Vectibix

Vectibix on kasvajavastane ravim, monoklonaalne antikeha.

Näidustused Vectibix

Seda kasutatakse kolorektaalvähi ravis, millel esinevad metastaasid (mCRC), kuid puuduvad RAS-tüüpi mutatsioonid (metsik vorm):

• sageli kasutatakse kombineeritud ravina FOLFOX-režiimis;
• harvemini kasutatakse seda ravimina kombineeritud raviskeemis FOLFIRI - isikutel, kes on saanud keemiaravi peamiselt fluoropürimidiini (välja arvatud irinotekaan) sisaldavate ravimitega;
• monoteraapiana juhul, kui oksaliplatiini ja fluoropürimidiini koos irinotekaaniga kasutavate keemiaravi raviskeemidega ravi ei anna tulemusi.

[ 1 ]

Vabastav vorm

Saadaval kontsentraadina, mida kasutatakse infusioonilahuste valmistamiseks, 5 ml viaalides. Eraldi pakendis - 1 viaal kontsentraadiga.

Farmakodünaamika

Panitumumab on täielikult inimese (looduslik) IgG2 monoklonaalne antikeha, mis on toodetud imetajate rakuliinis (CHO) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Panitumumab seondub tugeva afiinsuse ja spetsiifilisusega inimese EGFR (naha kasvufaktor) retseptoriga. EGFR-retseptor on transmembraanne glükoproteiin, mis kuulub 1. tüüpi türosiinkinaasi terminaalretseptorite alamperekonda, kuhu kuuluvad EGFR (HER1/c-ErbB-1 faktor) koos HER2-ga ja ka HER3 koos HER4-ga. EGFR-retseptor soodustab rakkude kasvu tervetes epiteelkoes (sh karvanääpsudes ja nahas) ning seda ekspresseeritakse ka enamiku rakuliste kasvajate piirkonnas.

Panitumumab sünteesitakse EGFR-retseptori ligandi sidumispiirkonnaga, mille tulemuseks on terminali autofosforüülimise protsessi aeglustumine, mida provotseerivad kõik olemasolevad EGFR-retseptori ligandid. Aktiivse komponendi süntees EGFR-faktoriga soodustab terminali internaliseerumist, aeglustades rakkude kasvu, indutseerides apoptoosi ja vähendades ka IL-8 tootmist, samuti endoteeli kasvufaktorit veresoontes.

KRAS- ja NRAS-geenid on tihedalt seotud RAS-onkogeenide perekondade osadega. Need geenid kodeerivad GTP-valguga sünteesitavaid väikeseid protsesse (nad osalevad signaaliülekande protsessides). Mitmed ärritajad (sealhulgas EGFR-retseptori ärritaja) aitavad NRAS-iga KRAS-i aktiveerida ning need omakorda aitavad stimuleerida teiste rakkudes asuvate valkude funktsioone ning soodustavad ka rakkude proliferatsiooni, ellujäämist ja angiogeneesi protsesse.

RAS-tüüpi geenide mutatsiooniprotsesside aktiveerimist täheldatakse sageli mitmesugustes inimese kasvajates ning see osaleb ka kasvaja progresseerumises ja onkogeneesis.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Farmakokineetika

Vectibixil on monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga mittelineaarsed farmakokineetilised parameetrid.

Kui panitumumabi ühekordne annus manustati 1-tunnise infusiooni ajal, suurenes komponendi AUC tase isegi rohkem kui annusest olenevalt ja selle kliirensi kiirus seevastu vähenes - 30,6-lt 4,6 ml-le päevas/kg (annuse suurendamisel 0,75-lt 9 mg/kg-le). Kui aga kasutatakse annuseid, mis ületavad 2 mg/kg, suureneb ravimi AUC tase vastavalt annusele.

Kui järgiti nõutavat annustamisskeemi (6 mg/kg manustati üks kord 2 nädala jooksul 1-tunnise infusioonina), saavutasid panitumumabi väärtused püsikontsentratsiooni 3. infusiooni ajaks, kusjuures maksimaalse ja minimaalse taseme väärtused (± standardhälve) olid vastavalt 213±59 ja 39±14 μg/ml. AUC0-tau ja CL väärtused (± standardhälve) olid vastavalt 1306±374 ja 4,9±1,4 ml/kg/päevas.

Poolväärtusaeg on umbes 7,5 päeva (perioodil 3,6–10,9 päeva).

[ 5 ], [ 6 ]

Annustamine ja manustamine

Vectibix-ravi tuleb manustada meditsiinilise järelevalve all kasvajavastases ravis kogenud arsti poolt. Enne ravi alustamist on vaja kindlaks teha, et RAS-staatus on metsiktüüpi (näiteks KRAS või NRAS). Mutatsioonistaatus määratakse spetsialiseeritud laboris. KRAS-i (ekson 2, 3 ja 4) või NRAS-i (ekson 2 või 3 või 4) mutatsioonitüübi tuvastamiseks kasutatakse valideeritud meetodit.

Lahust manustatakse intravenoosselt infusiooni teel. Kasutatakse infusioonipumpa, mis on varustatud spetsiaalse filtriga, mis läbib püsikateetri või perifeerse tüüpi 0,2 või 0,22 μm süsteemi, millel on nõrk valgusünteesi aste. Infusiooniprotseduuri on soovitatav läbi viia umbes 1 tund. Kui patsient talub esimest protseduuri hästi, on lubatud järgnevad infusioonid kestusega 0,5–1 tundi. Sellisel juhul tuleb annuseid, mis on suuremad kui 1000 mg, manustada umbes 1,5 tunni jooksul.

Enne ja pärast manustamisprotseduuri on vaja infusiooniseadet naatriumkloriidi lahusega loputada, et vältida segunemist teiste intravenoossete lahuste või ravimitega.

Kui infusiooni tõttu tekivad kõrvaltoimed, võib osutuda vajalikuks manustamiskiirust vähendada. Ravimi intravenoosne manustamine booluse või joa kaudu on keelatud. Isegi kui patoloogia progresseerumine on tuvastatud, on soovitatav ravi jätkata.

Annustamisskeem: standardsuurus on ühekordne manustamine 6 mg/kg 2 nädala jooksul. Kontsentraat lahjendatakse naatriumkloriidi lahuses (0,9%) - vajalik on 9 mg/ml ainet. Sellisel juhul on vaja saada lõppkontsentratsioon, mis ei ületaks 10 mg/ml.

Raskete dermatoloogiliste ilmingute (3. aste või kõrgem) korral võib olla vajalik annuse muutmine.

[ 10 ], [ 11 ]

Kasutamine Vectibix raseduse ajal

Vectibixi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt teavet. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, kuid puudub teave sarnase riski kohta inimestele. Arvestades, et EGFR-retseptorid osalevad sünnieelses kontrollis ja on oluline osa terve organogeneesist ja diferentseerumisest koos areneva loote proliferatsiooniga, arvatakse, et ravim võib raseduse ajal kasutamisel lapsele ohtlik olla.

On teavet, et inimese IgG element suudab tungida läbi platsenta, mille tulemusel võib ravimi toimeaine liikuda arenevale lootele. Reproduktiivses eas naised peavad Vectibix-ravi ajal ja seejärel vähemalt 2 kuud pärast selle lõppu kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Kui rasedus tekib ravi ajal või ravimi kasutamisel raseduse ajal, on vaja naist hoiatada raseduse katkemise ohu või lapsele suure ohu tõenäosuse eest.

Puuduvad andmed toimeaine eritumise kohta rinnapiima. Kuna inimese IgG element suudab sinna tungida, on tõenäoline, et ka panitumumab suudab seda teha. Imendumise aste ja kahjustus imikule ei ole teada. Imetamine ei ole soovitatav ravimi kasutamise ajal ja 2 kuud pärast selle lõpetamist.

Vectibix võib avaldada negatiivset mõju naiste viljakusele.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• ülitundlikkuse anamnees (mõnikord isegi eluohtlik) ravimi toimeaine või muude täiendavate elementide suhtes;
• interstitsiaalne kopsupõletik või pneumofibroos;
• kasutamine keemiaravi režiimides, mis sisaldavad ainet oksaleptiin (muteerunud RAS-tüüpi mCRC või teadmata RAS-tüüpi mCRC staatusega patsientidel);
• Vastuvõtt lapsepõlves.

[ 7 ], [ 8 ]

Kõrvalmõjud Vectibix

Lahuse kasutamine võib põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid:

• invasiivsed või nakkushaigused: sageli esineb paronühhiat. Üsna sageli tekivad põletikulised protsessid ka kuseteede piirkonnas, nahaaluse kihi sees olevas koes, samuti karvanääpsudes, samuti pustuloosne lööve ja lokaalsed infektsioonid. Harva täheldatakse infektsioone silmalaugudel ja silmades;
• lümfi- ja verevoolu reaktsioonid: sageli esineb aneemia, leukopeenia areneb harvemini;
• immuunmanifestatsioonid: sageli tekib ülitundlikkus, harvadel juhtudel täheldatakse anafülaksia tunnuseid;
• ainevahetushäired: sageli tekivad anoreksia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia. Üsna sageli esineb ka dehüdratsiooni, samuti hüpokaltseemiat koos hüpofosfateemia ja hüperglükeemiaga;
• vaimsed häired: sageli esineb unetus, harvemini ärevustunnet;
• närvisüsteemi häired: sageli esineb pearinglust või peavalu;
• Nägemisorganite probleemid: sageli esineb konjunktiviiti. Harvemini esineb ripsmete suurenenud kasvu, samuti silma hüpereemiat, silmaümbruse ärritust või sügelust või silma limaskestade kuivust, samuti suurenenud pisaravoolu ja blefariiti. Harva esineb silmalaugude ärritust ja keratiiti. Haavandiline keratiit tekib väga harva;
• südamefunktsiooni häired: sageli esineb tahhükardiat, aeg-ajalt täheldatakse tsüanoosi;
• häired veresoonkonnas: sageli esineb süvaveenitromboos, ilmnevad kuumahood ja täheldatakse vererõhu tõusu või langust;
• mediastiinumi ja rinnaku ilmingud: sageli esineb köha või õhupuudust. Sageli esineb ka ninaverejooksu ja kopsuembooliat. Aeg-ajalt tekib nina limaskesta kuivus ja bronhide spasmid. Võib esineda interstitsiaalne patoloogia;
• Seedetrakti talitlushäired: sageli esineb iiveldust, kõhukinnisust, oksendamist, kõhulahtisust, samuti stomatiiti ja kõhuvalu. Üsna sageli esineb düspeptilisi sümptomeid, GERD-i, suukuivust, pärakuverejooksu ja keiloosi. Harva esineb lõhenenud huuli või kuivi huuli;
• nahaaluse kihi ja naha reaktsioonid: sageli esineb lööve, alopeetsia, erüteem, aknelaadne dermatiit, samuti kuiv nahk, sügelus, akne ja nahapraod. Sageli esinevad nahahaavandid, dermatiit, hüpertrichoos koos onühhoklaasiaga, samuti koorikud, suurenenud higistamine, küüneprobleemid ja palmaar-plantaarne sündroom. Harva täheldatakse Quincke turset, sissekasvanud küüsi, onühholüüsi ja hirsutismi. Eraldi tekib Lyelli või Stevens-Johnsoni sündroom, samuti naha nekroos;
• lihasluukonna ja sidekoe häired: sageli esineb valu seljas, harvemini – valu jäsemetes;
• Süsteemsed häired ja probleemid süstekohas: sageli esineb asteenia või hüpertermia, suurenenud väsimus, perifeerne turse ja limaskestade põletik. Valu (sh rinnakus) ja külmavärinad esinevad üsna sageli. Süsteemseid reaktsioone infusioonile täheldatakse harva.
• testi tulemused: sageli esineb kaalulangust. Harvemini magneesiumitase väheneb.

[ 9 ]

Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes testiti ravimi annuseid, mis ei ületanud 9 mg/kg (kaasa arvatud). Üleannustamise juhtumeid tuvastati, kui vajalikku ravimiannust (6 mg/kg) ületati kaks korda – kuni 12 mg/kg. Kõrvaltoimed vastavad standardannuse olemasolevale ohutusprofiilile ja avalduvad nahalööbe, ekssikoosi, kõhulahtisuse ja nõrkustunde kujul.

[ 12 ], [ 13 ]

Koostoimed teiste ravimitega

Vectibixi ja irinotekaaniga koostoime testimine metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga (MKK) inimestel näitas, et irinotekaani farmakokineetilised omadused selle aktiivse laguprodukti SN-38-ga ei muutunud. Ristuv võrdlustest näitas, et irinotekaan (nagu IFL või FOLFIRI) ei mõjutanud panitumumabi omadusi.

Ravimi, IFL-i või bevatsizumabi kombineerimine keemiaraviga ei ole soovitatav. Selliste kombinatsioonide puhul on täheldatud surmaga lõppevate tulemuste suurenemist.

Vectibixi ei tohi kasutada samaaegselt oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kellel on RAS-mCRC geen mutatsioonielementidega või RAS-mCRC geeni staatus on teadmata. Progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse uuringuid on läbi viidud muteerunud RAS-tüübiga patsientidel, kes said Vectibixi või kasutasid FOLFOX-tüüpi keemiaravi raviskeemi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Ladustamistingimused

Vectibixi tuleb hoida väikelastele kättesaamatus kohas temperatuuril 2–8 °C, ravimit ei tohi külmutada. Valmistatud lahust võib säilitada maksimaalselt 24 tundi temperatuuril 2–8 °C.

[ 17 ]

Säilitusaeg

Vectibixi kasutamine on lubatud 3 aasta jooksul alates ravimi valmistamiskuupäevast.

[ 18 ]