neuropleegia) idee vegetatiivsete ja endokriinsete funktsioonide regulatsiooni erinevatel tasemetel šoki korral esitas esmakordselt G. Labori (1970). Selle eesmärk oli luua organismi suhteline areaaktiivsus "lüütiliste kokteilide" abil, mille aluseks oli tugev neuroleptikum tollal äsja avastatud fenotiasiinide rühmast (klorpromasiin või largaktiil, aminosiin). Selle võimsat tsentraalset psühhosedatiivset toimet täiendas adrenolüütiline toime perifeerias; "kokteil" sisaldas ka antihistamiini (diprasiini või difenhüdramiini) ja m-antikolinergilist ainet. Idee oli neuropleegia abil välja lülitada kõik soovimatud liigsed tsentrogeensed ja refleksreaktsioonid traumale, vähendada ainevahetusprotsesside taset, kehatemperatuuri, hapnikutarbimist ning seeläbi viia organism madala energiatasemega funktsioneerimisele ja reaktsioonivõimele.

Siiski kaasnesid "sügava neuropleegiaga" märkimisväärsed negatiivsed mõjud, sealhulgas vereringehäirete süvenemine. Sellisel kujul ei õigustanud neurovegetatiivse blokaadi meetod šoki tekitava trauma korral ennast. Meetodi äärmine entusiasm ja tugevate fenotiasiinneuroleptikumide (klorpromasiin, tizertsiin jne) põhimõttelised puudused, millel on väljendunud ja kontrollimatu perifeerne alfa-adrenolüütiline toime, mis viib ohtliku arteriaalse hüpotensioonini vereringe mahu (CBV) defitsiidi ja tahhükardia taustal, kahjustasid seda ideed. Seejärel kasutati klorpromasiini minimaalsetes annustes (0,1–0,15 mg/kg) mõnikord vasospasmi ja mikrotsirkulatsiooni häirete vastu võitlemiseks pärast CBV defitsiidi täiendamist.

Neuroleptikumide kasutamine psühhosedatiividena taastus 1970. aastate alguses, kui kliinilisse praktikasse toodi buterofenooni derivaadid, eriti droperidool. Aastatel 1959–1969 võeti see anestesioloogiapraktikas kasutusele kombinatsioonis väga tugeva valuvaigisti fentanüüliga "neuroleptanalgeesia" meetodi kujul. See meetod erineb neuropleegiast põhimõtteliselt kahe omaduse poolest: neuroleptanalgeesia ei ole suunatud elutähtsate protsesside vähendamisele; seda põhjustavad farmakoloogilised ravimid, millel ei ole nii väljendunud kõrvaltoimeid nagu aminasiinil ja "lüütilistel kokteilidel". See meetod on muutunud laialt levinud ja seda kasutatakse endiselt pinnapealse anesteesia alusena, eelkõige šoki tekitavate vigastuste korral erakorralise sekkumise tagamiseks. Anestesioloogid ja elustajad on neuroleptanalgeesiat põhjalikult uurinud ning selle komponente, droperidooli ja fentanüüli, on hakatud kasutama spetsiaalselt kliinikutes ja (harvemini) haiglaeelses etapis traumade, põletuste ja müokardiinfarktiga patsientide abistamiseks.

Nagu fenotiasiinidel, on droperidooli tsentraalne neuroleptiline ja antipsühhootiline toime seotud dopaminolüütilise alfa-adrenolüütilise omadusega, lisaks on droperidoolil mõõdukas antiserotoniini toime, kuid praktiliselt puudub fenotiasiini derivaatidele teatud määral omane tsentraalne antihistamiinne ja m-antikolinergiline toime. Droperidooli omaduste summa väljendub väga tugevas "totaalses" psühhosedatiivses toimes, täielikus ükskõiksuses enda ja keskkonna suhtes, säilitades samal ajal teadvuse ja kriitilise suhtumise, initsiatiivi ja motivatsiooni kadumises. Teisisõnu, piisavas annuses droperidooli tsentraalne toime on väga sarnane rahustava rühma fenotiasiinide omaga. Droperidool on aminasiinist parem mitmete omaduste poolest, kuid võib-olla kõige olulisem erinevus on "pehme" alfa-adrenolüütiline toime veresoone seinale. Seetõttu ei põhjusta see hüpovoleemia puudumisel rasket hüpotensiooni ning reaktiivse vasospasmi leevendamine ja perifeerse vaskulaarse resistentsuse (TPR) mõõdukas vähenemine on kasulikud.

Šoki ennetamiseks ja raviks kasutatavad erinevate rühmade stressivastased ravimid

Tegevuse iseloom	Aminatsiin, tizertsiin ja teised fetiasiinid	Droperidool ja teised butürofenoonid	Sibazon (seduksen) ja teised bensodiasepiinid	Naatriumoksübutüraat (subnarkootilised annused)
Üldine rahustav toime	+++	++++	++	++
Spetsiifiline ärevuspoliitiline (stressivastane) hoiak			+++	+
Anterograadne amneesia	-	-	+	-
Anesteesia potentseerimine	+++	++++	++	++
Valuvaigistava toime tugevnemine	+++	++++	+	+
Valuvaigistite poolt hingamisdepressiooni võimendamine	+++	+++	+	+
Oma hüpnootiline (üldanesteetikumi) toime			++	+++
Kardiovaskulaarsüsteemi kaitse kirurgilise stressi eest	+	+	+++	+
Arteriaalne hüpotensioon koos vereringe vähenenud mahuga, kollapsioht	++++	++	+	+
Oksendamisevastane toime	++	+++	-	-
Kaitsev toime loomade traumaatilise šoki modelleerimisel	+	++	+++	++
Stressi poolt põhjustatud koekahjustuste ennetamine			+++	+

Toimeaine sisaldus 1 ml neuroleptanalgeesia erinevate ravimite lahuses (vastavalt T. M. Darbinyanile, 1969)

Ettevalmistus	Toimeaine, mg/ml
Fentanüül	0,05
Droperidool	2.5
Thalamonal	0,05 (fentanüül) + 2,5 (droperidool)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanüül) + 1,0 (droperidool)

Neuroleptanalgeesia rakendamiseks on pakutud välja ka neuropleegiliste ja valuvaigistavate ravimite segusid.

Uuringud on näidanud, et fentanüüli ja droperidooli segu vahekorras 1:50 tugevdab fentanüüli valuvaigistavat toimet ja vähendab selle kõrvaltoimeid (oksendamine, suurenenud lihastoonus ja mitmed muud kolinergilised reaktsioonid). Siiski ei ole selliste ravimite nagu talamonaal või innovaan kasutamisel trauma ja šoki korral mingeid erilisi eeliseid nende farmakoloogiliste ainete eraldi kasutamise ees, kuna nende ravimite farmakokineetika on erinev.

Neuroleptikumide levinud puuduseks on selektiivse anksiolüütilise toime puudumine (või madal intensiivsus), mille tulemusena nad ei suru maha hirmu, ärevuse ja negatiivsete emotsioonide patoloogilist "tuuma". Emotsionaalsete ja üldiselt neurogeensete somaatiliste reaktsioonide pärssimine on sekundaarne nende "totaalse" psühhosedatiivse toime suhtes. Šoki korral, aga ka neuroleptanalgeesia korral tegelikult kasutatavates annustes, kui seda ei täiendata anesteesiaga, ei tekita neuroleptikumid usaldusväärset anterograadset amneesiat ning patsiendi mällu jäävad intensiivravi osakonnas ja operatsiooni ajal kogetu episoodid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Bensodiasepiinid kui progresseeruva stressi ravimid

Suhteliselt uus ja võib-olla kõige progressiivsem lähenemisviis keha kaitsmiseks stressi ja selle tagajärgede eest trauma, müokardiinfarkti ja muude šokki tekitavate olukordade korral on bensodiasepiinide anksiolüütikumide kasutamine. Selle suure rühma (tänapäeval kasutatakse maailmas üle 20 bensodiasepiini) esimesed esindajad võeti kliinilisse praktikasse aastatel 1960–1963 (Librium, Valium). Hiljem demonstreeriti paljude autorite katsetes bensodiasepiini derivaatide kaitsvat toimet raske stressi ja šokki tekitava trauma korral (Bazarevich G. Ya. jt, 1984).

Neuroleptanalgeesia korral kasutatavate ravimite toime kestus (minutites) (vastavalt TM Darbinyanile, 1969)

Ettevalmistus	Tegevuse algus		Maksimaalne		Kestus
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanüül	5	0,5	15	2	45	30
Droperidool	15	5	40	20	480	360 kraadi

Bensodiasepiinide oluline omadus on nende selektiivne anksiolüütiline toime, mis neuroleptikumidel praktiliselt puudub, ning suurenevate annustega - üldine rahustav, krambivastane, valuvaigistav ja hüpnootiline (hüpnootilisest üldanesteetikumini) toime. Need omadused tulenevad spetsiaalsete bensodiasepiiniretseptorite (BR) aktiveerimisest, mis hõlbustavad füsioloogiliste piiravate efektide ülekandumist (avades membraanikanaleid C1-ioonidele) inhibeerivates GABA-ergilistes sünapsides. Nende retseptorite endogeenset ligandi pole täpselt kindlaks määratud; see võib olla moduleeriv peptiid, mis vabaneb samaaegselt mediaatoriga GABA-ergiliste otste kaudu. Peptiidi (või bensodiasepiinide) moduleeriva toime tulemusena GABA-retseptori kompleksile hõlbustatakse ja suurendatakse inhibeerivate signaalide edastamist KNS-i sünapsides oluliselt. Seega suurendavad bensodiasepiinid mõõdukates annustes inhibeeriva ülekande efektiivsust ajus, kus see on füsioloogiliselt vajalik ja toimub antud kohas ja antud hetkel. Neurokeemikute uuringud on näidanud, et need on peamiselt tagasisidepõhised limiteerivad lühiaksonilised interneuronid KNS-i erinevatel tasanditel (peamiselt limbilises emotsionaalses süsteemis, ajukoores ja väikeajus); arvatakse, et 30–50% kõigist ajusünapsidest on inhibeerivad GABA-ergilised. Kui arvestada aju inhibeerivaid sünapse erineva ülekandega (peptidergilised, puriinergilised, serotoniini jne), suureneb see protsent märkimisväärselt. Teisisõnu, KNS-is erinevatel tasanditel on võimas ja hargnenud (lühikeste ja pikkade aksonite) inhibeeriv süsteem, mis on loodud liigsete erutussignaalide piiramiseks, oluliste signaalide eristamiseks ja tuvastamiseks. Just selle kasutamine aferentsete süsteemide äärmuslikuks aktiveerimiseks šokist põhjustatud trauma tingimustes on tõeline farmakoloogiline viis aju ja kogu keha kaitsmiseks.

Farmakoloogilise analüüsi põhjal eristatakse praegu vähemalt kahte tüüpi BR-e. I tüüpi retseptorid lokaliseeruvad peamiselt limbilises süsteemis ja ilmselt ajukoores. Nende aktivatsioon on seotud anksiolüütilise ja krambivastase toimega, samas kui II tüüpi BR-id vastutavad rahustavate omaduste ja hüpnootilise toime eest, ilmselt ei oma nad nii selektiivset funktsiooni ja võivad interakteeruda barbituraatidega. On alust arvata, et valuvaigistava ja anesteesia potentseerimine, mõnikord täheldatud hingamiskeskuse depressioon, on samuti tingitud ravimite interaktsioonist II tüüpi retseptoritega. Need bensodiasepiinide omadused (välja arvatud hingamisdepressioon) ei ole šokogeense trauma korral liigsed ja on kasulikud mõõdukate ilmingute korral. Bensodiasepiinravimid erinevad üksteisest mõnevõrra farmakoloogilise aktiivsuse spektri poolest. Nende oluline eelis on võime samaaegselt toimida mitte ainult šoki ennetamise vahendina haiglaeelses ravis, vaid ka sedatsiooni ja isegi anesteesia ravimitena kliinikus. Just nendele bensodiasepiinide omadustele (kõige sagedamini kasutatakse sibazoni - sedukseni, diasepaami) on üles ehitatud üks tänapäevastest "tasakaalustatud anesteesia" (trankviiloanalgeesia, ataranalgeesia) versioonidest. Põhimõtteliselt erineb see meetod neuroleptanalgeesiast ainult selle poolest, et neuroleptikum asendatakse anksiolüütikumiga. See annab aga teatud eelise mitte ainult ohutuse osas, vaid omab ka mitmeid täiendavaid kasulikke omadusi: väiksem hüpotensiooni risk (perifeersed alfa-adrenolüütilised toimed puuduvad). Sibazoni (ja ka droperidooli) baasil ei ole aga võimalik luua täielikku kirurgilist anesteesiat: selle hüpnootilised omadused ei ole piisavalt väljendunud. Ka fenasepaam selleks ei sobi.

Üheks lootustandvamaks ravimiks ohvri juhendamiseks kõigis meditsiinilise abi etappides, sealhulgas erakorralises kirurgias, peetakse Rohypnoli (flunitrasepaam), millel on selleks vajalikud omadused. Kõigil kolmel ainel - sibazonil, fenasepaamil ja Rohypnolil - on aga märkimisväärne toimeaeg (T0,5 19 kuni 60 tundi), mis muudab nende toime kontrollimatuks ning liigse või järelejäänud anesteesiajärgse depressiooni kõrvaldamine tekitab olulisi raskusi. Bensodiasepiinide põhjustatud depressiooni leevendavad adenosiini antagonistid (teofülliin või eufülliin) mittespetsiifiliselt ja ainult osaliselt. Viimastel aastatel on saadud ja kliinikus edukalt testitud spetsiifilist bensodiasepiini antagonisti (aneksaati või flumaseeni) - bensodiasepiini imidasooli derivaati. Ravim on vähetoksiline, usaldusväärne ja eemaldab kõik bensodiasepiinide toimed 3-5 tunni jooksul. Seega võib bensodiasepiinide liigse psühhodepressiivse toime peatamise probleemi pidada põhimõtteliselt lahendatuks.

Diasepaami (sibazoni) ja rohipnooli võrdlev toime (vastavalt Bergmann H., 1978)

Efektid	Diasepaam	Rohüpnool
Valuvaigistus	-	-
Valuvaigistite potentseerimine	+	++++
Rahustav toime	+	+++
Hüpnootiline (üldanesteetikumi toime)	-	-n-
Amneesia	+	++
Krambivastane toime	+	+++

Selle rühma ravimite mõõdukas psühhosedatiivne toime, millega ei kaasne täiendavaid hemodünaamilisi häireid, vastupidi, kaitseb seda negatiivsete tsentrogeensete mõjude eest, võib olla kasulik kardiogeense šoki korral, erutunud kannatanutel mehaaniliste vigastuste ja põletustega. Sibasooni, fenasepaami ja rohipnooli puuduste hulka kuulub lahustumatus vees. Propüleenglükooli lahuste kasutamisega kaasneb kudede ärritus ja see võib põhjustada flebiiti (3-5%). Midasolaami näitel demonstreeriti võimalust saada vees lahustuvaid bensodiasepiine, millel puuduvad ärritavad omadused, ja see avas tee edasistele otsingutele.

Seega vastavad bensodiasepiinide derivaadid oma toimemehhanismi ja farmakoloogiliste omaduste summa abil tänapäeval paremini kui teised stressikaitsevahendid kliiniku nõuetele kui kompleksse šoki ennetamise vajalik komponent nii haiglaeelses staadiumis, intensiivravi osakonnas varases ravis kui ka tasakaalustatud anesteesia komponendina erakorraliste kirurgiliste sekkumiste ajal. Spetsiifilise bensodiasepiinide vastumürgi avastamine muudab nende kasutamise ohutumaks.

Teine lähenemisviis šoki ennetamiseks ja raviks neurotroopsete ainetega on seotud GABA retseptorite otseste agonistide (naatriumoksübutüraat, fenibut, pantogamma jne) kasutamisega. Erinevalt GABA-st endast tungivad nad hästi läbi BBB ja loovad ajus vajalikud kontsentratsioonid ning erinevalt bensodiasepiinidest ei põhjusta nad GABA retseptorite "selektiivset aktiveerimist" seal, kus see on hetkel füsioloogiliselt õigustatud, vaid nende laialdast aktiveerimist proportsionaalselt annusega, asendades loodusliku mediaatori. See annab psühhosedatiivsele toimele erineva gradatsiooni sedatsioonist anesteesiani; stressikaitsev toime avaldub sedatsiooni taustal ja on vähem selektiivne kui bensodiasepiinide manustamisel.

Naatriumoksübutüraadi šokivastast toimet on katsetes ja kliinilistes uuringutes paremini uuritud kui teisi. See avaldub selgelt väiksemate narkootiliste ja sarnaste annuste korral. Nendes annustes on ravimil ka selgelt väljendunud hüpoksiline toime, mis on tingitud redokspaari moodustumisest rakkudes oksübutüraadi osalise muundumise tõttu merevaikhappe semialdehüüdiks. Oksübutüraadi hüpoksilised omadused annavad teatud panuse šokivastasesse toimesse. Üldiselt ei ole naatriumoksübutüraadi stressikaitsev toime nii selektiivne kui bensodiasepiinidel ning šoki- ja hüpoksivastased omadused korreleeruvad pigem üldiste rahustavate ja hüpnootiliste omadustega.

[ 4 ], [ 5 ]