Rivastigmiin

Rivastigmiin leevendab Alzheimeri tõvest või Parkinsoni tõvest tingitud dementsuse korral kolinergilise ülekande häirest tingitud kognitiivse funktsiooni puudulikkust.

Näidustused rivastigmiin

Alzheimeri tõvest põhjustatud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientidel.

Farmakodünaamika

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor; arvatakse, et see soodustab kolinergilist ülekannet, aeglustades häirimatu funktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabaneva atsetüülkoliini lagunemist.

Rivastigmiin interakteerub sihtensüümidega, moodustades kovalentse kompleksi, mis ajutiselt inaktiveerib ensüümid. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus esimese 1,5 tunni jooksul atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust tserebrospinaalvedelikus (CSF) ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algväärtustele ligikaudu 9 tundi pärast maksimaalse inhibeeriva toime saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli AChE aktiivsuse pärssimine tserebrospinaalvedelikus rivastigmiini poolt annusest sõltuv kuni suurima uuritud annuseni, 6 mg kaks korda päevas. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine CSF-s oli 14 rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane AChE aktiivsuse pärssimisega.

Farmakokineetika

Imendumine: Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon ( Cmax) plasmas saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Ravimi koostoime tulemusena sihtensüümiga võib eeldada ligikaudu 1,5 korda suuremat biosaadavust kui annuse suurendamisel. Absoluutne biosaadavus pärast annuse manustamist

3 mg – ligikaudu 36% ± 13%. Rivastigmiini toidu manustamine aeglustab imendumist ( tmax) 90 minuti võrra, väheneb Cmax ja suurendab AUC-d ligikaudu 30%.

Jaotumine: Rivastigmiin seondub valkudega ligikaudu 40%. See läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri; näiv jaotusruumala on 1,8...2,7 l/kg.

Metabolism – Rivastigmiin muundub kiiresti ja ulatuslikult (poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 1 tund), peamiselt hüdrolüüsi teel, koliinesteraasi vahendatud dekarbamüleeritud produktiks. In vitro,see metaboliit inhibeerib veidi atsetüülkoliinesteraasi (

Põhineb in vitro uuringutes ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mida metaboliseeruvad järgmised tsütokroom isoensüümid: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. Põhineb andmetel alates in vitroKatsetes ja loomkatsetes osalevad peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismis minimaalselt. Rivastigmiini kogukliirens plasmast pärast intravenoosset manustamist annuses 0,2 mg oli ligikaudu 130 l/h ja vähenes 70 l/h pärast 2,7 mg intravenoosset manustamist.

Eritumine: Rivastigmiini ei leidu uriinis muutumatul kujul; peamine eritumise tee on eritumine neerude kaudu metaboliitide kujul. Pärast manustamist l4C-rivastigmiinneerude kaudu eritumine oli kiire ja peaaegu täielik (> 90%) 24 tunni jooksul.

Vähem kui 1% manustatud annusest eritub väljaheitega. Alzheimeri tõvega patsientidel ei ole rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist tuvastatud.

Farmakokineetiline analüüs näitas, et nikotiini manustamine suurendas rivastigmiini suukaudset kliirensit Alzheimeri tõvega patsientidel 23% võrra pärast rivastigmiini manustamist kapslites annustes kuni 12 mg/päevas.

Eakad täiskasvanud – kuigi rivastigmiini biosaadavus eakatel on kõrgem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei ole 50–92-aastastel Alzheimeri tõvega patsientidel läbi viidud uuringud näidanud biosaadavuse muutumist vanusega.

Maksafunktsiooni häirega patsiendid. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel Cmax rivastigmiini kontsentratsioon oli ligikaudu 60% kõrgem ja AUC - rohkem kui kaks korda kõrgem kui tervetel isikutel.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: mõõduka neerukahjustusega patsientidel Cmax ja rivastigmiini AUC olid enam kui kaks korda kõrgemad kui tervetel isikutel. Samas ei mingeid muudatusi Cmax ja rivastigmiini AUC leiti raske neerukahjustusega patsientidel.

Kasutamine rivastigmiin raseduse ajal

Loomadel tungivad rivastigmiin ja/või metaboliidid läbi platsenta. Puuduvad kliinilised andmed rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal. Peri- ja postnataalsetes loomkatsetes leiti tiinuse pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada rasedatel naistel, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.

Imetamine: On leitud, et rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Ei ole teada, kas rivastigmiin eritub rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiini saavad naised last rinnaga toita.

Viljakus: Loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet fertiilsusele ning embrüote ja loodete arengule. Rivastigmiini toime inimese viljakusele ei ole teada.

Vastunäidustused

See ravim on vastunäidustatud patsientidele, kellel on ülitundlikkus rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või preparaadi mis tahes abiainete suhtes.

Kontaktallergiline dermatiit anamneesis, mis tekkis rivastigmiini sisaldava ravimi kasutamise taustal plaastri kujul.

Kõrvalmõjud rivastigmiin

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, sealhulgas iiveldus (38%) ja oksendamine (23%), eriti annuse tiitrimisel. Kliinilised uuringud on näidanud, et naised on vastuvõtlikumad seedetrakti kõrvaltoimetele ja kehakaalu langusele kui mehed.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sagedane (≥1/100, <1/10); harv (≥1/1000,

Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel on rivastigmiinravi ajal täheldatud kõrvaltoimeid:

Infektsioonid ja infektsioonid.

Väga harv: kuseteede infektsioonid.

Vaimsed häired.

Sage: agitatsioon, segasus, õudusunenäod, ärevus.

Harv: unetus, depressioon.

Väga harv: hallutsinatsioonid.

Sagedus teadmata: agressiivsus, rahutus.

Närvisüsteemi pool.

Väga tihti:pearinglus.

Sage: peavalu, unisus, treemor.

Harva: minestus.

Harva: krambid.

Väga harv:ekstrapüramidaalsed sümptomid (sealhulgas Parkinsoni tõve süvenemine).

Kardiovaskulaarsüsteem.

Harva: stenokardia.

Väga harv:arütmiad (sealhulgas bradükardia, kodade-vatsakeste sõlmede blokaad, kodade virvendus ja tahhükardia), arteriaalne hüpertensioon.

Sagedus teadmata: siinussõlme nõrkuse sündroom.

Seedetrakti.

Väga tihti:iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.

Sage: kõhuvalu ja düspepsia.

Harva: mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid.

Äärmiselt haruldane:hemorraagia seedetraktist, pankreatiit.

Sagedus teadmata:mõningaid raske oksendamise juhtumeid on seostatud söögitoru rebendiga.

Ainevahetus- ja toitumishäired.

Väga tavaline: anoreksia.

Sage: söögiisu vähenemine.

Sagedus teadmata: dehüdratsioon.

Maksa ja sapiteede süsteem.

Harv: maksa parameetrite tõus.

Sagedus teadmata: hepatiit.

Nahk ja nahaalune kude.

Sage: suurenenud higistamine.

Harva: lööbed.

Sagedus teadmata: sügelus, allergiline dermatiit (levinud).

Üldised häired.

Sageli: suurenenud väsimus, asteenia, halb enesetunne.

Harva: juhuslik kukkumine.

Uurimistulemused.

Sage:kehakaalu langus.

Parkinsoni tõvest tingitud dementsusega patsientidel on rivastigmiinravi ajal täheldatud kõrvaltoimeid:

Vaimsed häired.

Sage: unetus, ärevus, rahutus, hallutsinatsioonid, depressioon.

Sagedus teadmata: agressioon.

Närvisüsteemi pool.

Väga tavaline:värin.

Sage: pearinglus, unisus, peavalu, Parkinsoni tõve süvenemine, bradükineesia, düskineesia, hüpokineesia, hammasratta nähtus.

Harv: düstoonia.

Kardiovaskulaarsüsteem.

Sage:bradükardia, arteriaalne hüpertensioon.

Harv: kodade virvendusarütmia, kodade vatsakese sõlme blokaad, arteriaalne hüpotensioon.

Sagedus teadmata: siinussõlme nõrkuse sündroom.

Seedetrakti.

Väga tihti:iiveldus, oksendamine.

Sage: kõhulahtisus, söögiisu vähenemine, kõhuvalu ja düspepsia, suurenenud süljeeritus.

Maksa ja sapiteede süsteem.

Sagedus teadmata: hepatiit.

Nahk ja nahaalune kude.

Sage: suurenenud higistamine.

Sagedus teadmata: allergiline dermatiit (levinud).

Lihas-skeleti süsteem ja sidekude:

Sage: lihaste jäikus.

Ainevahetus- ja toitumishäired.

Sage: anoreksia, dehüdratsioon.

Üldised häired.

Väga tihti:juhuslik kukkumine.

Sage: suurenenud väsimus, asteenia, kõnnakuhäired, parkinsonismi kõnnak.

Üleannustamine

Sümptomid: enamikul üleannustamise juhtudest ei ilmnenud mingeid kliinilisi tunnuseid ega sümptomeid ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga 24 tunni jooksul.

Mõõdukate mürgistuste korral kolinergiline toksilisus koos muskariinsete sümptomitega, nagu mioos, punetus, seedehäired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhisekretsioon, liighigistamine, tahtmatu urineerimine ja/või roojamine, hüpertensioon, pisaravool ja süljeeritus on teatatud.

Raskematel juhtudel võivad tekkida nikotiiniefektid, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus koos võimaliku surmaga.

Lisaks on turuletulekujärgsel perioodil täheldatud pearinglust, treemorit, peavalu, uimasust, segasust, arteriaalset hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Ravi: kuna rivastigmiini poolväärtusaeg vereplasmast on ligikaudu 1 tund ja atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimise kestus ligikaudu 9 tundi, ei ole asümptomaatilise üleannustamise korral soovitatav järgmist rivastigmiini annust võtta 24 tunni jooksul. Üleannustamise korral, millega kaasneb tugev iiveldus ja oksendamine, tuleb kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Muude kõrvaltoimete korral tuleb kasutada sümptomaatilist ravi.

Raske üleannustamise korral võib manustada atropiini. Atropiinsulfaadi soovitatav algannus on 0,03 mg/kg, mida suurendatakse vastavalt kliinilistele tunnustele. Skopolamiini kasutamine antidoodina ei ole soovitatav.

Koostoimed teiste ravimitega

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin anesteesia ajal tugevdada lihasrelaksantide (nt suktsinüülkoliini) toimet. Anesteetikumide valikul tuleb olla ettevaatlik. Vajadusel võib kaaluda annuse kohandamist või ajutist ravi katkestamist.

Farmakodünaamiliste toimete tõttu ei tohi rivastigmiini kasutada koos teiste kolinomimeetikumidega; see võib interakteeruda ka antikolinergiliste ravimitega, nagu oksübutüniin, tolterodiin.

Erinevate beetablokaatorite (sealhulgas atenolooli) ja rivastigmiini kombineeritud kasutamisel on teatatud bradükardiat (mis võib põhjustada minestamist) põhjustavatest aditiivsetest toimetest. Suurim risk on seotud kardiovaskulaarsete beetablokaatoritega, kuid on teatatud ka patsientidest, kes on kasutanud teisi beetablokaatoreid. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik rivastigmiini kombineerimisel beetablokaatoritega, samuti teiste bradükardiat põhjustavate ravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali antagonistid, digitaalise glükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on paroksüsmaalse ventrikulaarse tahhükardia (torsades de pointes) tekke riskitegur, kombineerige rivastigmiini ravimitega, mis võivad põhjustada paroksüsmaalset ventrikulaarset tahhükardiat (torsades de pointes), nagu antipsühhootikumid, st mõned fenotiasiinid (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiid (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriid, tsitalopraam, difenamüül, erütromütsiin IV, halofantriin, misolastiin, metadoon, pentamidiin ja moksifloksatsiin) ning tuleks kasutada kliinilist jälgimist (ECG-ravi). vajadusel teostada.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei leitud farmakokineetilisi koostoimeid rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ega fluxetiini vahel. Rivastigmiin ei mõjuta protrombiiniaja pikenemist varfariini toimel. Digoksiini ja rivastigmiini koosmanustamisel ei täheldatud soovimatut toimet südame juhtivusele.

Metaboolsed koostoimed on ebatõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ravimite butürüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

Ladustamistingimused

Hoida lastele kättesaamatus kohas temperatuuril mitte üle 25 °C.

Erijuhised

Kõrvaltoimete sagedus ja raskus suurenevad tavaliselt annuse suurendamisel. Kui ravi katkestatakse kauemaks kui mõneks päevaks, tuleb seda jätkata annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et vähendada kõrvaltoimete (nt oksendamise) tõenäosust.

Ravimi registreerimisjärgse kasutamise käigus saadi andmeid allergilise dermatiidi (levinud) tekke kohta mõnedel patsientidel rivastigmiini kasutamisel, olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

Patsiente ja nende hooldajaid tuleb asjakohasel viisil teavitada võimalikest reaktsioonidest.

Annuse tiitrimine: vahetult pärast annuse suurendamist on täheldatud kõrvaltoimeid (nt arteriaalne hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel ning ekstrapüramidaalsete sümptomite, eriti treemori süvenemine Parkinsoni tõvest tingitud dementsusega patsientidel). Need võivad pärast annuse vähendamist väheneda. Muudel juhtudel ravimi kasutamine katkestati.

Seedetrakti häireid, nagu iiveldus ja oksendamine, on täheldatud eriti ravi alguses ja annuse suurendamisel. Kõrvaltoimed esinevad sagedamini naistel.

Patsientidel, kellel tekivad pikaajalise kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel dehüdratsiooni nähud, on tõsiste tüsistuste võimaliku ohu tõttu soovitatav vedeliku intravenoosne manustamine ja rivastigmiinravi annuse vähendamine või ravi katkestamine.

Alzheimeri tõve korral võib koliinesteraasi inhibiitorite, sealhulgas rivastigmiini, kasutamisega kaasneda kehakaalu langus. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Rivastigmiinraviga seotud tugeva oksendamise korral on soovitatav annust sobivalt kohandada. Mõningaid raske oksendamise juhtumeid on seostatud söögitoru rebendiga. Eelkõige on selliseid nähtusi täheldatud pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis on paroksüsmaalsete ventrikulaarsete torsades de pointes’i tekke riskitegur, peamiselt riskifaktoritega patsientidel. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud risk paroksüsmaalse ventrikulaarse torsades de pointes'i (torsades de pointes) tekkeks, nt. kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, hiljuti müokardiinfarkti läbinud patsiendid, bradüarütmiaga patsiendid, kalduvus hüpokaleemiale või hüpomagneseemiale või samaaegsel kasutamisel QT-intervalli esilekutsuvate ravimitega ja/või paroksüsmaalse ventrikulaarse tahhükardiaga (torsades de pointes).

Nagu ka teiste kolinomimeetikumide puhul, tuleb olla ettevaatlik rivastigmiini määramisel siinussõlme nõrkuse sündroomi või juhtivuse häiretega (siinussõlme blokaad, kodade-ventrikulaarne sõlme blokaad) patsientidele.

Nagu teised kolinergilised ained, võib rivastigmiin suurendada maomahla sekretsiooni. Ettevaatlik peab olema ravimi väljakirjutamisel patsientidele, kellel on aktiivne mao- või kaksteistsõrmiksoole haavand või eelsoodumus nendele seisunditele.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Kolinomimeetikumid võivad esile kutsuda või süvendada kuseteede obstruktsiooni ja krampe. Nende patoloogiate suhtes eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Rivastigmiini kasutamise võimalust Alzheimeri tõvest või Parkinsoni tõvest tingitud raske dementsusega, teist tüüpi dementsuse või muud tüüpi mäluhäiretega (nt vanusega seotud kognitiivse funktsiooni langus) patsientidel ei ole uuritud.

Nagu teised kolinomimeetikumid, võib rivastigmiin süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid. Parkinsoni tõvest tingitud dementsusega patsientidel on esinenud treemori süvenemise (sh bradükineesia, düskineesia, kõnnihäired) ja sagenenud esinemissageduse juhtumeid. Mõnel juhul tuli nende nähtuste tõttu rivastigmiinravi katkestada (nimelt oli treemori tõttu ravimi ärajätmise määr 1,7% rivastigmiini rühmas ja 0% platseeborühmas). Soovitatav on nende sündmuste kliiniline jälgimine.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kõrvaltoimete sagedasemat teket võib täheldada kliiniliselt olulise maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidel. Selle kategooria patsientide puhul on soovitatav rivastigmiini annust hoolikalt tiitrida vastavalt individuaalsele taluvusele. Rivastigmiini kasutamist raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole uuritud.

Patsiendid kehakaaluga alla 50 kg

Patsiendid, kelle kehakaal on alla 50 kg, on vastuvõtlikumad kõrvaltoimete tekkeks, mistõttu on sellistel patsientidel ravimiravi katkestamise tõenäosus suur.

Võimalus mõjutada reaktsioonikiirust mootorsõidukite või muude mehhanismide juhtimisel.

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime järkjärgulist halvenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja uimasust, eriti ravi alguses ja annuse suurendamisel. Selle tulemusena on rivastigmiinil ebaoluline või mõõdukas toime sõidukite juhtimise ja mehhanismide käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst perioodiliselt hindama rivastigmiini saavate dementsusega patsientide võimet juhtida mootorsõidukeid või kasutada keerulisi mehhanisme.

Säilitusaeg

5 aastat.