Rivastigmiin

Rivastigmine leevendab kognitiivse funktsiooni puudujääke, mis on tingitud Alzheimeri või Parkinsoni tõvest põhjustatud kolinergilise leviku kahjustatud kolinergilise leviku tõttu.

Näidustused rivastigmiin

Alzheimeri tõve tõttu kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientide kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Farmakodünaamika

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja butüürüülkoliinesteraasi inhibiitor; Arvatakse, et see soodustab kolinergilist ülekandumist, aeglustades segamatu funktsiooniga kolinergilistest neuronitest eralduva atsetüülkoliini lagunemist.

Rivastigmiin interakteerub siht ensüümidega, moodustades kovalentse kompleksi, mis ajutiselt inaktiveerib ensüüme. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (ACHE) aktiivsust tserebrospinaalvedelikus (CSF) umbes 40% esimese 1,5 tunni jooksul. Ensüümi aktiivsus naaseb algväärtusteni umbes 9 tundi pärast maksimaalse pärssiva toime saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli CSF-i rivastigmiini ACHE aktiivsuse mahasurumine annusest sõltuv, kuni kõrgeimani uuritud annuseni, 6 mg kaks korda päevas. Butürüülkoliinstesteraasi aktiivsuse mahasurumine 14 alzheimeri tõvega patsiendi CSF-is oli rivastigmiiniga ravitud patsiendil sarnane ACHE aktiivsuse mahasurumisega.

Farmakokineetika

Neeldumine: rivastigmiin on kiiresti ja täielikult imenduv. Plasmas maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) saavutatakse umbes 1 tunniga. Ravimi interaktsiooni tulemusel siht ensüümiga võib oodata umbes 1,5 korda suuremat biosaadavust kui suureneva annuse korral. Absoluutne biosaadavus pärast annuse manustamist

3 mg - umbes 36% ± 13%. Rivastigmiini toidu manustamine aeglustab imendumist (TMAX) 90 minuti võrra, vähendab CMAX ja suurendab AUC umbes 30%.

Jaotus: rivastigmiini seondumine valkudega on umbes 40%. See läbib kergesti vere-aju barjääri; Näib jaotuse maht on 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolism-rivastigmiin on kiiresti ja ulatuslikult muundatud (plasma poolväärtusaeg umbes 1 tund), peamiselt hüdrolüüsi teel, koliinesteraasi vahendatud dekarbamüülitud produktiks. In vitro pärsib see metaboliid pisut atsetüülkoliinesteraasi (& lt; 10%).

In vitro uuringute põhjal ei ole oodata farmakokineetilist interaktsiooni järgmiste tsütokroom-isoensüümide abil metaboliseeritud ravimitega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. In vitro katsete ja loomkatsete andmete põhjal on peamised tsütokroom P450 isoensüümid minimaalselt seotud rivastigmiini metabolismis. Rivastigmiini kogu kliirens plasmast pärast intravenoosset manustamist annuses 0,2 mg oli umbes 130 l/tunnis ja vähenes 70 l/tund pärast annust 2,7 mg intravenoosselt.

Elimineerimine: rivastigmiini ei leita uriinis muutumatut; Peamine eritumise viis on neerude eritumine metaboliitide kujul. Pärast L4C-rivastigmiini manustamist oli neerude eritumine kiire ja peaaegu täielik (& gt; 90%) 24 tunni jooksul.

Väljaheidetes eritub vähem kui 1% manustatud annusest. Alzheimeri tõvega patsientidel ei ole tuvastatud rivastigmiini ega selle dekarbamüülitud metaboliidi akumuleerumist.

Farmakokineetiline analüüs näitas, et nikotiini manustamine suurendas Rivastigmiini suukaudset kliirensit 23% Alzheimeri tõvega patsientidel pärast rivastigmiini manustamist kapslites annustes kuni 12 mg päevas.

Vanemad täiskasvanud - kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei ole 50–92-aastaste Alzheimeri tõvega patsientide uuringud näidanud, et vanusega biosaadavus muutub.

Maksa düsfunktsiooniga patsiendid. Rivastigmiini kerge kuni mõõduka maksa talitlushäirega patsientidel oli umbes 60% kõrgem ja AUC - rohkem kui kaks korda suurem kui tervetel isikutel.

Neerupuudega patsiendid: mõõduka neerukahjustusega CMAX ja Rivastigmiini AUC patsientidel olid rohkem kui kaks korda kõrgemad kui tervetel isikutel. Raske neerukahjustusega patsientidel CMAX ja Rivastigmiini CMAX ja AUC muutusi ei leitud.

Kasutamine rivastigmiin raseduse ajal

Loomadel tungivad rivastigmiin ja/või metaboliidid läbi platsenta. Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Peri- ja sünnitusjärgsete uuringute ajal leiti loomade raseduse pikenemist. Rivastigmiini ei tohiks rasedatel kasutada, kui see pole tingimata vajalik.

Imetamise periood: on leitud, et rivastigmiin eritub loomadel piima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub rinnapiimaga. Seetõttu ei tohiks rivastigmiini saanud naised imetada.

Viljakus: Loomkatsetused ei ole näidanud kahjulikku mõju embrüote ja loote viljakusele ning arengule. Rivastigmiini mõju inimese viljakusele pole teada.

Vastunäidustused

See ravim on vastunäidustatud patsientidel, kellel on teadaoleva ülitundlikkusega rivastigmiini, muude karbamaadi derivaatide või mis tahes preparaadi abiained.

Võtke ühendust allergilise dermatiidiga anamneesis, mis toimus rivastigmiini sisaldava ravimi kasutamise taustal plaastri kujul.

Kõrvalmõjud rivastigmiin

Kõige tavalisemad kõrvaltoimed hõlmavad seedetrakti häireid, sealhulgas iiveldust (38%) ja oksendamist (23%), eriti annuse tiitrimise ajal. Kliinilised uuringud on näidanud, et naised on seedetrakti kõrvaltoimete ja kaalukaotuse suhtes vastuvõtlikumad kui meestel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgmiselt: väga sagedane (≥1/10); sagedased (≥1/100, & lt; 1/10); harva (≥1/1000, & lt; 1/100); haruldane (≥1/10000 kuni & lt; 1/1000); väga haruldane (& lt; 1/10000); Sagedus teadmata (seda ei saa olemasolevate andmete põhjal kindlaks teha).

Alzheimeri tõve tõttu dementsusega patsientidel on rivastigmiini ravi ajal täheldatud kõrvaltoimeid:

Infektsioonid ja infektsioonid.

Väga haruldane: kuseteede infektsioonid.

Vaimsed häired.

Sagelik: agitatsioon, segadus, õudusunenäod, ärevus.

Harva: unetus, depressioon.

Väga haruldane: hallutsinatsioonid.

Sagedus teadmata: agressioon, rahutus.

Närvisüsteemi pool.

Väga sageli: pearinglus.

Sagelik: peavalu, unisus, värin.

Harva: sünkrop.

Harva: krambid.

Väga haruldane: ekstrapüramiidsed sümptomid (sealhulgas Parkinsoni tõve halvenemine).

Kardiovaskulaarne süsteem.

Harva: stenokardia pectoris.

Väga haruldased: arütmiad (sealhulgas bradükardia, kodade-ventrikulaarse sõlme plokk, kodade virvendus ja tahhükardia), arteriaalne hüpertensioon.

Sagedus teadmata: siinuse sõlme nõrkuse sündroom.

Seedetrakt.

Väga sageli: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.

Sagedane: kõhuvalu ja düspepsia.

Harva: mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid.

Äärmiselt haruldane: seedetraktist pärit hemorraagia, pankreatiit.

Sagedus teadmata: Söögitoru rebenemisega on seostatud mõnda raske oksendamise juhtu.

Metaboolsed ja toitumishäired.

Väga levinud: anoreksia.

Sagedane: vähenenud isu.

Sagedus teadmata: dehüdratsioon.

Hepatobiliary süsteem.

Harvamine: maksaparameetrite tõus.

Sagedus teadmata: hepatiit.

Nahk ja nahaalune kude.

Sagedane: suurenenud higistamine.

Harva: lööbed.

Sagedus teadmata: süvendi, allergiline dermatiit (levitatud).

Üldised häired.

Sageli: suurenenud väsimus, asteenia, halb enesetunne.

Harva: juhuslik kukkumine.

Uurimistulemused.

Sagedane: kehakaalu langus.

Parkinsoni tõve tõttu dementsusega patsientidel on rivastigmiini ravi ajal täheldatud kõrvaltoimeid:

Vaimsed häired.

Sagelik: unetus, ärevus, rahutus, hallutsinatsioonid, depressioon.

Sagedus teadmata: agressioon.

Närvisüsteemi pool.

Väga levinud: värin.

Sagelik: pearinglus, unisus, peavalu, Parkinsoni tõve halvenemine, bradükineesia, düskineesia, hüpokineesia, hammasratta nähtus.

Harva: düstoonia.

Kardiovaskulaarne süsteem.

Sagelik: bradükardia, arteriaalne hüpertensioon.

Harvamine: kodade virvendus, kodade vatsakeste sõlmede plokk, arteriaalne hüpotensioon.

Sagedus teadmata: siinuse sõlme nõrkuse sündroom.

Seedetrakt.

Väga sageli: iiveldus, oksendamine.

Sagelik: kõhulahtisus, vähenenud söögiisu, kõhuvalu ja düspepsia, suurenenud sülje sekretsioon.

Hepatobiliary süsteem.

Sagedus teadmata: hepatiit.

Nahk ja nahaalune kude.

Sagedane: suurenenud higistamine.

Sagedus teadmata: allergiline dermatiit (levitatud).

Lihas-skeleti süsteem ja sidekude:

Sagedane: lihaste jäikus.

Metaboolsed ja toitumishäired.

Sagedane: anoreksia, dehüdratsioon.

Üldised häired.

Väga sageli: juhuslik kukkumine.

Sagelik: suurenenud väsimus, asteenia, kõnnakuhäired, Parkinsoni kõnnak.

Üleannustamine

Sümptomid: Enamikul üleannustatud juhtudest ei esinenud kliinilisi tunnuseid ega sümptomeid ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid 24 tunni jooksul ravit rivastigmiiniga.

Mõõdukate mürgistuste korral on kolinergiline toksilisus muskariiniliste sümptomitega nagu mioos, loputused, seedetrakti häired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, brükardia, bronhopasm ja suurenenud bronhiaalsed sekretsioonid, hüperhidroos ja//defektsed, lakaudne ja/või defekt. teatatud.

Raskematel juhtudel võivad tekkida nikotiini mõjud nagu lihasnõrkus, fastsiculations, krambid ja võimaliku surmaga hingamisseiskus.

Lisaks on täheldatud turustusjärgsel perioodil pearinglus, värin, peavalu, unisus, segadus, arteriaalne hüpertensioon, hallutsinatsioonid ja halb enesetunne.

Ravi: kuna vereplasmast pärit rivastigmiini poolväärtusaeg on umbes 1 tund ja atsetüülkoliiniesteraasi pärssimise kestus on umbes 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üledoosi korral võtta järgmine rivastigmiini annus 24 tunni jooksul. Tõsise iivelduse ja oksendamise üledoosi korral tuleks kaaluda antiemeetikat. Muude kõrvaltoimete korral tuleks kasutada sümptomaatilist ravi.

Atropiini võib manustada raske üledoosi korral. Atropiinisulfaadi soovitatav algannus on 0,03 mg/kg, sõltuvalt kliinilistest märkidest. Šopolamiini kasutamist vastumürgina ei ole soovitatav.

Koostoimed teiste ravimitega

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin suurendada anesteesia ajal selliste lihasrelaksantide, näiteks suktsinüülkoliini mõju. Anesteetikumide valimisel soovitatakse olla ettevaatlik. Vajadusel võib kaaluda annuse kohandamist või ravi ajutist katkestamist.

Farmakodünaamilise toime tõttu ei tohiks rivastigmiini kasutada teiste koliinomimeetikaga; See võib suhelda ka antikolinergiliste ravimitega nagu oksübutüniin, tolterodiin.

Bradükardiasse (mis võib põhjustada sünkropi) põhjustavate lisaefekte on teatatud erinevate beetablokkide (sealhulgas atenolooli) ja rivastigmiini kombineeritud kasutamisega. Suurim risk on seotud kardiovaskulaarsete beetaplokkidega, kuid on olnud ka teateid patsientide kohta, kes on kasutanud muid beeta-blokereid. Seega tuleks rivastigmiini kombineerimisel olla ettevaatlik nii beeta-blokaatorite kui ka teiste bradükardia põhjustavate ravimitega (nt III klassi antiarütmilised ained, kaltsiumikanali antagonistid, digitalise glükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on paroksüsmaalse vatsakeste tahhükardia (torsades de points) tekke riskifaktor, ühendage rivastigmiin ravimitega, mis võivad põhjustada paroksüsmaalset ventrikulaarset tahhükardiat (torsades de Pointes), näiteks antipsühhootilisi ravimeid, s.t. mõned fenotiazine (mõned fenotiazined (mõned fenotiazine), levom-iinid levomenüüid, levomersine (chlorpromines, levomersine (chlorpromozine), s.t. (Spilpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriidi, tsilopraam, difenamüül, erütromütsiini IV, halofantriin, misolastiini, metadone, pentamidine ja Ecloxi-ga) Ecloxi, ja Moxifloxi-ga. tuleks vajadusel läbi viia.

Tervete vabatahtlike uuringute käigus ei leitud farmakokineetilisi interaktsioone rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ega fluxetiini vahel. Rivastigmiin ei mõjuta protrombiini aja suurenemist varfariini mõjul. Kui digoksiini ja rivastigmiini koadmanuseerimist ei tuvastatud südame juhtivusele ebasoovitavat mõju.

Metaboolsed interaktsioonid tunduvad ebatõenäolised, ehkki rivastigmiin võib pärssida teiste ravimite butürüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

Ladustamistingimused

Hoidke temperatuuril, mis ei ületa 25 ° C laste käeulatuses.

Erijuhised

Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste suurenevad tavaliselt annuse suurenemisega. Kui ravi katkestatakse kauem kui paar päeva, tuleks seda jätkata 1,5 mg kahekordse annusega, et vähendada kõrvaltoimete tõenäosust (nt oksendamine).

Ravimijärgse kasutamise käigus saadi mõnel patsiendil allergilise dermatiidi (levitatud) tekkimise andmed rivastigmiini kasutamisel sõltumata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Nendel juhtudel tuleks ravimi kasutamine katkestada.

Patsiente ja nende hooldajaid tuleks teavitada asjakohase reaktsiooni väljatöötamise võimalusest.

Annuse tiitrimine: kõrvaltoimed (nt arteriaalne hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri tõvest tuleneva dementsusega patsientidel ja ekstrapüramiidsete sümptomite, eriti värina, Parkinsoni tõve tagajärjel tekkinud patsientide, eriti värinate, süvenemise tõttu) on täheldatud pärast annuse suurenemist. Need võivad väheneda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel lõpetati ravim.

Seedetrakti häireid, nagu iiveldus ja oksendamine, on täheldatud eriti ravi alguses ja annuse eskalatsiooniga. Kõrvaltoimed on naistel sagedamini.

Patsientidel, kellel tekivad pikaajalise kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel dehüdratsiooni tunnused, on soovitatavate komplikatsioonide võimaliku riski tõttu intravenoosse vedeliku manustamine ja doosi vähendamine või rivastigmiinravi katkestamine.

Alzheimeri tõve korral võib koliinesteraasi inhibiitorite, sealhulgas rivastigmiini kasutamisega seotud kehakaal väheneda. Patsiendi kaalu tuleks jälgida ravi ajal.

Rivastigmiiniga seotud raske oksendamise korral on soovitatav annuse kohandamine. Mõningaid raske oksendamise juhtu on seostatud söögitoru rebenemisega. Eelkõige on selliseid nähtusi täheldatud pärast annuse eskaleerimist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis on riskifaktor paroksüsmaalsete vatsakeste torsades de pointide tekkeks, peamiselt riskifaktoritega patsientidel. Ravimit tuleks kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud riskiga paroksüsmaalsete vatsakeste torsades de Pointes (torsades de points), nt. Kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, patsiendid, kes on hiljuti läbinud müokardiinfarkti, bradüarütmiaga patsiendid, kalduvus hüpokaleemiale või hüpomagnesemiale või samaaegselt kasutamiseks ravimitega, mis indutseerivad QT-intervalli, ja/või poroksüsmaalse vatsakese tahhükardiaga (torsaadid).

Nagu teiste kolinomimeetika puhul, tuleks rivastigmiini väljakirjutamisel siinuse sõlme nõrkuse sündroomi või juhtivuse häiretega patsientidel olla ettevaatlik, (siinuse sõlme plokk, kodade-ventrikulaarse sõlme plokk).

Nagu teisedki kolinergilised ained, võib ka rivastigmiin suurendada maomahla sekretsiooni. Aktiivse mao- või kaksteistsõrmiku haavandiga patsientidele või nendele tingimustele eelsoodumusega patsientidele ravimi väljakirjutamisel tuleks olla ettevaatlik.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleks manustada ettevaatusega patsientidel, kellel on astmat või obstruktiivne kopsuhaigus.

Kolinomimeetika võib põhjustada või süvendada kuseteede obstruktsiooni ja krampe. Nendele patoloogiatele eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleks olla ettevaatlik.

Alzheimeri tõve, muud tüüpi dementsuse või muud tüüpi mäluhäirete (nt kognitiivse funktsiooni vanusega seotud languse tõttu) tõttu raske dementsusega patsientide kasutamist raske dementsusega patsientidel ei ole uuritud.

Nagu teised koliinomimeetikad, suudab rivastigmiin süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid. Parkinsoni tõve tõttu dementsusega patsientidel on olnud halvenemise juhtumeid (sealhulgas bradükineesia, düskineesia, kõnnakuhäired) ja suurenenud värinad. Mõnel juhul tuli nende nähtuste tõttu katkestada rivastigmiinravi (nimelt oli remonti tõttu ravimite ärajätmise määr 1,7% rivastigmiini rühmas ja 0% platseeborühmas). Nende sündmuste kliiniline jälgimine on soovitatav.

Kahjustatud maksa- ja neerufunktsiooniga patsiendid

Kõrgete reaktsioonide sagedasemat arengut võib täheldada kliiniliselt olulise maksa- ja neerufunktsiooni häiretega patsientidel. Sellel patsientide kategoorias on soovitatav rivastigmiini annus hoolikalt tiitrida. Rivastigmiini kasutamist raske maksa düsfunktsiooniga patsientidel ei ole uuritud.

Patsiendid, kelle kehakaal on alla 50 kg

Patsiendid, kelle kehakaal on alla 50 kg, on kõrvaltoimete tekkele altid, seetõttu on sellistel patsientidel ravimiga ravi katkestamine suur tõenäosus.

Võimalus mõjutada reaktsiooni kiirust mootori transpordi juhtimisel või muid mehhanisme.

Alzheimeri tõbi võib põhjustada masinate juhtimise ja käitamise võime järkjärgulist halvenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja uimasust, eriti ravi alguses ja annuse suurenemisega. Selle tulemusel on rivastigmiinil ebaoluline või mõõdukas mõju sõidukite juhtimise ja mehhanismide juhtimisele. Seetõttu peaks raivastigmiini saanud dementsusega patsientide võimet mootorsõidukite juhtimiseks või keerukate mehhanismide kasutamiseks perioodiliselt hindama.

Säilitusaeg

5 aastat.