Varfariin

Varfariin on kaudne antikoagulant, mis vähendab verehüüvete tekkimise riski.

Näidustused Varfariin

Seda kasutatakse mis tahes asukohaga tromboosi tekke ennetamiseks või olemasoleva raviks:

• DVT (ka proksimaalne tüüp), ajuveresoonte tromboos ja kopsuemboolia;
• trombemboolsete tüsistuste teke veresoonte siirdamise või kunstklappide implanteerimise korral kehasse;
• südameklappide mitmesugused kahjustused;
• kodade virvendus;
• sekundaarse tüübi ennetamine müokardiinfarkti korral või trombemboolsete tüsistuste tekkimisel pärast selle esinemist;
• Tromboosi ennetamine pärast operatsiooni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vabastav vorm

See vabaneb tableti kujul.

Varfariin Nicomed - 2,5 mg tablettidena. Plastpudelis on 50 või 100 tabletti. Pakendis on 1 pudel tablettidega.

Warfarin Orion - pudel sisaldab 30 või 100 tabletti. Eraldi karbis - 1 pudel.

Warfarin-FS on saadaval 10 tableti kaupa blisterpakendis. Eraldi pakend sisaldab 1, 3 või 10 blisterpakendit.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodünaamika

Varfariin (4-hüdroksükumariin) on kaudne antikoagulant, mis pärsib K-vitamiinist sõltuvat hüübimisfaktorite 2, 7, 9 ja 10 ning valkude C ja S seondumist. See toimub K-epoksiidreduktaasi C1-alaühiku annusest sõltuva inhibeerimise kaudu, mille tulemuseks on K1-epoksiidi tootmise vähenemine.

Vere hüübimisfaktorite poolväärtusaeg:

• teguri 2 puhul on see näitaja 60 tundi;
• faktor 7 puhul – umbes 4–6 tundi;
• faktori 9 puhul on see 24 tundi;
• teguri 10 puhul – 48–72 tunni jooksul.

C- ja S-tüüpi valkude poolväärtusaeg on vastavalt ligikaudu 8 ja 30 tundi. Selle tulemusena põhjustavad in vivo testid faktorite 7, 9, samuti 10 ja II aktiivsuse järjestikuse pärssimise.

K-vitamiin on oluline kofaktor sellest (vitamiinist) sõltuvate vere hüübimisfaktorite postribosomaalse sidumise protsessides. Aine aitab kaasa bioaktiivsuse tekkeks vajalike valkude γ-karboksüglutamiinhappe jääkide sidumise protsessidele.

Varfariin mõjutab vere hüübimisfaktorite seondumist, aeglustades K1-vitamiini epoksiidi regeneratsiooniprotsesse. Supressiooni tugevus sõltub kasutatava annuse suurusest. Aine ravimdoosid vähendavad maksas toodetava K-vitamiini vere hüübimissüsteemi iga faktori aktiivsete tüüpide koguhulka ligikaudu 30–50%.

Antikoagulantne toime tekib 24 tundi pärast ravimi võtmist. Kuid ravim saavutab oma maksimaalse efektiivsuse 72–96 tunni pärast. Varfariini ratsemaadi segu ühekordse manustamise korral on toime kestus 2–5 päeva. Komponendi toime suureneb pärast ravimi igapäevast kasutamist.

Samuti tuleb märkida, et antikoagulantidel ei ole otsest mõju juba moodustunud trombile ega suuda nad taastada ka isheemiast mõjutatud kudesid. Kui tromb on juba moodustunud, seisneb antikoagulantravi trombi suuruse suurenemise ja trombemboolsete tüsistuste tekke ennetamises, mis võivad esile kutsuda tõsiseid häireid, sealhulgas surma.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokineetika

Varfariin on R- ja S-enantiomeeride kombinatsioon. Inimese S-enantiomeer on aktiivsem kui R-enantiomeer (2–5 korda), kuid viimase poolväärtusaeg on pikem.

Pärast suukaudset manustamist imendub aine seedetraktist peaaegu täielikult, saavutades maksimaalse taseme esimese 4 tunni jooksul.

Jaotusmahu väärtustes intravenoosse süstimise ja suukaudse manustamise korral olulisi erinevusi ei ole. Jaotusmaht on üsna madal – ligikaudu 0,14 l/kg. Jaotusfaas on 6–12 tundi. Aine võib tungida läbi platsentaarbarjääri, saavutades väärtused, mis on lähedased ema kontsentratsioonile, kuid rinnapiimas seda ei täheldata. Ligikaudu 99% ravimist sünteesitakse plasmavalkudega.

Aine eritumine toimub inaktiivsete lagunemissaaduste kujul. Ravim metaboliseerub stereoselektiivselt mikrosomaalsete maksaensüümide (hemoproteiin tüüp P-450) abil, muutudes inaktiivseteks hüdroksüülitud lagunemissaadusteks (peamiselt) ja reduktaasideks (sel viisil moodustuvad varfariinalkoholid). Viimastel on nõrk antikoagulantne toime.

Toimeaine laguproduktid erituvad peamiselt neerude kaudu ja väike osa neist sapiga. Aine tuvastatud laguproduktid: dehüdrovarfariin kahe alkoholdiastereoisomeeriga ning samuti 4'-, 6- ja 7-, samuti 8- ja 10-hüdroksüvarfariin. Ainevahetusprotsessides osalevad järgmised isoensüümid: 2C9 ja 2C19 koos 2C8-ga ning samuti 2C18 koos 1A2 ja 3A4-ga. Isoensüümi 2C9 tuleks kõige tõenäolisemalt pidada inimese maksas esinevaks hemoproteiini P-450 peamiseks tüübiks, mis vastutab aine antikoagulantse toime eest in vivo.

Varfariini terminaalne poolväärtusaeg pärast ühekordset annust on umbes 1 nädal, kuid tegelik poolväärtusaeg jääb vahemikku 20–60 tundi (keskmiselt 40 tundi). R-varfariini kliirens on pool S-varfariini omast, kuid kuna nende jaotusmahud on sarnased, on R-enantiomeeri poolväärtusaeg pikem kui S-enantiomeeril. R-enantiomeeri poolväärtusaeg on umbes 37–89 tundi, samas kui S-enantiomeeril on see 21–43 tundi.

Radioaktiivselt märgistatud varfariiniga tehtud testid on näidanud, et üle 92% allaneelatud ravimist eritub uriiniga. Ainult väike osa ravimist eritub muutumatul kujul; eritumine toimub peamiselt lagunemisproduktide kujul.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Annustamine ja manustamine

Ravimit võetakse üks kord päevas samal kellaajal. Ravi kestuse määrab arst, võttes arvesse INR-i näitajaid. Inimestele, kes pole ravimit varem võtnud, määratakse esimese 4 päeva jooksul algannus 5 mg päevas. Alates 5. päevast lülitutakse ravile annusele 2,5–7,5 mg päevas (täpsema annuse suurus sõltub patsiendi seisundist ja näitajatest).

Inimestel, kes on varem varfariini võtnud, on vajalik algannus võrdne kahekordse säilitusannusega (selles vormis võetakse ravimit 2 päeva, mille järel jätkatakse ravi ülaltoodud säilitusannusega). Alates viiendast ravipäevast kohandatakse annuseid, võttes arvesse INR-i väärtusi.

Algannus lastele on 0,1–0,2 mg/kg päevas, võttes arvesse maksafunktsiooni. Säilitusannus valitakse vastavalt INR-i tasemele.

Eakate ravi peab toimuma arsti hoolika järelevalve all (kuna neil on suurem tõenäosus kõrvaltoimete tekkeks).

Funktsionaalsete maksakahjustustega patsientide ravi ajal on vaja pidevalt jälgida INR-i väärtusi.

[ 33 ], [ 34 ]

Kasutamine Varfariin raseduse ajal

Rasedatel naistel on varfariini kasutamine keelatud. Toimeaine võib läbida platsenta ja provotseerida loote verejooksu. On teateid arenguhäiretest ja kaasasündinud väärarengutest lastel, kelle emad kasutasid ravimit raseduse ajal. Reproduktiivses eas naistel on vaja hoolikalt kaaluda ravimi kasutamise riski. Neid tuleb hoiatada tõhusate rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajaduse eest.

On andmeid aine tungimise kohta emapiima, kuid need kogused on väga väikesed ja seetõttu ei mõjuta need sageli imikute vere hüübimist. Kuigi varfariini kasutamisel imetamise ajal on vaja määrata lapse INR-i indikaator. Ravimi suurte annuste võtmisel tuleks rinnaga toitmisest loobuda.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulgas:

• ravimi komponentide talumatus;
• ägeda verejooksu esinemine;
• tugevalt kõrgenenud vererõhk;
• ajuverejooks;
• trombotsütopeenia esinemine;
• maksa- või neerupatoloogiad;
• suur verejooksu oht (aju hemorraagia, maohaavand või kaksteistsõrmiksoole haavand, bakteriaalne endokardiit ja rasked vigastused).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kõrvalmõjud Varfariin

Ravimi kasutamise tagajärjel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:

• verejooksu ja hemorraagiate ilmnemine;
• aneemia või eosinofiilia areng;
• maksaelementide aktiivsuse suurenemine, kõhuvalu koos oksendamise, kõhulahtisuse ja iiveldusega;
• lööbed, vaskuliit, nahanekroos ja sügelus, samuti alopeetsia ja ekseem;
• urolitiaasi või nefriidi areng.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada mikrohematuuriat või igemete veritsust.

Kergete häirete korral piisab ravimi annuse vähendamisest või lühikeseks ajaks ärajätmisest. Tõsise verejooksu korral on vajalik K-vitamiini ja vere hüübimisfaktorite intravenoosne manustamine.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Paljud ravimid võivad varfariiniga interakteeruda (sh salitsülaadid ja laia toimespektriga antibiootikumid, samuti klofibraat ja fenütoiin, samuti MSPVA-d ja suukaudsed diabeedivastased ravimid).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Ladustamistingimused

Varfariini tuleb hoida standardtingimustes temperatuuril mitte üle 25 °C.

[ 47 ], [ 48 ]

Säilitusaeg

Varfariini võib kasutada 5 aasta jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]