Ziagen

Ziagen on süsteemne viirusevastane ravim. See on nukleotiid- ja nukleosiidpöördtranskriptaasi inhibiitor.

Näidustused Ziagen

Seda kasutatakse lastel ja täiskasvanutel osana komplekssest ravist ART-i ajal – HIV-nakkuse ravis.

Vabastav vorm

Suukaudseks manustamiseks mõeldud lahusena saadaval polüetüleenpudelis mahuga 240 ml. Pakend sisaldab 1 pudelit koos süstlaadapteri ja doseerimissüstlaga.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodünaamika

Ravimi toimeaine on abakaviir, mis kuulub NRTI kategooriasse. See on võimas HIV-1 elementide, aga ka HIV-2 inhibiitor (see hõlmab HIV-1 isolaate, millel on vähenenud tundlikkus lamivudiini ja zidovudiini suhtes, samuti nevirapiini ja didanosiini ning zaltsitabiini suhtes). Rakus olles muundatakse aine aktiivseks lagunemissaaduseks (karboviirtrifosfaat) ja selle peamine toimemehhanism on aeglustada HIV pöördtranskriptaasi protsesse, mis hävitab viiruse jaoks vajaliku sideme DNA ahelas ja peatab selle replikatsiooni protsessi.

Abakaviiri in vitro viirusevastased testid ei näidanud nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (nt lamivudiin ja zidovudiin koos didanosiiniga, samuti stavudiin koos emtritsitabiiniga ja zaltsitabiin koos tenofoviiriga), mittenukleosidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (nt viramune) või proteaasi inhibiitorite (nt amprenaviir) antagonismi samaaegsel manustamisel.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokineetika

Abakaviir imendub seedetraktist sisenedes üsna kiiresti ja selle biosaadavus täiskasvanutel pärast suukaudset manustamist ulatub 83%-ni. Aine maksimaalne kontsentratsioon seerumis on täheldatud 1,5 tundi pärast tableti võtmist või 60 minutit pärast suukaudse lahuse võtmist.

AUC väärtused on nii lahuse kui ka tablettide puhul samad. Pärast ravimi tableti võtmist annuses 600 mg/päevas saavutab maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 3 μg/ml ja AUC tase 12-tunnise intervalliga annuste vahel on 6 μg/h/ml. Lahuse kasutamisel on aine maksimaalsed väärtused kõrgemad (kuigi mitte palju) kui tablettide kasutamisel. Ravimi koos toiduga manustamine aeglustab maksimaalse seerumiväärtuse saavutamise aega, kuid ei mõjuta ravimi koguplasma väärtusi. See võimaldab Ziageni koos toiduga võtta.

Ravim tungib kergesti erinevatesse kudedesse. Kliinilised testid on näidanud, et HIV-nakkusega inimestel tungib ravim hästi tserebrospinaalvedelikku (CSF). Ravimi aktiivse komponendi keskmine osakaal tserebrospinaalvedelikus ja vereseerumis on ligikaudu 30–44%. Pärast ravimi manustamist meditsiinilises annuses on valgudega seondumise indeks umbes 49%.

Ravim metaboliseerub maksas (primaarne), kusjuures vähem kui 2% manustatud annusest eritub neerude kaudu (muutumatul kujul). Peamised lagunemissaadused on 5'-karboksüülhape ja 5'-glükuroniid, mis moodustuvad alkoholdehüdrogenaasi osalusel või glükuronisatsiooni teel.

Ravimi poolväärtusaeg on 90 minutit. Ravimi korduval manustamisel annuses 300 mg kaks korda päevas ei ole aine märgatavat akumuleerumist. Muutumatul kujul abakaviir koos selle lagunemisproduktidega eritub neerude kaudu (83%) ja ülejäänud osa - väljaheitega.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit võib kasutada ainult HIV-positiivsete inimeste ravis ulatusliku kogemusega arsti järelevalve all.

Enne abakaviiriga ravikuuri alustamist on vaja teha skriining, et teha kindlaks, kas HIV-positiivne isik on HLA B*5701 alleeli kandja. Seda tuleb teha olenemata patsiendi rassist. Ravimi väljakirjutamine inimestele, kellel on diagnoositud HLA B*5701 alleel, on keelatud.

Lahust kasutatakse olenemata toidu tarbimisest. Ravim on saadaval ka tableti kujul.

Annused üle 25 kg kaaluvatele lastele ja täiskasvanutele: soovitatav on võtta 600 mg ravimit (või 30 ml) päevas - kas kahes annuses (300 mg/15 ml) või kogu päevane annus ühe annusena.

Lapsed kaaluga alla 25 kg.

Üle 1-aastased lapsed peavad võtma 8 mg/kg päevas (kahe annusega) või 16 mg/kg (ühe annusega). Päevas ei ole lubatud võtta rohkem kui 600 mg (või 30 ml) ravimit.

3–12 kuu vanustele imikutele tuleb ravimit manustada annuses 8 mg/kg (kaks korda päevas). Kui ravimit ei ole võimalik kaks korda päevas kasutada, tuleks kaaluda ühekordse annuse 16 mg/kg võtmist päevas. Tuleb arvestada, et teave ravimi kasutamise kohta ühekordse päevase annusena selles vanuserühmas on väga piiratud.

Kahekordselt päevaselt manustamiselt ühekordsele annusele üleminekul tuleb ühekordne annus (eespool nimetatud) võtta ligikaudu 12 tundi pärast päevase annuse võtmist kahes annuses ning seejärel jätkata ravimi võtmist ühekordse annuse jaoks vajalike intervallidega (24 tundi). Ühekordselt annuselt kahekordsele päevasele annusele üleminekul tuleb kahekordse päevase annuse esimene osa võtta ligikaudu 24 tundi pärast viimase ühekordse annuse võtmist.

[ 10 ], [ 11 ]

Kasutamine Ziagen raseduse ajal

Tavaliselt võetakse rasedate naiste HIV-ravis retroviirusevastaste ravimite kasutamise otsustamisel ja haiguse vertikaalse ülekande riski vähendamiseks lapsele arvesse loomkatsetest saadud teavet, samuti olemasolevat kliinilist kogemust Ziageni kasutamise kohta rasedatel.

Loomkatsed on näidanud embrüotoksilisust rottidel, kuid mitte küülikutel. Loommudelites on täheldatud kantserogeenset toimet, kuid nende andmete meditsiinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud. On leitud, et abakaviir ja selle lagunemisproduktid võivad läbida inimese platsentat.

Rasedatel, kes võtsid ravimit 1. trimestril (üle 800 juhtumi), samuti neil, kes võtsid seda 2. ja 3. trimestril (üle 1000 juhtumi), ei täheldatud vastsündinu/loote reaktsioone ega loote kaasasündinud anomaaliaid. See teave võimaldab järeldada, et kaasasündinud anomaalia risk inimestel on väga madal.

Mitokondriaalsed häired: In vitro või in vivo testides on näidatud, et ravimite nukleosiid- ja nukleotiidanaloogid põhjustavad mitokondrite kahjustusi. On teavet mitokondriaalse düsfunktsiooni kohta HIV-negatiivsetel lastel, kelle emad kasutasid ravimite nukleosiidanalooge raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil.

Rottidel tehtud testid näitasid, et abakaviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ravimi toimeaine võib erituda ka inimese rinnapiima. Ravimi kasutamise kohta alla 3 kuu vanustel imikutel andmed puuduvad. Seetõttu on soovitatav Ziagen-ravi ajal rinnaga toitmisest hoiduda. Üldiselt soovitatakse HIV-positiivsetel emadel igal juhul rinnaga toitmisest hoiduda, et vältida nakkuse edasikandumise ohtu lapsele.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• ülitundlikkus abakaviiri või ravimi teiste komponentide suhtes;
• mõõdukas kuni raske maksapuudulikkus;
• Puuduvad andmed ravimi ohutuse kohta alla 3 kuu vanustele imikutele, seega on selle vanusekategooria jaoks keelatud seda välja kirjutada.

Kõrvalmõjud Ziagen

Paljude kõrvaltoimete päritolu pole veel selgitatud – pole teada, kas need on seotud just Ziageni või teiste ravimite kasutamisega või tekkisid need haiguse enda tagajärjel. Peamised häired:

• seedetrakti ja ainevahetusprotsesside probleemid: sageli täheldatakse hüperlaktateemiat või anoreksiat. Harva tekib laktatsidoos;
• närvisüsteemi kahjustused: sageli esinevad peavalud;
• seedesüsteemi ilmingud: sageli esineb oksendamist, kõhulahtisust või iiveldust. Mõnikord on täheldatud pankreatiiti, kuid pole olnud võimalik kindlaks teha, et selle areng on seotud ravimite tarvitamisega;
• nahaaluste kihtide ja naha pinna kahjustused: sageli ilmneb lööve (ilma süsteemsete ilminguteta). Aeg-ajalt tekib Stevens-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem või transuretriit;
• Süsteemsed häired: sageli esineb letargiat või väsimust, samuti palavikku.

Üleannustamine

Kliinilisi uuringuid on läbi viidud kuni 1,2 g ravimi ühekordsete annustega (ja kuni 1,8 g ravimit päevas) ning uusi kõrvaltoimeid peale standardannuste puhul teatatute ei ole tuvastatud. Lahuse suuremate annuste kasutamise kohta teave puudub.

Mürgistuse tekkimisel vajab patsienti pidevat jälgimist toksilisuse ilmingute kindlakstegemiseks. Vajadusel tuleb läbi viia toetavat ravi. Puudub teave abakaviiri eemaldamise võimaluse kohta hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi protseduuride abil.

[ 12 ], [ 13 ]

Koostoimed teiste ravimitega

In vitro eksperimentaalsed testid on näidanud, et abakaviiri puhul on koostoimete võimalus teiste ravimitega element 450 kaudu üsna väike. Element 450 ei ole aine metabolismis peamine osaleja ja abakaviir ise ei inhibeeri ainevahetusprotsesse CYP3A4 ensüümi kaudu, mis on osa P450 hemoproteiinide süsteemist. Leiti, et in vitro testid näitasid, et ravim meditsiiniliselt aktiivsetes kontsentratsioonides ei inhibeeri CYP3A4, CYP2C9 ega CYP2D6 ensüüme. Kliinilistes testides ei täheldatud maksas ainevahetusprotsesside indutseerimist, mistõttu on koostoimete tõenäosus teiste retroviirusevastaste proteaasi inhibiitoritega, samuti teiste ravimitega, mille metabolism toimub paljude P450 ensüümide kaudu, äärmiselt väike. Uuringud on samuti näidanud, et Ziageni ja lamivudiini või zidovudiini vahel ei ole terapeutiliste protsesside jaoks olulist koostoimet.

Ravimid, millel on potentsiaal indutseerida ensüüme (nt fenobarbitaal koos rifampitsiini või fenütoiiniga), võivad UFDGT-d mõjutades veidi vähendada abakaviiri plasmakontsentratsiooni.

Ravimi metabolism muutub etüülalkoholi mõjul - AUC tase suureneb - ligikaudu 41%. Kuid seda näitajat ei peeta oluliseks. Abakaviir omakorda ei mõjuta etüülalkoholi metabolismi.

Farmakokineetilistest testidest saadud andmed näitavad, et 600 mg Ziageni (kaks korda päevas) kombinatsioon metadooniga vähendab abakaviiri maksimaalseid väärtusi 35% ja lükkab nende saavutamise aega 60 minuti võrra edasi, kuid AUC tase jääb samaks. Ravimi farmakokineetiliste omaduste muutustel ei ole kliinilist tähtsust. Testid näitasid ka, et ravim suurendab metadooni kogukliirensi keskmisi väärtusi 22%. Seetõttu võib tekkida ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerimine. Metadooniga ravitavaid inimesi peaksid arstid pidevalt jälgima - annustamise ajal tekkivate võõrutusnähtude suhtes. Sellise olukorra tekkimisel võib olla vajalik metadooni annuse uus muutmine.

Retinoidid erituvad alkoholi dehüdrogenaasi elemendi osalusel. Ravimiga võivad tekkida koostoimed, kuigi neid pole uuritud.

Kuna ribaviriin ja abakaviir fosforüleeruvad sarnasel viisil, on oodata nende vahel rakusiseseid interaktsioone. See võib viia ribaviriini rakusiseste fosforüleeritud laguproduktide vähenemiseni, mis omakorda võib vähendada püsiva viroloogilise ravivastuse saavutamise võimalusi C-hepatiidi viirusega nakatunud inimestel (pegüleeritud interferoon/ribaviriiniga ravi korral). Meditsiinikirjandus annab Ziageni ja ribaviriini kombineerimise kohta vastuolulist teavet. Mõned allikad viitavad sellele, et HIV-i ja C-hepatiidi viirusega koinfektsiooniga inimestel, kes võtavad abakaviiri sisaldavaid retroviirusevastaseid ravimeid, on oht nõrgenenud ravivastuseks pegüleeritud ribaviriini/interferooniga ravile. Seetõttu tuleb nende ravimite kombineerimisel olla ettevaatlik.

[ 14 ]

Ladustamistingimused

Ziagenit tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas temperatuuril mitte üle 30°C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Säilitusaeg

Ziagen tuleb ära kasutada 2 aasta jooksul alates ravimi valmistamiskuupäevast. Avatud pudeli kõlblikkusaeg ei ole aga pikem kui 2 kuud.

[ 18 ], [ 19 ]