Rituksimab

Rituksimab on B-rakkude CD20 antigeeni (rituksimab, MabThera) kimäärne monoklonaalne antikeha. Rituksimabi on kasutatud alates 1997. Aastast, et ravida B-rakkude mitte-Hodgkini lümfoomi ja teisi standardse ravi resistentsete lümfoomidega.

B-lümfotsüüdid immuunsüsteemi rakud osalevad arendamine ja hooldamine immuunsuse, need koosnevad vereloome rakkudes luuüdis kogu inimese elu. B-lümfotsüüdid ekspresseerivad membraani retseptoreid, kaasa arvatud autoreaktiivsed, ja osalevad oma antigeenide (autoantigeenide) immunoloogilise taluvuse säilitamises. Defektid B-raku tolerantsi, mis avalduvad eriti rikkudes repertuaari autoreaktiivsetest B rakud viia sünteesi autoantikehad. Kuid B-rakkude tähtsus autoimmuunhaiguste tekkimisel ei piirdu ainult autoantikehade sünteesiga. Tehti kindlaks, et B-rakud (ja T-rakud) hõlmab ning regulatsioonis immuunvastuse nagu tavaliselt ning taustal immuun protsessid seetõttu, B-rakud võivad olla paljulubav terapeutiline "sihtmärgid" reumatoidartriidi ja teiste autoimmuunhaiguste reumaatilised haigused .

Valik CD20 molekuli sihtmärgina monokloonseid antikehi seotud funktsioonide diferentseerumise B rakkudes. Ajal küpsemist tüvirakkude Pplasmarakkusid, B-lümfotsüüdid läbivad mitu järjestikust etappi. Iga etapi diferentseerumist B-rakud iseloomustab juuresolekul membraaniantigeeni molekulidega. CD20 ekspressiooni täheldati membraanil "varase" ja küpsetel B-lümfotsüüdid (kuid mitte varre), "varase" pre-B, dendriitiliste ja Pplasmarakkusid, mistõttu nende ammendumine ei ole "tühistada" regeneratsiooni kogumi B-lümfotsüüdid ja ei mõjuta sünteesi plasma antikehad mürtle. Lisaks SB20 ei vabastata membraani B-lümfotsüüdid puudus tsirkuleeriva (lahustuvad) vormis, mida võiks potentsiaalselt takistavad interaktsiooni anti-CD20 antikehadega B rakkudes. Usutakse, et võime rituksimaabiga kõrvaldada B rakud rakendavad mitmete mehhanismide abil sealhulgas komplemendi ja antikehadest sõltuv rakuline tsütotoksilisus ja apoptoosi induktsiooni.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Kasutamisnähud ja annustamine

• Ebapiisav vastus TNF-a inhibiitoritele.
• TNF-a inhibiitorite suhtes talumatus.
• Ebapiisav vastus BPD-le.

Annustamisskeem: 2 infusiooni 1000 mg (1. Ja 15. Päeval) korral on ravimi kasutamine 500 mg annuses oluliselt efektiivsem kui platseebo patsientidel, kes on resistentsed standardse BPVP-ga ravile. Raskuse vähendamiseks infusioonirektsioonide enne manustamist Rituksimabiga eelistatult läbi eelravimita (manustamist metüülprednisoloonis 100 mg veenisiseselt ja antihistamiinikumid ja paratsetamooli vajadusel). Mõju suurendamiseks on soovitatav samaaegselt määrata metotreksaadi. Vajadusel viiakse 24 nädala pärast läbi teine ravikuur.

Vastavalt Edwards, millel on ulatuslikud kogemused pikaajalisel kasutamisel rituksimaabiga, samas näidustused taaskehtestamise ravimi on väljendunud ägeda või suurenenud kontsentratsiooni CRP 50% algtasemest (RF ja IgM tiiter) pluss tõusu intensiivsus hommikune jäikus ja valu liigestes.

Näidustused rituksimabi korduvatel raviperioodidel:

• jääk aktiivsus: DAS 28 on suurem kui 3,2;
• madala aktiivsusega haiguse taastumine; Suurenda DAS 28 kuni 3.2.

Rituksimabi toimemehhanism

Patsientidel, kellel on reumatoidartriit manustamist rituksimaabiga viib peaaegu täielik (üle 97%) ammendumine kogumi B-rakud (CD19) vereringes mitmeks päevaks. See efekt püsib enamikul patsientidest vähemalt 6 kuud. Koos arvu vähenemine sünooviumirakkude Täheldatud vähenemine T-rakkude infiltratsioon sünoviaalmembraanide (SDZ) ja monotsüütide / fibroblastid (CD68). Sel juhul selge seos mitmeid B-rakud ja efektiivsuse Rituksimabravil ei asu. 80% on resistentsed toimel rituksimaabiga CD27-positiivsete rakkude, mis on iseloomulik mälu B rakud. Taastamine CD27 B-lümfotsüüdid on aeglane, paljud neist rakkudest ei jõua 50% algtasemest rohkem kui 2 aastat pärast ravimi infusiooni. Korduvad ravikuurid rituksimaabiga juhtima progresseeruv vähenemine arvu B-raku CD27. Nagu kontsentratsioon "patogeensete" aytoantitel (RF antigeeni tsüklilisi tsitrullinovomu peptiid (anti-CCP) vähendas oluliselt soovitada, et rituksimaabiga kahandab autorektivnye B-rakud arendamisega seotud patoloogilise protsessi reumatoidartriit. Rituksimabiga Efektiivsus reumatoidartriit seostatakse olulist muutust funktsiooni monotsüüdid / makrofaagid :. Vähenemine TNF-alfa sünteesi ja kasv IL-10 tootmist, millel on põletikuvastane toime efektiivsus rituksimaabiga reumatoidartriidiga patsientidel e korreleerub kontsentratsiooni vähenemist bioloogiliste markerite, mis peegeldavad raskusest autoimmuunne ja põletikulisi reaktsioone (tiitreid RF ja anti-CCP, IL-6, CRP, seerumi amüloid A-valgu, kaltsiumi siduv valk S100 A8 / 9), ning suurendades kontsentratsioonide luu ainevahetuse markerite ( N-terminaalse propetiid prokollageenist tüüpi 1 ja osteokaltsiini).

SLE-i patogenees on eriti oluline autoimmuunvastuse pärssimise mehhanismide katkestamine. Ravi rituksimabiga.Täpsemaid hinnati arvu muutust CD4 / CD25-regulatoorsete T-rakkude ja supressorfunktsiooni võimeline mahasurumisel vohamist autoreaktiivsetest lümfotsüüdid. CD4 / CD25 T regulatoorsete rakkude arv suurenes märkimisväärselt ja nende supressorite aktiivsus suurenes 30. Ja 90. Päeval pärast ravi rituksimabiga. Efektiivse rituksimabravi korral suurenes CD4 / CD25 T-regulatoorsete rakkude hulk märkimisväärselt ja nende funktsioon jäi muutumatuks. On täheldatud BohRZ-i (T-regulatoorsete rakkude spetsiifilise markeri) taseme tõusu patsientidel, kellel on retsessioon pärast rituksimabiravi. Remissiooni kujunemisega kaasnes T-aitajate ja ANF tiitrite aktiveerimise vähenemine. Saavutades osaline remissioon luupusnefriidi töötatud mahasurumiseks taust raku CD40L ekspressiooni CD4 T-lümfotsüüdid ja SD699 HLA-DR. Kesknärvisüsteemi kahjustusega patsientidel määrati korrelatsioon rituksimabi kliinilise toime alguse ning T-rakkude stimulatsiooniga seotud CD40 ja CD80 ekspressiooni pärssimise vahel. Rituksimabiravi taustal on täheldatud antikehade (nukleosoomide ja DNA) taseme langust, mis osalevad SLE-i immunopatogeneesis.

Farmakokineetika

Rituksimabiga farmakokineetilised parameetrid (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, kliirens, jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni) ei sõltu sellest, kuidas ravimit manustatakse üksi või koos tsüklofosfamiidiga või metotreksaat.

Meestega võrreldes naistega on jaotumine suurem ja ravim eritub kiiremini.

Rituksimabi annuse 1000 mg x 2 manustamise taustal täheldati kiiret ja peaaegu täielikku B-rakkude kadumist (CD191). Enamikus patsientidest hakkasid pärast manustamist rituksimabiga B-rakkude populatsioon taastuma 6 kuu pärast; perifeersete B-rakkude arvu vähenemine võis väikese osa patsientidest eeldada pikka aega (2 aastat pärast ühe ravikuuri jooksul oli B-rakkude arv madal). Puudub otsene seos B-raku kogumi kadumise astme ja ravimi efektiivsuse või haiguse ägenemise vahel.

Reumatoidartriit ja rituksimab

Rituksimabi efektiivsuse ja ohutuse uuringu tulemused olid aluseks reumatoidartriidi ravimi registreerimisele Ameerika Ühendriikides, Lääne-Euroopas ja Venemaal.

On kindlaks tehtud, et rituksimab on efektiivne raske reumatoidartriidi korral nii monoteraapias kui ka kombinatsioonis metotreksaadiga, mis on vastupidine standardsele HDL-le ja TNF-a inhibiitoritele. Monoteraapia efektiivsus on mõnevõrra madalam kui kombinatsioonravis. Rituksimabi kasutamisel muutub kliiniline paranemine kiiresti (esimese 3 nädala jooksul pärast ravikuuri) maksimaalse ja 16 nädala jooksul ning kestab 6-12 kuud.

Röntgenkiirte andmeid, et kombinatsioonravi rituksimabiga.Täpsemaid ja metotreksaadi progresseerumise inhibeerimist liigeskahjustustega patsientidel saadud küllaldast ravivastust DMARDiga ja ühtses TNF-alfa inhibiitorid (vastavalt kriteeriumitele Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi ja Euroopa Liiga Reumaravim). Liigeste hävitamise aeglustamine ei sõltu kliinilisest mõjust.

Andmed rituksimabi efektiivsuse ja seropositiivsuse seose kohta RV-s, samuti CCP-de vastu on vastuolulised. Mõned uuringud on näidanud, et rituksimaabiga võrdselt efektiivsed nii seropositiivsetel ja seronegatiivsed RF reumatoidartriidi, samal ajal kui teine - efekt on valdavalt täheldatud seropositiivsetel patsientidel. Kuid seronegatiivseks RF ja / või anti-CCP ravitud patsientidel rituximab ravi efektiivsust (hea või mõõduka vastuse Euroopa Reumaravim Liiga kriteeriumid) oli kõrgem kui platseeborühmas.

Rituksimabi korduvate ravivormide efektiivsus patsientidel, kes "reageerisid" või "ei vastanud" esimese ravitsükli jooksul, samuti ravivastuse "ennustajatele", vajavad täiendavat uuringut. Ravi korduvate ravikuuride (keskmiselt 6 kuud) küsimuse üle otsustamisel tuleb keskenduda haiguse kliiniliste ja laboratoorsete nähtuste dünaamikale. Andmed rituksimabi pikaajalise kasutamise kohta (üle 5 aasta) näitavad korduvate (5 ja enama) kursuste efektiivsust 80% patsientidel

Ebaktiivsete TNF inhibiitoritega patsientidel võib rituksimab tõenäoliselt pärssida liigesepõletikku (DAS28 vähenemine) kui ühe TNF inhibiitori asendamist teisega (p = 0,01). Rituksimabi efektiivsus reumatoidartriidis on suurem patsientidel, kellel on üksiku TNF-i inhibiitori suhtes puudulik vastus kui mitmed TNF-i inhibiitorid, mistõttu on soovitav rituksimabi varasem manustamine.

Uuringud, milles uuriti, kui efektiivseks rituksimabi korduvaks raviks patsientidel, kellel ei olnud esimest ravikuuri või kellel puudus piisav vastus, ei viidud läbi. Kui rituksimabravi ei ole efektiivne, ei soovitata TNF-α inhibiitoreid välja kirjutada, kuna see on seotud kõrge infektsioossete komplikatsioonide riskiga, eriti kui B-rakkude sisaldus perifeerses veres väheneb.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ravimi või hiire valkude suhtes.
• Ägedad rasked nakkused.
• Südamepuudulikkus (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Kõrvaltoimed

Rituksimabi ravi on hästi talutav ja põhjustab harva kõrvaltoimete tekkimist, mis nõuavad ravi katkestamist.

Tavaline kõrvaltoime on infusioonireaktsioon (30-35% pärast esimest glükokortikosteroidide infusiooni premedikatsioonina). Infusomaadi kasutamisel ja ravimi korduva manustamise järgselt on selle tüsistuse sagedus märkimisväärselt vähenenud. Infusioonireaktsioonide intensiivsus on mõõdukas, ainult mõnikord on vaja täiendavaid ravitoiminguid (antihistamiinikumid, bronhodilataatorid, GK). Tõsised reaktsioonid arenevad väga harva ja reeglina ei vaja ravi katkestamist. Kuna rituksimab on kimäärne antikeha, põhjustab selle infusioon anti-kimäärsete antikehade sünteesi (umbes 10%). Anti-kimäärsete antikehade tootmine võib suurendada allergiliste reaktsioonide riski ja vähendada B-rakkude kogumite vähenemise efektiivsust.

Rituksimabi saavate patsientide nakkushaiguste risk on veidi suurem kui platseebot saanud patsientidel. Oportunistlike infektsioonide (sealhulgas tuberkuloosi) suurenenud risk, viiruslike infektsioonide reaktiveerimine ja vähi tekkimine ei olnud täheldatud.

Rituksimabi pikaajalise kasutamise (kuni 7 korduva ravikuuri) tulemuste analüüs näitab selle ravimi kõrge ohutust.

Kõrvaltoimete ja infusioonireaktsioonide üldine esinemissagedus vähenes. Kuigi haigestumisesündmuste komplikatsioonide veidi tõusis (nagu teatav korrelatsioonis kontsentratsiooni vähenemist immunoglobuliinide IgG ja IgM), sagedus tõsiseid infektsioone ei suurendanud.

Rituksimabi ohutus hepatiit B ja C reumatoidartriidi kandjatega patsientidel ei ole teada. Rituksimabi on edukalt kasutatud C-hepatiidi viiruse kandjate puhul - lümfoomita patsientidel ilma viirusevastase profülaktika ja hepatiit B vastu lamivudiini. Kuid B-hepatiidi kandjad, kes said rituksimabi, kirjeldasid fulminentset hepatiiti. HIV-nakkusega lümfoomiga patsientidel ei suurenenud nakkushaiguste riski. Rituksimabi saavate patsientide vaktsineerimise efektiivsus on väiksem, mistõttu tuleb seda teha enne rituksimabi manustamist.

Ravitõhususe hindamine

Ravi efektiivsust hinnatakse standardiseeritud kriteeriumide alusel (DAS-i indeks). Ravi peetakse efektiivseks, kui DAS 28 on vähenenud rohkem kui 1,2 võrreldes baasjoonega ja DAS 28 saavutamine on väiksem kui 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Süsteemne erütematoosne luupus

Praeguseks Rituksimaab kasutatakse rohkem kui 200 SLE patsientidel (nii lastele kui täiskasvanutele). Valdav enamus patsientidest olid rasked haiguse kulgu (pool - proliferatiivsete luupusnefriiti), tavapärasele ravile allumatute. Ligikaudu pool patsiendid said rituksimaabiga protokoll töötatud lümfoomide (4 nädala infusiooni ja 375 mg / m ² ), 30% patsientidest manustati rituksimaabiga koos tsüklofosfamiidiga. Vaatluste kestus oli 3 kuni 46 (keskmiselt 12 kuud). Üle 80% rituksimabi saavatest patsientidest näitas haiguse aktiivsuse märkimisväärset langust. Vastavalt korrata bioptaadid üks aasta pärast ravi rituksimibom märkida positiivne dünaamika morfoloogilisi muutusi neerupäsmakestes. Koos mahasurumiseks aktiivsust luupusnefriiti märkida positiivset dünaamikat Ekstrarenaalse SLE ilmingut (Nahakahjustused ja kesknärvisüsteemi, artriit, trombotsütopeenia, hemolüütiline aneemia) Rituksimabiga kasutatakse tervislikel põhjustel raskekujulise koldeid kesknärvisüsteemi (teadvusekadu, krambid, meeltesegadus, ataksia, sensoorne neuropaatia) ja koos tsitopenichesky kriisi (aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõigil juhtudel, nimetamise Rituksimabravil viinud kiire paranemise, sport paar päeva pärast ravi alustamist. Kasvu positiivne dünaamika, läbides pidevat paranemist täheldati 6-7 kuud.

Kõik patsiendid said sel perioodil oluliselt vähendada prednisolooni annust. Rituksimab on ka efektiivne katastroofilises APS-is.

Kõik see näitab, et rituksimabi kasutamine kriitiliste seisundite kujunemisel SLE ohustab patsientide elu.

Rituksimabi korduvad raviskeemid on väga efektiivsed (7 patsienti - kokku 18 kursust, keskmiselt 3 kursust patsiendi kohta) remissiooni säilitamisel 6-12 kuu jooksul.

Idiopaatilised põletikulised müopaatiad

Polümüosiidi ja dermatomüosiidi ravi on empiirilisem ja koosneb tavaliselt HA ja immunosupressantide kombinatsioonist. Paljudele patsientidele ei ole see ravi piisavalt tõhus, seetõttu on rituksimabi kasutamine IWM-il kahtlemata huvipakkuv. Rituksimabi efektiivsust uuriti seitsmel dermatomüosiidi patsiendil (kuus neist olid resistentsed mitmete immunosupressiivsete ravimite suhtes). Patsiendid said ühe rituksimabi infusiooni nädala jooksul ühe kuu jooksul, ilma et seda ravimit täiendavalt raviks. Vaatlus viidi läbi 1 aasta jooksul. Selle tulemusena täheldati kõikide patsientide kliinilist ja laboratoorset paranemist. Maksimaalne toime saavutati 12 nädalat pärast esimest süsti ja korreleerus CD20 B-rakkude vähenemisega. Hiljem ilmutasid neli patsienti haiguse ägenemist (enne 52-nädalase vaatluse lõppu), mis langes kokku veres CD20 B-rakkude arvu suurenemisega. Tuvastati haiguse selliste ilmingute vähenemine nagu nahalööbe, alopeetsia, kopsude sundvõõrandamise suurenemine. Ravimi taluvus oli hea. Teised autorid kasutasid rituksimabi (2 infusiooni 1000 mg kaks korda iga 14 päeva tagant) kolmele tulekindlale dermatomüosiidile. Ravi taustal täheldati CK normaliseerumist (keskmiselt 4,6 kuud), lihasjõu suurenemist; ravi tulemusena oli võimalik vähendada HA ja metotreksaadi annust. Kliinilistest andmetest lähtudes kasutati rituksimabi edukalt antisünteesi sündroomiga patsientidel koos interstitsiaalse kopsufibroosiga. Ravi rituksimabiga.Täpsemaid (375 mg / m ², nelja süstid kuus) märgatavat paranemist kopsu difusiooni mahu (pärast 4 kuud kestnud ravi), vähendades seega annuse glükokortikosteroidid.

Süsteemne vaskuliit

Praegu viisime kolme piloodi prospektiivne uuring (kokku 28 patsienti) ja neli retrospektiivse jälgimisperioodi (35 patsienti), tulemusnäitaja Rituksimabravil süsteemne vaskuliit seostatakse antineutrofiili tsütoplasmas (ANCA). Rituksimabi efektiivsus on kõrge ja jõuab 90% -ni. 83% -l patsientidest saavutati täielik remissioon, mis säilitusravi puudumisel või glükokortikosteroidide väikeste annuste taustal. 14 patsiendil arenenud ägenemine (9 ... 21 kuud), mis edukalt pärssis rituksimabi korduv manustamine. Ravi rituksimabiga.Täpsemaid viidi läbi taustal tsütotoksiliste või monoteraapiana (kombinatsioonis väikeses annuses glükokortikoidide). Tuleb rõhutada, et võimalikku piiramist rituksimabile monoteraapia arendustegevus on lõpetatud kliinilise vastuse pärast 3 kuud pärast ravi lõppu, mis on vastuvõetamatu patsientidel kiire progresseerumise siseorgani.

Sjogreni sündroom

Esialgsed tulemused uuringutest kasutamise kohta rituksimaabiga varajasteks ilminguteks primaarse Sjögreni sündroom Sjögreni sündroom seostatud LINNASED (kasvarakuline lümfoidkoest) -limfomoy (kokku 37 patsienti), näitavad ravimi suure tõhususega selliste süsteemsete ilmingud haigus. Samuti oli märgatav vähenemine sümptomite kuivus ja paranemine süljenäärmete funktsiooni. Need andmed võimaldasid koostada näidust rütotsimabi määramiseks Sjogreni sündroomil. Nendeks artriit, perifeerne neuropaatia, glomerulonefriit, krioglobulinemicheskny vaskuliit, skleriit tulekindlate Rasked tsütopeenia, B-rakulised lümfoomid. Tuleb märkida, et patsientidel Sjögreni sündroom esinemissagedus infusioonirektsioonide (seostatakse antikehade sünteesi antihimernye) on kõrgem kui teiste haiguste puhul. In Sjögreni sündroom rituksimaabiga pole soovitatav määrata monoteraapia ja kombinatsioonis kortikosteroidide ja teiste immunosupressantidega.

Seega rituksimaabiga on tõhus ja suhteliselt ohutu ravim reumatoidartriidi ja teiste raskete autoimmuunne reumaatilised haigused, viimisel kliinilises praktikas saab tõeliselt pidada oluliseks saavutuseks Reumatoloogia alguses XXI sajandil. Praegu on rituksimabi koha uurimine reumatoidartriidi ravis just algusest peale. Lähitulevikus on vaja optimeerida ravistrateegiasse (määratleda minimaalne efektiivne doos, milline on optimaalne aeg korduvaks kursused, võimalus kombineeritud ravi koos teiste DMARDid ja bioloogiliste ainete), et määrata "ennustajad" Tõhususe ja vastupidavuse ravi (kaasa arvatud sekundaarsed rike), võimalus kasutada rituksimaabiga varajase reumatoidartriidiga ja esimese bioloogilise preparaadina. Ei ole täielik vastus küsimustele kõrvaltoimete riski (nakkusliku komplikatsioone, pahaloomulised kasvajad ja teised.) Vastu pikkus-negatiivne ammendumine basseini B-rakkude optimaalne vaktsineerimise strateegiate ohutu kasutamise rituksimba koos teiste bioloogiliste ainete kasutamise võimalust rituksimaabiga naistel raseduse ja laktoomia ajal ning ka anamneesis esinevate pahaloomuliste kasvajatega patsientidel.