Rituksimab

Rituksimab on kimäärne monoklonaalne antikeha B-rakkude CD20 antigeeni vastu (rituksimab, mabthera). Rituksimabi on kasutatud alates 1997. aastast B-rakkude mitte-Hodgkini lümfoomide, aga ka teiste standardravile resistentsete lümfoomide raviks.

B-lümfotsüüdid on immuunsüsteemi rakud, mis osalevad adaptiivse immuunsuse tekkes ja säilitamises. Nad moodustuvad vereloome eellasrakkudest luuüdis kogu inimese elu jooksul. B-lümfotsüüdid ekspresseerivad membraanretseptoreid, sealhulgas autoreaktiivseid, ja osalevad immunoloogilise tolerantsuse säilitamises oma antigeenide (autoantigeenide) suhtes. B-rakkude tolerantsuse defektid, mis avalduvad eelkõige autoreaktiivsete B-rakkude repertuaari häirimises, viivad autoantikehade sünteesini. B-rakkude tähtsus autoimmuunhaiguste tekkes ei piirdu aga ainult autoantikehade sünteesiga. On kindlaks tehtud, et B-rakud (nagu T-rakud) osalevad immuunvastuse regulatsioonis nii normaalselt kui ka immuunpõletikuliste protsesside arengu taustal. Seetõttu võivad B-rakud olla paljulubavad terapeutilised "sihtmärgid" reumatoidartriidi ja teiste autoimmuunsete reumaatiliste haiguste korral.

CD20 molekuli valik monoklonaalsete antikehade sihtmärgiks on seotud B-rakkude diferentseerumise iseärasustega. Tüvirakkude küpsemise protsessis plasmarakkudeks läbivad B-lümfotsüüdid mitu järjestikust etappi. Iga B-rakkude diferentseerumise etappi iseloomustab teatud membraanimolekulide olemasolu. CD20 ekspressiooni täheldatakse nii "varaste" kui ka küpsete B-lümfotsüütide (kuid mitte tüvirakkude), "varaste" pre-B-, dendriit- ja plasmarakkude membraanil, seega nende ammendumine ei "tühista" B-lümfotsüütide kogumi regeneratsiooni ega mõjuta antikehade sünteesi plasmarakkude poolt. Lisaks ei vabane CD20 B-lümfotsüütide membraanist ja puudub ringlevas (lahustuvas) vormis, mis võib potentsiaalselt häirida CD20-vastaste antikehade interaktsiooni B-rakkudega. Rituksimabi võimet B-rakke elimineerida peetakse vahendatud mitmete mehhanismide kaudu, sealhulgas komplemendist sõltuva ja antikehadest sõltuva rakulise tsütotoksilisuse, samuti apoptoosi indutseerimise kaudu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kasutamisnäidustused ja annustamine

• Ebapiisav ravivastus TNF-α inhibiitoritele.
• TNF-α inhibiitorite talumatus.
• Ebapiisav ravivastus DMARD-idele.

Annustamisskeem: 2 infusiooni 1000 mg (1. ja 15. päeval), ravimi kasutamine annuses 500 mg on samuti oluliselt efektiivsem kui platseebo patsientidel, kes on resistentsed standardsete DMARD-ravi suhtes. Infusioonireaktsioonide raskusastme vähendamiseks on enne rituksimabi manustamist soovitatav premedikatsioon (100 mg metüülprednisolooni intravenoosne manustamine ja vajadusel antihistamiinikumid ja paratsetamool). Efekti tugevdamiseks on soovitatav samaaegselt määrata metotreksaati. Vajadusel viiakse läbi korduv ravikuur 24 nädala pärast.

Edwardsi sõnul, kellel on ulatuslikud kogemused rituksimabi pikaajalise kasutamisega, on ravimi korduva manustamise näidustuste hulka seni kuulunud väljendunud ägenemise tunnused või CRP kontsentratsiooni suurenemine 50% võrra algtasemest (samuti IgM RF tiitrid) ning hommikuse jäikuse ja liigesevalu intensiivsuse suurenemine.

Rituksimabravi korduvate kuuride näidustused:

• jääkaktiivsus: DAS 28 suurem kui 3,2;
• haiguse taasaktiveerumine madala aktiivsusega; DAS 28 suurenemine 3,2-ni.

Rituksimabi toimemehhanism

Reumatoidartriidiga patsientidel põhjustab rituksimabi manustamine B-rakkude (CD19) peaaegu täieliku (üle 97%) ammendumise vereringes mõne päeva jooksul. See toime püsib enamikul patsientidest vähemalt 6 kuud. Koos sünoviaalsete B-rakkude arvu vähenemisega täheldati ka T-rakkude (CD3) ja monotsüütide/fibroblastide (CD68) infiltratsiooni vähenemist sünoviaalmembraani. Siiski ei leitud selget seost B-rakkude arvu ja rituksimabravi efektiivsuse vahel. 80% rituksimabiresistentsetest B-rakkudest on CD27-positiivsed, mis on tüüpiline mälu-B-rakkudele. CD27 B-lümfotsüütide regeneratsioon on aeglane ja nende rakkude arv ei ulatu 50%-ni algtasemest enam kui 2 aasta jooksul pärast ravimi infusiooni. Rituksimabravi korduvad kuurid põhjustavad CD27 B-rakkude arvu progresseeruvat vähenemist. Kuna "patogeensete" autoantikehade (RF, anti-tsükliline tsitrullineeritud peptiid (anti-CCP)) kontsentratsioonid on oluliselt vähenenud, eeldatakse, et rituksimab elimineerib reumatoidartriidi patoloogilise protsessi arengus osalevad autoreaktiivsed B-rakud. Rituksimabi efektiivsus reumatoidartriidi ravis on seotud monotsüütide/makrofaagide funktsiooni olulise muutusega: TNF-α sünteesi vähenemise ja põletikuvastase toimega IL-10 tootmise suurenemisega. Rituksimabi efektiivsus reumatoidartriidi ravis korreleerub autoimmuunreaktsioonide ja põletiku raskust peegeldavate bioloogiliste markerite (RF ja anti-CCP, IL-6, CRP, seerumi amüloidvalk A, kaltsiumi siduv valk S100 A8/9 tiitrid) kontsentratsiooni vähenemisega ja luu ainevahetuse markerite (prokollageeni 1. tüübi N-terminaalne propeptiid ja osteokaltsiin) kontsentratsiooni suurenemisega.

SLE patogeneesis on eriti oluline autoimmuunvastuse pärssimise mehhanismide rikkumine. Rituksimabiga ravi taustal hinnati CD4/CD25+ T-regulatoorsete rakkude arvu muutust ja nende supressorfunktsiooni, mis on võimeline pärssima autoreaktiivsete lümfotsüütide proliferatsiooni. CD4/CD25+ T-regulatoorsete rakkude arv suurenes oluliselt ja nende supressoraktiivsus suurenes 30. ja 90. päeval pärast rituksimabiga ravi. Ebaefektiivse rituksimabiga ravi korral suurenes CD4/CD25+ T-regulatoorsete rakkude arv veidi ja nende funktsioon jäi muutumatuks. Remissioonis patsientidel pärast rituksimabiga ravi täheldati BoxR3 (T-regulatoorsete rakkude spetsiifiline marker) taseme tõusu. Remissiooni tekkega kaasnes T-abistajarakkude ja ANF tiitrite aktivatsiooni vähenemine. Luupuse nefriidi osalise remissiooni saavutamine arenes CD40L rakulise ekspressiooni pärssimise taustal CD4 T-lümfotsüütidel, CD699 ja HLA-DR ekspressiooni pärssimise taustal. Kesknärvisüsteemi kahjustusega patsientidel leiti korrelatsioon rituksimabi kliinilise toime alguse ja T-rakkude kostimulatsioonis osalevate CD40 ja CD80 ekspressiooni pärssimise vahel. Rituksimabiga ravi taustal täheldati SLE immunopatogeneesis osalevate antikehade (nukleosoomide ja DNA vastu) taseme langust.

Farmakokineetika

Rituksimabi farmakokineetilised parameetrid (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, kliirens, jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni saavutamisel) ei sõltunud sellest, kas ravimit manustati üksi või kombinatsioonis tsüklofosfamiidi või metotreksaadiga.

Meestel on jaotusruumala suurem kui naistel ja ravim eritub kiiremini.

Rituksimabi annuse 1000 mg x 2 korral täheldati B-rakkude (CD191) kiiret, peaaegu täielikku ammendumist. Enamikul patsientidest hakkas B-rakkude populatsioon taastuma 6 kuud pärast rituksimabravi; ainult väikesel osal patsientidest muutus perifeersete B-rakkude arvu vähenemine pikaajaliseks (2 aastat pärast ühekordset ravikuuri püsis B-rakkude arv madal). B-rakkude hulga vähenemise astme ja ravi efektiivsuse või haiguse ägenemise vahel otsest seost ei leitud.

Reumatoidartriit ja rituksimab

Rituksimabi efektiivsuse ja ohutuse uuringu tulemused olid aluseks ravimi registreerimisele reumatoidartriidi raviks USA-s, Lääne-Euroopas ja Venemaal.

On kindlaks tehtud, et rituksimab on efektiivne raske reumatoidartriidi korral, mis on resistentne standardsete DMARD-ide ja TNF-α inhibiitorite suhtes nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis metotreksaadiga. Monoteraapia efektiivsus on veidi madalam kui kombinatsioonravi efektiivsus. Rituksimabi määramisel ilmneb kliiniline paranemine kiiresti (esimese 3 nädala jooksul pärast ravikuuri), saavutades maksimaalse tulemuse 16 nädala jooksul ja kestes 6-12 kuud.

Radiograafiliste andmete kohaselt pärsib rituksimabi ja metotreksaadi kombinatsioonravi liigeskahjustuste progresseerumist patsientidel, kellel standardsete DMARD-ide ja TNF-α inhibiitorite ravivastus on ebapiisav (vastavalt Ameerika Reumatoloogiakolledži ja Euroopa Reumavastase Liiga kriteeriumidele). Liigeskahjustuste aeglustumine ei sõltu kliinilisest toimest.

Andmed rituksimabi efektiivsuse ja RF- ning anti-CCP-seropositiivsuse vahelise seose kohta on vastuolulised. Mõned uuringud on näidanud, et rituksimab on võrdselt efektiivne nii RF-seropositiivse kui ka RF-seronegatiivse reumatoidartriidi korral, samas kui teistes täheldati toimet peamiselt seropositiivsetel patsientidel. RF-seronegatiivsetel ja/või anti-CCP-ga patsientidel, kes said rituksimabi, oli ravi efektiivsus (hea või mõõdukas ravivastus vastavalt Euroopa Reumavastase Liiga kriteeriumidele) kõrgem kui platseeborühmas.

Rituksimabi korduvate kuuride efektiivsus patsientidel, kes "reageerisid" või "ei reageerinud" esimesele ravitsüklile, samuti ravimile reageerimise "ennustajad", vajavad täiendavaid uuringuid. Korduvate ravikuuride (keskmiselt 6 kuu pärast) otsustamisel on vaja keskenduda haiguse kliiniliste ja laboratoorsete ilmingute dünaamikale. Andmed rituksimabi pikaajalise kasutamise kohta (üle 5 aasta) näitavad korduvate kuuride (5 või enam) suurt efektiivsust 80% patsientidest.

Ebaefektiivsete TNF-α inhibiitoritega patsientidel pärsib rituksimab liigesepõletiku aktiivsust suuremal määral (DAS28 vähenemine) kui ühe TNF inhibiitori asendamine teisega (p=0,01). Rituksimabi efektiivsus reumatoidartriidi ravis on suurem patsientidel, kellel on ühe TNF inhibiitori suhtes ebapiisav ravivastus, võrreldes mitme TNF inhibiitoriga, seega on soovitatav rituksimabi varasem manustamine.

Puuduvad uuringud, mis uuriksid korduva rituksimabravi efektiivsust patsientidel, kellel esimesele ravikuurile ei ole ravivastust tekkinud või on see ebapiisav. TNF-α inhibiitorite määramine ei ole soovitatav, kui rituksimabravi on ebaefektiivne, kuna see on seotud suure nakkuslike tüsistuste riskiga, eriti B-rakkude taseme langusega perifeerses veres.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ravimi või hiire valkude suhtes.
• Ägedad rasked infektsioonid.
• Südamepuudulikkus (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kõrvaltoimed

Rituksimabiga ravi on hästi talutav ja põhjustab harva kõrvaltoimeid, mis nõuavad ravi katkestamist.

Sagedane kõrvaltoime on infusioonireaktsioonid (30–35% pärast esimest infusiooni, kui glükokortikosteroide kasutatakse premedikatsioonina). Selle tüsistuse esinemissagedust vähendab oluliselt infusioonipumba kasutamine ja ravimi korduv manustamine. Infusioonireaktsioonide intensiivsus on mõõdukas, ainult mõnikord on vajalikud täiendavad terapeutilised sekkumised (antihistamiinikumide, bronhodilataatorite, kortikosteroidide väljakirjutamine). Rasked reaktsioonid tekivad äärmiselt harva ja reeglina ei vaja ravi katkestamist. Kuna rituksimab on kimäärne antikeha, viib selle infusioon antikimeersete antikehade sünteesini (umbes 10%). Antikimeersete antikehade tootmine võib suurendada allergiliste reaktsioonide riski ja vähendada B-rakkude kogumi ammendumise efektiivsust.

Rituksimabi saanud patsientidel oli nakkuslike tüsistuste risk veidi suurem kui platseebot saanud patsientidel. Oportunistlike infektsioonide (sh tuberkuloosi), viirusinfektsioonide taasaktiveerumise ega vähi esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Rituksimabi pikaajalise kasutamise tulemuste analüüs (kuni 7 korduvat ravikuuri) näitab selle ravimi kõrget ohutust.

Täheldati kõrvaltoimete ja infusioonireaktsioonide üldise esinemissageduse vähenemist. Kuigi nakkuslike tüsistuste esinemissagedus mõnevõrra suurenes (mis teatud määral korreleerus immunoglobuliinide IgG ja IgM kontsentratsiooni vähenemisega), ei suurenenud tõsiste infektsioonide esinemissagedus.

Rituksimabi ohutus reumatoidartriidiga patsientidel, kes on B- ja C-hepatiidi viiruste kandjad, ei ole teada. Rituksimabi on edukalt kasutatud C-hepatiidi viiruse kandjatel – lümfoomiga patsientidel, kellel puudub viirusevastane profülaktika, ja B-hepatiidiga patsientidel koos lamivudiiniga. Siiski on rituksimabi saavatel B-hepatiidi kandjatel teatatud fulminantsest hepatiidist. HIV-nakkusega lümfoomiga patsientidel ei ole täheldatud infektsioossete tüsistuste suurenenud riski. Vaktsineerimine on rituksimabi saavatel patsientidel vähem efektiivne, seega tuleb see manustada enne rituksimabi väljakirjutamist.

Ravi efektiivsuse hindamine

Ravi efektiivsust hinnatakse standardiseeritud kriteeriumide (DAS-indeks) abil. Ravi peetakse efektiivseks, kui DAS28 väheneb algväärtusest rohkem kui 1,2 võrra ja DAS28 langeb alla 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Süsteemne erütematoosne luupus

Praeguseks on rituksimabi kasutatud enam kui 200 SLE-ga patsiendil (nii täiskasvanutel kui ka lastel). Valdaval enamusel patsientidest oli haiguse raske kulg (pooltel oli proliferatiivne luupusnefriit), mis ei allunud standardravile. Umbes pooled patsientidest said rituksimabi vastavalt lümfoomide raviks väljatöötatud protokollile (4 infusiooni ja nädal annuses 375 mg/m2 ⁾, 30%-le patsientidest määrati rituksimabi kombinatsioonis tsüklofosfamiidiga. Vaatluse kestus oli vahemikus 3 kuni 46 (keskmiselt 12) kuud. Enam kui 80%-l rituksimabi saanud patsientidest täheldati haiguse aktiivsuse olulist vähenemist. Korduvate biopsiate kohaselt täheldati aasta pärast rituksimibravi neeruglomerulites morfoloogiliste muutuste positiivset dünaamikat. Koos luupusnefriidi aktiivsuse pärssimisega täheldati ka SLE ekstrarenaalsete ilmingute positiivset dünaamikat (naha ja kesknärvisüsteemi kahjustused, artriit, trombotsütopeenia, hemolüütiline aneemia). Rituksimabi kasutati elutähtsatel näidustustel patsientidel, kellel esinesid rasked KNS-i kahjustused (teadvusekaotus, krambid, desorientatsioon, ataksia, sensoorne neuropaatia) ja tsütopeeniline kriis (aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõigil juhtudel viis rituksimabi manustamine kiire paranemiseni, mis tekkis mõne päeva jooksul alates ravi algusest. Positiivse dünaamika suurenemist, mis muutus stabiilseks paranemiseks, täheldati 6-7 kuu jooksul.

Kõigil patsientidel õnnestus selle perioodi jooksul prednisolooni annust oluliselt vähendada. Rituksimab on efektiivne ka katastroofilise APS-i korral.

Kõik see näitab rituksimabi kasutamise väljavaateid SLE kriitiliste seisundite tekkes, mis ohustavad patsientide elu.

Rituksimabi korduvad ravikuurid (7 patsienti – kokku 18 ravikuuri, keskmiselt 3 ravikuuri patsiendi kohta) on 6–12 kuu pikkuse remissiooni säilitamisel väga efektiivsed.

Idiopaatilised põletikulised müopaatiad

Polümüosiidi ja dermatomüosiidi ravi on suures osas empiiriline ja koosneb tavaliselt glükokortikosteroidide ja immunosupressantide kombinatsioonist. Paljude patsientide jaoks ei ole see ravi piisavalt efektiivne, seega pakub rituksimabi kasutamine IMM-is kahtlemata huvi. Rituksimabi efektiivsuse uuring viidi läbi seitsmel dermatomüosiidiga patsiendil (kellest kuus olid resistentsed mitmete immunosupressiivsete ravimite suhtes). Patsiendid said ühe rituksimabi infusiooni nädalas kuu aja jooksul ilma edasise ravita selle ravimiga. Vaatlust viidi läbi ühe aasta jooksul. Selle tulemusena paranesid kõik patsiendid kliiniliselt ja laboratoorselt. Maksimaalne efekt saavutati 12 nädalat pärast esimest süsti ja see korreleerus CD20 B-rakkude vähenemisega. Seejärel tekkis neljal patsiendil haiguse ägenemine (enne 52-nädalase vaatlusperioodi lõppu), mis langes kokku CD20 B-rakkude arvu suurenemisega veres. Täheldati haiguse selliste ilmingute vähenemist nagu nahalööve, alopeetsia ja forsseeritud vitaalkapatsiteedi suurenemine. Ravim oli hästi talutav. Teised autorid kasutasid rituksimabi (2 infusiooni 1000 mg kaks korda 14-päevase intervalliga) kolmel refraktaarse dermatomüosiidiga patsiendil. Ravi ajal täheldati KFK normaliseerumist (keskmiselt 4,6 kuu pärast) ja lihasjõu suurenemist; ravi tulemusena oli võimalik vähendada glükokortikosteroidide ja metotreksaadi annust. Kliiniliste vaatluste kohaselt on rituksimabi edukalt kasutatud antisüntetaasi sündroomi ja interstitsiaalse kopsufibroosiga patsientidel. Rituksimabiga ravi ajal (375 mg/m2 ^, neli süsti kuus) täheldati kopsude difusioonivõime paranemist (4 kuud pärast ravi algust), mis võimaldas vähendada glükokortikosteroidide annust.

Süsteemne vaskuliit

Praegu on läbi viidud kolm prospektiivset pilootuuringut (kokku 28 patsienti) ja neli retrospektiivset vaatlust (35 patsienti), mis näitavad rituksimabi efektiivsust neutrofiilide tsütoplasma antikehadega (ANCA) seotud süsteemse vaskuliidi korral. Rituksimabi efektiivsus on kõrge ja ulatub 90%-ni. Täielik remissioon saavutati 83%-l patsientidest, mis püsis ravi puudumisel või väikeste glükokortikosteroidide annuste võtmise taustal. 14 patsiendil tekkis ägenemine (9–21 kuu pärast), mis peatati edukalt rituksimabi korduva manustamisega. Rituksimabi ravi viidi läbi nii tsütotoksilise ravi taustal kui ka monoteraapiana (kombinatsioonis väikeste glükokortikosteroidide annustega). Tuleb rõhutada, et rituksimabi kasutamise potentsiaalne piirang monoteraapiana on täieliku kliinilise ravivastuse teke 3 kuud pärast ravi lõppu, mis on vastuvõetamatu patsientidele, kellel on siseorganite kahjustuse kiire progresseerumine.

Sjögreni sündroom

Rituksimabi kasutamise esialgsed uuringute tulemused primaarse Sjögreni sündroomi ja MALT-lümfoidkoe lümfoomiga seotud Sjögreni sündroomi varajastes ilmingutes (kokku 37 patsienti) näitavad ravimi suurt efektiivsust haiguse süsteemsete ilmingute vastu. Samuti täheldati subjektiivset kuivuse sümptomite vähenemist ja süljenäärmete funktsiooni paranemist. Need andmed võimaldasid meil sõnastada näidustused rituksimabi kasutamiseks Sjögreni sündroomi korral. Nende hulka kuuluvad artriit, perifeerne neuropaatia, glomerulonefriit, krüoglobulineemiline vaskuliit, refraktaarne skleriit, raske tsütopeenia, B-rakulised lümfoomid. Tuleb märkida, et Sjögreni sündroomiga patsientidel on infusioonireaktsioonide (mis on seotud antikimeeriliste antikehade sünteesiga) esinemissagedus suurem kui teiste haiguste korral. Sjögreni sündroomi korral määratakse rituksimab eelistatavalt mitte monoteraapiana, vaid kombinatsioonis glükokortikosteroidide ja teiste immunosupressiivsete ravimitega.

Seega on rituksimab efektiivne ja suhteliselt ohutu ravim reumatoidartriidi ja teiste raskete autoimmuunsete reumaatiliste haiguste raviks, selle kliinilisse praktikasse kasutuselevõttu võib õigustatult pidada 21. sajandi alguse reumatoloogia suureks saavutuseks. Praegu alles hakatakse rituksimabi kohta reumatoidartriidi ravis uurima. Lähiajal on vaja optimeerida ravitaktikat (määrata minimaalne efektiivne annus, optimaalne aeg korduvate ravikuuride jaoks, kombineeritud ravi võimalus teiste DMARD-ide ja bioloogiliste ainetega), määrata kindlaks efektiivsuse ja raviresistentsuse "ennustajad" (sh sekundaarne ebaefektiivsus), rituksimabi kasutamise võimalus varajases reumatoidartriidi staadiumis ja esimese bioloogilise ravimina. Küsimustele kõrvaltoimete (nakkuslike tüsistuste, pahaloomuliste kasvajate jne) tekkeriski kohta B-rakkude basseini pikaajalise ammendumise taustal, optimaalse vaktsineerimisstrateegia, rituksimabi ohutu kasutamise kohta koos teiste bioloogiliste ainetega, rituksimabi kasutamise võimaluse kohta naistel raseduse ja imetamise ajal, samuti patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, puudub täielik vastus.