Neurofibromatoos: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Neurofibromatoos (Recklinghauseni tõbi) on pärilik haigus, mida iseloomustavad ekto- ja mesodermaalsete struktuuride, peamiselt naha, närvisüsteemi ja skeleti süsteemide väärarengud, millega kaasneb suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Neurofibromatoos on suhteliselt levinud, väga penetrantne, autosomaalselt dominantselt päritav ja varieeruva ekspressiivsusega haigus, mis kuulub fakomatooside rühma. On tõestatud uute mutatsioonide kõrge esinemissagedus (peaaegu pooled juhtudest). V. M. Riccardi klassifikatsiooni (I982) kohaselt eristatakse seitset haiguse tüüpi. Kõige levinum (85% kõigist juhtudest) on I tüüp (sün.: klassikaline neurofibromatoos, perifeerne neurofibromatoos, Recklinghauseni tõbi), mille geenilookus on 17q 11.2. Samuti on tõestatud II tüübi (tsentraalne neurofibromatoos, kahepoolne akustiline neurinoom) geneetiline iseseisvus, geenilookus on 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neurofibromatoosi põhjused ja patogenees

Recklinghauseni tõbi on autosoom-dominantne haigus, geeni lookus on 17q 11.2. Haigus on põhjustatud geeni spontaanselt mutatsioonist. Neurofibromatoosi puudumine geenimutatsiooni tagajärjel võib kaasa aidata kasvajaprotsessi algusele. Enamik juhtumeid on uute, peamiselt isapoolse päritoluga mutatsioonide tagajärg.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Neurofibromatoosi patomorfoloogia

Neurofibroomid paiknevad pärisnahas ja nahaaluse koe ülemises osas, neil puudub kapsel, nad koosnevad spindlikujulistest ja ümaratest rakkudest. Enamikul kasvajatest on palju koebasofiile. Stroom moodustab kasvajast olulise osa. Seda esindavad lõdvalt paiknevad kollageenikiud, mille kimbud on omavahel põimunud, kulgevad eri suundades, on kahvatult eosiiniga värvunud, samuti õhukeseinalised veresooned. Koebasofiilid ja makrofaagid paiknevad perivaskulaarselt. Immunomorfoloogilised uuringud on näidanud, et stroomas domineerivad I ja III tüüpi kollageen. Suure koguse III tüüpi kollageeni olemasolu näitab kasvaja ebaküpsust. Positiivne reaktsioon S-100 valgule, mis on neurogeensete rakkude marker, näitab kasvaja neurogeenset päritolu. Mõnikord täheldatakse strooma limasdüstroofiat üksikutes piirkondades või kogu kasvajas, mis ilmneb toluidiinsinisega värvimisel metakromasiana. Kirjeldatakse neurofibroomi histoloogilisi variante: müksoid. sisaldab stroomas palju mutsiini; pleksiformne, koosneb arvukatest ebakorrapärase kujuga närvikimpudest, mis on kinnistunud maatriksisse, mis sisaldab erinevas koguses spindlirakke, lainelisi kollageenikiude, mutsiini ja koebasofiile; sisaldab taktiilseid vereliblesid meenutavaid struktuure; pigmenteerunud (või melanotsüütiline); meenutab väljaulatuvat dermatofibrosarkoomi.

Elektronmikroskoopiline uuring näitas, et ümarrakud on struktuurilt sarnased neurolemmotsüütidega, spindlikujuliste rakkude peenstruktuur vastab perineuraalsetele fibroblastidele. Neurolemmotsüütide tsütoplasma sisaldab aksoneid, rakke ümbritseb 50–70 nm laiune pidev basaalmembraan. Perineuraalsetel fibroblastidel on piklik kuju, õhukesed bipolaarsed jätked, piki rakumembraani paiknevad pinotsütootilised vesiikulid, mida ümbritseb katkendlik, mõnikord mitmekihiline basaalmembraan. Rakke ümbritsev basaalmembraan sisaldab IV ja V tüüpi kollageeni ning laminiini. Mõlemat tüüpi rakud, mis moodustavad kasvaja, on võimelised sünteesima prokollageeni. Mõned autorid märgivad teatud rakuliste elementide domineerimist neurofibroomides. On kirjeldatud kasvajaid, mis koosnevad ainult neurolemmotsüütidest või ainult perineuraalsetest fibroblasti tüüpi rakkudest.

Naha histoloogilisel uuringul "kohvi-au-lait" laikude piirkonnast ilmneb suur hulk melaniini basaalsetes ja suprabasaalsetes ogajasepiteeli rakkudes. Pigmendigraanuleid leidub nii melanotsüütides kui ka epiteelirakkudes. Neurofibromatoosile on iseloomulikud sfäärilised või ellipsoidsed hiiglaslikud graanulid (makromelanosoomid), mis paiknevad mitte ainult basaalkihis, vaid ka kõrgemal, kuni sarvkihini. Nende elementide elektronmikroskoopiline uuring näitas, et melanotsüüdid erinevad struktuurilt vähe sarnastest normaalsetest rakkudest. Need sisaldavad kolme tüüpi melanosoome: väikesed normaalse struktuuriga melanosoomid (need on domineerivad); suuremad granuleeritud, mõõduka elektrontihedusega ja kompaktse keskmega melanosoomid ning makromelanosoomid - hiiglaslikud pigmendigraanulid. Makromelanosoomid asuvad tavaliselt tuuma lähedal, koosnevad elektrontihedast maatriksist, elektrontihedate membraaniga kaetud ümmargustest kehadest läbimõõduga 40-50 nm, mille sees on vähem tihedad graanulid, ja väikestest keskmise elektrontihedusega graanulitest. Nende komponentide arvu ja jaotuse järgi eristatakse kolme tüüpi makromelanosoome, mis ilmselt esindavad nende arengu erinevaid etappe.

Pseudoatroofsete laikude piirkonnas leiti kollageenikiudude arvu vähenemist dermises ja perivaskulaarseid rakkude klastreid, mis on neurolemmotsüütide tüüpi rakud, mis ümbritsevad arvukalt müeliniseeritud ja müeliniseerimata närvikiude.

Peopesade pigmendilaikude histoloogilisel uurimisel ilmnes piiratud akantoos koos epidermise väljakasvude pikenemisega, suurenenud melaniinisisaldus epidermises ilma melanotsüütide arvu suurenemiseta. Alumises dermises leiti väikesed spindlikujulised rakkude klastrid ja lainelised kollageenikiud, mis meenutasid miniatuurseid neurofibroome.

Schwannoomid (neurolemmoomid) on kapseldatud kasvajad, mis koosnevad piklikest spindlikujulistest rakkudest (Schwanni rakud) ja fibrillaarsest eosinofiilsest rakuvälisest maatriksist.

Paralleelsete rakuridade kuhjumise alasid nimetatakse Antoni A tsoonideks. Paralleelsed rakuread, mis on üksteisest eraldatud atsellulaarse ruumiga, moodustavad iseloomulikud Verokey kehad. Turselise mütsinoosse strooma piirkondi nimetatakse Antoni B tsoonideks.

Neurofibromatoosi histogenees

Paljud histogeneesi küsimused on vastuolulised, haiguse kliinilise polümorfismi põhjused on ebaselged. RP Bolande'i (1974) pakutud neurokristopaatia kontseptsioon võimaldab meil seletada kliiniliste ilmingute polümorfismi närviharja arengu, selle rakkude migratsiooni, kasvu ja diferentseerumise häirega. Närviharjast pärinevad rakud lokaliseeruvad erinevates organites ja süsteemides ning nende düsfunktsioon ühes organis võib viia samaaegse düsfunktsioonini teistes kudedes.

Immunohistokeemilised uuringud on näidanud, et neurofibroomirakud on neurogeenset päritolu. Perineuraalsed fibroblastid võivad eristuda mesodermaalsetest elementidest või primitiivsest neuroektodermaalsest mesenhüümist. Koekultuuri abil on näidatud, et perineuraalsed fibroblastid prolifereeruvad fibroblaste stimuleeriva faktori mõjul, kuid selle stimuleeriva toime puudumine tervete inimeste fibroblastikultuurile näitab, et kasvaja fibroblastid erinevad oluliselt normaalsetest fibroblastidest. H. Nakagawa jt (1984) usuvad, et makromelanosoomid moodustuvad tavaliste melanosoomide komplekside lagunemise protsessis, ühinedes omavahel ja lüsosoomidega, moodustades autofagosoome. Selle seisukoha toetuseks on esitatud andmed happelise fosfataasi olemasolu kohta makromelanosoomides, mis on iseloomulik lüsosoomidele, samuti makromelanosoomide tuvastamise kohta teistes rakkudes (epitelotsüüdid, intraepidermaalsed makrofaagid).

Neurofibromatoosi histopatoloogia

Neurofibroomidele on iseloomulik laineliste tuumadega spindlikujuliste rakkude, kiudkiudude, õhukeseinaliste veresoonte, närvikimpude jäänuste, kudede basofiilide ja pigmendilaikudes hiiglaslike pigmendigraanulite (makromelanosoomide) ja DOPA-positiivsete melanotsüütide vohamine. Neurofibroomide aktiivses kasvufaasis täheldatakse happeliste mukopolüsahhariidide hulga suurenemist.

Neurofibromatoosi sümptomid

Haigus algab tavaliselt lapsepõlves. Kliinilist pilti iseloomustab pigmendilaikude ja neurofibroomide ilmnemine. Varaseim tunnus on mitmed ovaalsed väikesed pigmendilaigud, millel on sile ja kollakaspruun pind (piimaga kohvi värvus). Laigud paiknevad peamiselt kerel, kaenlaalustes ja kubemevoltides. Vanusega laikude suurus ja arv suurenevad. Teine iseloomulik sümptom on neurofibroomid (naha ja/või nahaalused) valutute songataoliste eendite kujul, mille läbimõõt on kuni mitu sentimeetrit. Kasvajalaadsete moodustiste palpeerimisel langeb sõrm justkui tühjusesse (tühimusse kukkumise sümptom või "kellunupu" fenomen). Neil on normaalse naha värvus, roosakas-sinakas või pruunikas, pehme konsistents või harva tihe. Neurofibroomid paiknevad peamiselt kerel, kuid neid võib leida mis tahes piirkonnas. Mõnikord esineb difuusne neurofibromatoos, millega kaasneb sidekoe, naha ja nahaaluse koe liigne vohamine koos hiiglaslike kasvajate (hiiglaslike neurofibroomide) moodustumisega. Pleksiformsed neurofibroomid tekivad sageli närvitüvede (kraniaalnärvid, kaela- ja jäsemete närvid) kulgemisel. Kõige sagedamini muutuvad need neurofibrosarkoomideks (pahaloomulised schwannoomid). Neurofibroomide piirkonnas võivad esineda erinevat tüüpi tundlikkuse häired. Subjektiivselt on tunda valu, paresteesiat ja sügelust. Diagnoosi panemiseks on praegu vaja arvestada kahe või enama järgmise sümptomi esinemisega:

• kuus või enam üle 5 mm läbimõõduga kohvik-au-lait' täppi prepuberteedieelsetel lastel ja üle 15 mm puberteedijärgsetel lastel;
• kaks või enam mis tahes tüüpi neurofibroomi või üks pleksiformne neurofibroom;
• kaenlaaluste ja kubeme voldide tedretähnidele sarnased väikesed pigmendilaigud;
• nägemisnärvi glioom;
• kaks või enam Lithi sõlme;
• kolju kiiluluu tiiva düsplaasia või torukujuliste luude kortikaalse kihi hõrenemine pseudoartroosiga või ilma;
• Neurofibromatoos esimese astme sugulastel.

Suuõõnes, selgroojuurte piirkonnas ja kolju sees võib täheldada mitmeid kasvajataolisi moodustisi, mis avalduvad vastavate sümptomitega. Haigus esineb sageli koos lihasluukonna, närvisüsteemi, endokriinsüsteemi ja kardiovaskulaarsüsteemi patoloogiatega.

I tüüpi neurofibromatoosi peamised nahasümptomid on pigmendilaigud ja neurofibroomid. Varaseim sümptom on suured kollakaspruunid pigmendilaigud ("café au lait"), mis on kas kaasasündinud või tekivad varsti pärast sündi. Väikesed pigmendilaigud, mis meenutavad tedretähne, paiknevad peamiselt kaenlaalustes ja kubemevoltides. Neurofibroomid (naha ja/või nahaalused), tavaliselt mitmekordsed, tekivad tavaliselt elu teisel kümnendil. Neil on normaalse naha värvus, roosakas-sinakas või pruunikas. Sügaval paiknevate kasvajate kohal on iseloomulik songakujuline eend, mille palpeerimisel langeb sõrm justkui tühjusesse. Pleksiformsed neurofibroomid, mis on närvitüvede kulgemisel paiknevad difuussed kasvajataolised moodustised, on tavaliselt kaasasündinud. Need võivad paikneda nii pindmiselt - piki kraniaalnärve, kaela ja jäsemete närve - kui ka sügaval mediastiinumis, retroperitoneaalses ruumis, paraspinaalselt. Pindmised pleksiformsed neurofibroomid võivad olla sakkulaarsete rippuvate, massiivsete lobulaarsete kasvajate välimusega, sageli hüperpigmenteerunud. Nende sügavustes on palpeeritavad paksenenud looklevad närvitüved (elefantiaas neurofibromatosa). Sügava pleksiformse neurofibroomi olemasolule viitavad suured karvased pigmendilaigud, eriti need, mis ületavad keha keskjoont. Pleksiformsed neurofibroomid on kõige sagedamini pahaloomulised neurofibrosarkoomi tekkega. Muude mõnikord täheldatud nahailminguteks on sinakassinised ja pseudoatroofilised laigud, melanoossed laigud peopesadel ja jalataldadel, neurinoomid. Lastel kaasneb juveniilsete ksantogranuloomide ilmnemine sageli müelotsüütilise leukeemia tekkega.

Patoloogilisi muutusi võib täheldada peaaegu kõigis organites ja süsteemides, kõige sagedamini nägemisorganites, närvisüsteemis, skeleti- ja endokriinsüsteemis.

I tüüpi neurofibromatoosi diagnoosimiseks on vaja kahte või enamat järgmistest tunnustest (WHO, 1992): kuus või enam üle 5 mm läbimõõduga café-au-lait' täppi prepuberteedieelsetel lastel ja/või 15 mm puberteedijärgsetel lastel; kaks või enam mis tahes tüüpi neurofibroomi või üks pleksiformne neurofibroom; väikeste tedretähnidele sarnaste pigmenteerunud laikude olemasolu kaenlaalustes ja kubemevoltides; nägemisnärvi glioom; kaks või enam Lischi sõlme; kiilutiiva düsplaasia või torukujuliste luude kortikaalne hõrenemine pseudoartroosiga või ilma; I tüüpi neurofibromatoosi esinemine esimese astme sugulastel samade kriteeriumide alusel.

Peamiste nahailmingutega seotud suhtarvu põhjal tuvastasime I tüüpi neurofibromatoosi 4 kliinilist vormi: valdavalt neurofibroomide esinemisega; suured pigmendilaigud; generaliseerunud peentäpilised; segatüüpi.

II tüüpi (keskse) neurofibromatoosi teke on seotud geeni primaarse produkti - schwannoomi (merliini) - puudumisega, mis eeldatavasti pärsib kasvaja kasvu rakumembraanide tasandil. Naha manifestatsioonid võivad olla minimaalsed: pigmendilaigud esinevad ligikaudu 42%-l patsientidest, neurofibroomid - 19%-l. Tüüpilisemad on valulikud, tihedad ja liikuvad nahaalused kasvajad - neurinoomid (schwannoomid). Kuulmisnärvi kahepoolne neurinoom (schwannoom) tekib peaaegu kõigil juhtudel ja põhjustab kuulmislangust, tavaliselt 20-30-aastaselt. II tüüpi neurofibromatoosi diagnoosi saab panna ühe järgmistest kriteeriumidest olemasolul: radioloogiliselt kinnitatud kahepoolne akustiline neurinoom; kahepoolne akustiline neurinoom esimese astme sugulasel ja mis tahes järgmiste tunnuste olemasolu probandil:

• ühepoolne akustiline neuroom;
• pleksiformne neurofibroom või kaks muud kasvajat: meningioomid, glioomid, neurofibroomid, olenemata nende asukohast;
• mis tahes koljusisene või seljaaju kasvaja.

III tüüpi ehk segatüüpi (tsentraalne-perifeerne) neurofibromatoosi iseloomustavad kesknärvisüsteemi kasvajad, mis tekivad 20–30-aastaselt ja progresseeruvad reeglina kiiresti. Neurofibroomide esinemist peopesades peetakse diagnostiliseks kriteeriumiks, mis võimaldab eristada haigust II tüüpi tsentraalsest neurofibromatoosist, kuid meie andmetel esineb neurofibroome peopesadel ja jalataldadel 24%-l I tüüpi neurofibromatoosiga patsientidest.

IV tüüpi (variantne) neurofibromatoosil on erinevus II tüüpi tsentraalsest neurofibromatoosist suurema naha neurofibroomide arvukuse ning suurema nägemisnärvi glioomi, neuroleemade ja meningioomide tekkeriski poolest.

V tüüpi neurofibromatoos - segmentaalne neurofibromatoos, mida iseloomustavad ühepoolsed kahjustused (neurofibroomid ja/või pigmendilaigud) mis tahes nahasegmendis või selle osades. Kliiniline pilt võib sarnaneda hemihüpertroofiaga.

VI tüüpi neurofibromatoosi iseloomustab neurofibroomide puudumine;
leitakse ainult pigmendilaike.

VII tüüpi neurofibromatoos on haiguse hilise algusega variant, mida iseloomustab neurofibroomide ilmnemine pärast 20. eluaastat.

Neurofibromatoosi soolevormi iseloomustab soolekasvajate teke täiskasvanutel; klassikalise I tüübi iseloomulikke sümptomeid täheldatakse harva.

Pigmenteerunud laigud võivad olla osa Leschke sündroomist. Neurofibromatoos võib olla seotud Noonani sündroomi, feokromotsütoomi ja kaksteistsõrmiksoole kartsinoidiga.

Neurofibromatoosi ravi

Suuri neurofibroomid saab kirurgiliselt eemaldada.