Valtroviir

Viirusevastane ravim, mille toimeaine on valatsükloviirvesinikkloriid, mis pärsib ensüümi DNA polümeraasi aktiivsust, mis on herpesviiruste nukleiinhapete polümeeride sünteesi katalüsaator.

Näidustused Valtroviir

Naha ja limaskestade herpeetilised kahjustused, nii esmakordselt avastatud kui ka haiguse ägenemised. Seda kasutatakse erinevat tüüpi ja lokaliseerumisega viiruskahjustuste ravis - huultel, suguelunditel, vöötohatisel.

Ennetuslikel eesmärkidel, et vähendada nakkuse tõenäosust ohutu seksuaalvahekorra ajal, kasutatakse ravimit viiruse aktiivsust pärssiva ravina.

CMV-ga seotud infektsiooni tekke vältimiseks doonororganite retsipientidel.

Vabastav vorm

Seda toodetakse kilekattega tablettide kujul, iga ravimiühik sisaldab 0,5 g valatsükloviirvesinikkloriidi.

Farmakodünaamika

Valtroviri toimeaine pärsib viiruse DNA polümeraasi ensümaatilist aktiivsust, mille inaktiivsus katkestab viiruslike nukleiinhapete tootmise ning peatab mikroorganismi paljunemise ja arengu. Laboratoorsetes tingimustes on altsükloviiril viirusevastane toime järgmiste tüüpide vastu: HSV-1, HSV-2 (lihtsad herpese tüübid I ja II), VZV (tuulerõuged), CMV (tsütomegaloviirus), Epstein-Barri viirus, HHV-6 (inimese herpese tüüp VI).

Inimese organismi sattudes hüdrolüüsitakse valatsükloviirvesinikkloriid hea kiirusega ja peaaegu täielikult atsükloviiri moodustumisega. Hüdrolüüsi katalüsaatoriks on maksa mitokondriaalne ensüüm (valatsükloviirhüdrolaas).

Seejärel akumuleerub atsükloviir herpesviiruse poolt mõjutatud rakkudesse. Viiruse tümidiini kinaas stimuleerib fosforüülimisreaktsioonide algust atsükloviirmonofosfaadi moodustumisega, rakulised kinaasid katalüüsivad järgmisi reaktsioone, mille tulemusel moodustub aktiivne atsükloviirtrifosfaat, mis pärsib herpesviiruse deoksüribonukleaasi genoomset replikatsiooni.

Tsütomegaloviiruse infektsiooni korral katalüüsib muundumist atsükloviirtrifosfaadiks fosfotransferaas UL 97. Mõlemal juhul viivad viirusrakkude ensüümid lõpule atsükloviirtrifosfaadi moodustumise, mis konkureerides loodusliku nukleosiidiga, lisatakse viiruse DNA sünteesitud ahelasse ja lõpetab selle pikenemise. Sel juhul kaotab viiruse DNA polümeraas aktiivsuse, seondudes atsükloviiri trifosfaadiga oligonukleotiidil.

Tsütomegaloviiruse ja Epsteini-Barri viiruse DNA polümeraasid ei ole atsükloviirtrifosfaadi supresseeriva toime suhtes nii tundlikud kui herpesviirused. Seetõttu kasutatakse Valtroviri nende viiruste vastu pigem profülaktilistel kui terapeutilistel eesmärkidel.

Atsükloviirtrifosfaadi toime selektiivsus viiruse, mitte inimese deoksüribonukleaasi biosünteesi suhtes määratakse viiruse poolt kodeeritud ensüümi tümidiini kinaasi katalüütilise toime ja selle suurema "afiinsuse" herpesviiruse polümeraasi suhtes kui inimese polümeraasi suhtes.

Valtrovir lisaks viirusevastasele toimele kõrvaldab valulikud aistingud, vähendades nende intensiivsust ja kestust. See on efektiivne ka postherpeetilise neuralgia korral.

Tsütomegaloviirusega seotud infektsiooni ennetamine selle ravimiga vähendab doonororgani ägeda eraldumise tõenäosust. Valtrovir hoiab ära nõrgenenud immuunsusega inimeste nakatumise ja herpesviiruse põhjustatud haiguste tekke.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakokineetika

Suukaudsel Valtroviril on hea imendumisvõime ja lagunemiskiirus. Peaaegu kogu ravimi annus hüdrolüüsitakse atsükloviiriks ja L-valiiniks. Pärast 1 g ravimi suukaudset manustamist leitakse 54% atsükloviirist süsteemses vereringes. Selle biosaadavust ei mõjuta samaaegne toidu tarbimine. Suurim plasmatihedus tuvastatakse vähem kui kaks tundi pärast ravimi ühekordset 0,25–1 g annust ja see on 2,2–8,3 μg/ml. Kolm tundi pärast manustamise algust ei ole toimeainet seerumis enam tuvastatav. Tsütokroom P450 ensüümid ei osale ravimi metabolismis.

Toimeaine seondub plasma albumiiniga madalalt – 15%. Valtraviri nii ühekordse kui ka korduva annuse poolväärtusaeg neerukahjustuseta inimestel on ligikaudu kolm tundi. Toimeaine eritub kuseteede kaudu peamiselt (üle 4/5 annusest) atsükloviiri ja 9-karboksümetoksümetüülguaniini (selle metabolismi produkti) kujul. Raskete neerupatoloogiate korral pikeneb poolväärtusaeg 14 tunnini.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Annustamine ja manustamine

Herpesviiruse III tüübi infektsiooni (vöötohatis) ravitakse suukaudse manustamisega, mis koosneb kahest tabletist kolm korda päevas (3 g päevas). Terapeutilise kuuri kestus on nädal.

Herpesviiruste HSV-1 ja HSV-2 põhjustatud kahjustuste ravi on keerulisem ja mitmekesisem.

Immuunpuudulikkuseta täiskasvanud peaksid standardse raviskeemi kohaselt võtma ühe tableti (0,5 g) hommikul ja õhtul 12-tunnise intervalliga.

Äsja diagnoositud infektsiooni ravikuur on viis kuni kümme päeva; ägenemisi ravitakse kolm kuni viis päeva.

Valtroviri manustamist alustatakse esimeste sümptomite ilmnemisel, eriti korduva herpese korral. Ägenemisele eelneb prodromaalne nähtus, kui lööbeid veel pole, kuid on juba selge, et need on kohe tekkimas. Nende eelkäijateks on kipitus, kerge valu, sügelus. See on ideaalne aeg ravi alustamiseks. Selle perioodi jooksul saab kasutada nii standardset raviskeemi kui ka järgmist: esimene Valcyte'i annus - kaks tabletti (1 g) ravimit võetakse esimeste ägenemise nähtude ilmnemisel, teine (sama kogus) - 12 tundi pärast esimese annuse võtmist. Teise annuse võib võtta veidi varem, kuid tuleb säilitada kuuetunnine intervall. Selle raviskeemi järgi on ravi kestus üks päev. Pikem ravi sellisel viisil ei too kaasa suurt efektiivsust, kuid võib põhjustada üledoosi mõjusid.

Korduva herpes simplexi oodatavate ägenemiste ennetamine (supresseerimine) hõlmab ühekordset annust üks tablett (0,5 g) päevas. Täiskasvanud immuunpuudulikkusega patsientidele on ette nähtud kaks korda päevas üks tablett (0,5 g).

Immuunkompetentsetel täiskasvanud heteroseksuaalsetel isikutel, kellel esineb ägenemisi mitte rohkem kui üheksa aastas, on partneri nakatumise tõenäosuse vähendamiseks seksuaalse kontakti ajal soovitatav manustada päevane annus - üks tablett (0,5 g) üks kord. Puuduvad andmed seksuaalpartneri nakatumise tõenäosuse vähendamise kohta teistes patsientide rühmades.

CMV-nakkuse ennetav annus üle 12-aastastel isikutel on 2 g (neli 0,5 g tabletti) neli korda päevas võrdsete intervallidega. Ennetavat ravi tuleks võimaluse korral alustada kohe pärast elundi siirdamist. Standardkuur on kolm kuud; riskirühma kuuluvatel patsientidel võib seda ülespoole kohandada.

Kui patsiendil on neerupatoloogiad, on vaja jälgida organismi hüdratsiooni taset. Selle patsientide rühma annust saab kohandada vastavalt kreatiniini kliirensi indeksite väärtusele (vt allolevat tabelit).

Ravi näidustus	Kreatiniini kliirens, ml/min	Valcyte'i annus
Herpes zoster (ravi) täiskasvanud immuunkompetentsetel patsientidel, samuti immuunsüsteemi häiretega patsientidel	50 ja üle selle 30–49 10–29 alla 10	1 g kolm korda päevas 1 g kaks korda päevas 1 g üks kord päevas 0,5 g üks kord päevas
Herpes simplex (ravi)
Immuunkompetentsetel täiskasvanud patsientidel	30 ja rohkem, vähem kui 30	0,5 g kaks korda päevas 0,5 g üks kord päevas
Labiilne herpes (ravi) täiskasvanud immuunkompetentsetel patsientidel	50 ja üle selle 30–49 10–29 alla 10	2 g kaks korda päevas 1 g üks kord päevas 0,5 g kaks korda päevas 0,5 g üks kord päevas
Ennetav ravi
Immuunkompetentsetel täiskasvanud patsientidel	30 ja rohkem, vähem kui 30	0,5 g üks kord päevas 0,25 g üks kord päevas*
Täiskasvanud patsientidel, kellel on immuunsüsteemi häire	30 ja rohkem, vähem kui 30	0,5 g kaks korda päevas 0,5 g üks kord päevas
CMV-nakkuse ennetamine	75 ja rohkem 50–75 25–50 10–25 alla 10 või hemodialüüs	2 g neli korda päevas 1,5 g neli korda päevas 1,5 g kolm korda päevas 1,5 g kaks korda päevas 1,5 g üks kord päevas

______________

* Kasutage ravimeid, mille toimeaine on valatsükloviirvesinikkloriid ja mis on toodetud sobivas annuses.

Patsientidele, kellele tehakse neerupealiste vere puhastamise protseduure, määratakse Valtrovir annustes, mis vastavad kreatiniini eritumiskiirusele alla 15 ml/min. Ravimit manustatakse ka pärast protseduuri.

Vahetult pärast elundisiirdamist on vaja pidevalt jälgida kreatiniini kliirensit ja vastavalt ka Valtroviri annust.

Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel, kellel on säilinud sünteesiv aktiivsus, annustamisskeemi ei muudeta. Puuduvad andmed vajaduse kohta seda kohandada väljendunud muutuste korral, kuid tuleb arvestada, et Valtrovir-ravi kogemus sellistel patsientidel on väga piiratud.

Eakatel patsientidel on neerufunktsiooni häire riski vältimiseks soovitatav ravimi annust muuta vastavalt ülaltoodud tabelile. Seda patsientide vanuserühma soovitatakse säilitada keha optimaalne hüdratsioonitase.

[ 11 ]

Kasutamine Valtroviir raseduse ajal

Toimeaine tungib läbi platsentaarbarjääri raseduse igas staadiumis ja eritub rinnapiima. Seda asjaolu arvestades ei ole Valtroviri soovitatav määrata rasedatele ja imetavatele emadele. Ravi selle ravimiga sel perioodil on võimalik ainult elutähtsate näidustuste korral.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi koostisosade suhtes, lapsed vanuses 0–12 aastat.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kõrvalmõjud Valtroviir

Selle ravimi kasutamise kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid peavalu ja iiveldus.

Kõige ohtlikumad kõrvaltoimed on: Moschkowitzi tõbi, hemolüütiline ureemiline sündroom, äge neerufunktsiooni häire ja neuropsühhiaatrilised häired.

Võimalikud kõrvaltoimed järgmistes valdkondades:

• närvid ja psühho-emotsionaalne seisund – peavalu, pearinglus, desorientatsioon, vale reaalsustaju, intellekti langus, ülierutuvus, generaliseerunud treemor, motoorsed ja/või kõnehäired, psühhootilised sümptomid, krambid, entsefalopaatia, kooma;*
• vereloome – leukotsüütide** ja trombotsüütide arvu vähenemine;
• immuunsus – anafülaksia;
• hingamissüsteem - õhupuudus;
• seedeorganid – düspeptilised häired;
• maks – maksafunktsiooni testide näitajad on normist kõrgemad (pöörduv);
• dermis - sügelevad lööbed, valgustundlikkus, angioödeem;
• kuseteede süsteem – neerufunktsiooni häire, äge neerupuudulikkus, neeruvalu sündroom, vere esinemine uriinis;***
• teised - Moshkowitzi tõbi ja trombotsütopeenia (harva kombinatsioonis) AIDS-i hilise staadiumiga inimestel, kes on ravimit pikka aega võtnud suurtes annustes - 8 g päevas (sama on tüüpiline sama patoloogiaga patsientidele, kes pole ravimit võtnud).

____________

* Need toimed on enamasti pöörduvad ja tüüpilised neerufunktsiooni häirega või muude riskiteguritega inimestele. Organidoonoritel, kes võtavad ravimit profülaktiliselt suurtes annustes (8 g päevas), on neuropsühhiaatrilisi reaktsioone täheldatud sagedamini kui patsientidel, kes saavad väiksemaid annuseid.

** Immuunpuudulikkusega inimestel.**

*** On teateid atsükloviiri piiratud akumuleerumisest neerutuubulites. Ravi ajal tuleb jälgida ja optimeerida vedeliku tarbimist.

[ 10 ]

Üleannustamine

Valtroviri standardannuse ületamine võib avalduda düspepsia, ägeda neerufunktsiooni häire, neuropsühhiaatriliste häirete - desorientatsiooni, hallutsinatsioonide, ülesärituse, minestuse ja kooma - tekkena. Enamasti tekivad üleannustamise sümptomid neeruhaigustega inimestel ja eakatel, kellel annust ei ole piisavalt kohandatud. On vaja hoolikalt järgida ravimi annustamisjuhiseid.

Ravi on sümptomaatiline. Vere puhastamine ravimi toimeainest on efektiivne hemodialüüsi abil.

Koostoimed teiste ravimitega

Olulisi koostoimeid teiste ravimitega ei ole tuvastatud.

Atsükloviir eritub peamiselt kuseteede kaudu neerutuubulite kaudu. Kõik ravimid, mis mõjutavad seda eritumismehhanismi, võivad koos Valtroviriga manustatuna suurendada atsükloviiri plasmakontsentratsiooni. Ühe grammi Valtroviri manustamine koos tsimetidiini ja probenetsiidiga (neerutuubulite blokaatorid) suurendab atsükloviiri kontsentratsiooni ja vähendab selle eritumise kiirust verest neerude kaudu, kuid annuse kohandamine ei ole vajalik atsükloviiri suure terapeutilise indeksi tõttu.

Patsientidel, keda ravitakse ravimi suurte annustega (4 g päevas), on vaja olla hoolikam ravimite määramisel, mis konkureerivad eritumisteede pärast. Sellisel juhul on oht ühe või mõlema ravimi ja/või nende ainevahetusproduktide toksilisuseks.

Kombinatsioon immunosupressandi mükofenolaatmofetiiliga soodustab atsükloviiri ja immunosupressandi inaktiivse ainevahetusprodukti plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Valtroviri suurte annuste (alates 4 g päevas) ja teiste neerufunktsiooni mõjutavate ravimite (näiteks tsüklosporiin, Protoliq) kasutamisel on vaja regulaarselt jälgida neerufunktsiooni.

[ 12 ], [ 13 ]

Ladustamistingimused

Hoida temperatuuril alla 25 °C. Hoida lastele kättesaamatus kohas.

Säilitusaeg

Kõlblikkusaeg on 2 aastat.