^

Tervis

Zelboraf

, Meditsiiniline toimetaja
Viimati vaadatud: 03.07.2025
Fact-checked
х

Kõik iLive'i sisu vaadatakse meditsiiniliselt läbi või seda kontrollitakse, et tagada võimalikult suur faktiline täpsus.

Meil on ranged allhanke juhised ja link ainult mainekate meediakanalite, akadeemiliste teadusasutuste ja võimaluse korral meditsiiniliselt vastastikuste eksperthinnangutega. Pange tähele, et sulgudes ([1], [2] jne) olevad numbrid on nende uuringute linkideks.

Kui tunnete, et mõni meie sisu on ebatäpne, aegunud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.

Ravim Zelboraf on väike molekul sisemiseks kasutamiseks ja lisaks on see kinaasi inhibiitor.

Näidustused Zelboraf

Ravim on näidustatud melanoomi metastaatiliste või opereerimatute vormide raviks, mille puhul peab selle rakkudes leiduma BRAF V600 mutatsioon.

Vabastav vorm

Saadaval 240 mg tablettidena. Üks blister sisaldab 8 tabletti. Pakend sisaldab 7 sellist blistrit.

Farmakodünaamika

Vemurafeniib on väikemolekuliline inhibiitor sisemiseks kasutamiseks. See pärsib ensüümi BRAF kinaaside aktiivset vormi. BRAF geenis esinevad mitmesugused mutatsioonid kutsuvad esile BRAF-tüüpi valgu konstitutiivse aktivatsiooni, mille tagajärjel võib esineda liigset signaaliülekannet koos rakkude proliferatsiooniga ilma tüüpiliste kasvu indutseerivate stiimuliteta. BRAF-tüüpi onkogeeni tugeva ja selektiivse inhibiitorina aeglustab vemurafeniib signaaliülekannet MAPK-ga seotud rajal. Algsete BRAF-i ainete seas peetakse enim uurituks metüületüülketooni.

Selle aine fosforüülimine BRAF-i mõjul loob pMEK-i aktiivse vormi, mis seejärel fosforüülib ERK-tüüpi rakuvälist käsuga kontrollitud kinaasi. Saadud pERK liigub tuuma, sealhulgas transkriptsiooni ergutajad, mis stimuleerivad rakkude proliferatsiooni ja nende ellujäämist. Prekliinilised in vitro testid on näidanud, et aine vemurafeniib on tugev MEK-vormide fosforüülimise ja aktiveerimise inhibiitor koos ERK-ga. See võimaldab ravimil aeglustada BRAF V600 mutatsiooni tõttu valke ekspresseerivate kasvajarakkude proliferatsiooni.

Farmakokineetika

Vemurafeniibi farmakokineetikat määrati mittekompartmentaalse analüüsi abil – uuriti I ja III toimefaasi (20 patsienti, kes võtsid ravimit annuses 960 mg kaks korda päevas 15 päeva jooksul, ja 204 patsienti, kes võtsid ravimit 22 päeva ja saavutasid selle perioodi jooksul tasakaalukontsentratsiooni). Keskmine maksimaalne kontsentratsioon ja AUCo-hh olid vastavalt 60 μg/ml ja 600 μg h/ml.

Kui vemurafeniibi võetakse annuses 960 mg kaks korda päevas (2 tabletti 240 mg), saabub maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu 4 tunni pärast. Ravimi korduval manustamisel selles annuses toimub aine akumuleerumine, mida iseloomustab märkimisväärne individuaalne varieeruvus. II faasi testid näitasid, et keskmised kontsentratsiooni väärtused 4 tundi pärast ravimi võtmist suurenesid 3,6 μg/ml-lt (1. päev) 49 μg/ml-ni (15. päev). Seega oli vahemik 5,4–118 μg/ml.

Suure rasvasisaldusega toit suurendab aine ühekordse annuse (960 mg) suhtelist biosaadavust. Täis ja tühja kõhuga oli maksimaalse kontsentratsiooni ja AUC väärtuste erinevus vastavalt 2,6 ja 4,7. Maksimaalse kontsentratsiooni indikaator suurenes 4 tunnilt 8 tunnini, kui ravimit manustati koos toiduga.

Püsiseisundis (mis saabub ligikaudu 80%-l patsientidest 15. päevaks) püsib vemurafeniibi keskmine plasmakontsentratsioon stabiilsena (enne hommikut ja 2–4 tundi pärast surma manustatud annus), mida näitab keskmine suhe 1,13. Püsiseisundis täheldati plasmakontsentratsioonides märkimisväärset individuaalset varieeruvust, olenemata annuse vähendamisest.

Metastaatilise melanoomiga patsientidel on imendumiskiirus pärast ravimi manustamist 0,19 h'1 (individuaalne varieeruvus on 101%).

Toimeaine jaotusruumala metastaatilise melanoomiga patsientidel on 91 l (individuaalne varieeruvus on 64,8%). Ravim seondub in vitro hästi plasmavalkudega (indikaator on suurem kui 99%).

Keskmiselt 95% ravimiannusest eritub organismist 18 päeva jooksul. Ligikaudu 94% eritub väljaheitega ja vähem kui 1% ravimist eritub uriiniga. Kuna CYP3A4 on peamine ensüüm, mis vastutab toimeaine metabolismi eest in vitro, on patsientidel täheldatud ka konjugatsiooni laguprodukte (glükuronisatsioon glükosüülimisega). Ravim jääb aga vereplasmas suures osas muutumatuks (95%). Kuigi ainevahetusprotsessid ei aita kaasa vajaliku koguse laguproduktide moodustumisele plasmas, ei saa välistada metabolismi olulisust eritumisprotsessis.

Vemurafeniibi kliirens metastaatilise melanoomiga inimestel on 29,3 l/päevas (individuaalne varieeruvus on 31,9%). Vemurafeniibi individuaalne poolväärtusaeg on 56,9 tundi (vahemik 5–95%: 29,8–119,5 tundi).

Annustamine ja manustamine

Soovitatav on võtta 960 mg (4 tabletti 240 mg igaüks) 2 korda päevas, seega on päevane annus 1920 mg. Ravimit tuleb võtta hommikul ja õhtul - annuste vaheline intervall peaks olema ligikaudu 12 tundi. Iga annust võib võtta tühja kõhuga või koos toiduga. Tablett tuleb alla neelata tervelt, ilma purustamata või närimata. Pesta veega alla.

Zelborafi kasutamist tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumise sümptomite või ravimi vastuvõetamatute toksiliste toimete ilmnemiseni.

Kui te unustate annuse võtmata, võite raviskeemi säilitamiseks selle veidi hiljem võtta (2 korda päevas), kuid vahelejäänud ja uue annuse vaheline intervall peaks olema vähemalt 4 tundi. Te ei saa võtta kahte annust korraga. Samuti ei ole soovitatav ravimi annust vähendada vähem kui 480 mg-ni 2 korda päevas.

trusted-source[ 2 ]

Kasutamine Zelboraf raseduse ajal

Arvestades ravimi toimemehhanismi, võib tekkida embrüo kahjustus. Ravimit ei ole siiski rasedatel testitud. Rottidel läbi viidud prekliinilistes uuringutes ei leitud Zelborafi teratogeensuse märke.

Seetõttu on Zelborafi soovitatav võtta ainult siis, kui lootele tekkiv risk on väiksem kui naisele saadav kasu. Reproduktiivses eas mehed ja naised peavad kogu ravikuuri vältel ja vähemalt kuus kuud pärast selle lõppu kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit.

Vastunäidustused

Peamiste vastunäidustuste hulgas:

  • individuaalne talumatus vemurafeniibi, samuti teiste ravimi elementide suhtes anamneesis;
  • raske maksa- või neerupuudulikkus;
  • ebapiisav vee-elektrolüütide tasakaal (sh magneesium), mida ei saa korrigeerida;
  • SUIQT;
  • enne ravimi võtmise alustamist on korrigeeritud QT-intervall >500 ms;
  • QT-intervalli pikenemist provotseerivate ravimite kasutamine;
  • laktatsiooniperiood;
  • alla 18-aastased lapsed ja noorukid (ravimi ohutust ja efektiivsust ei ole kinnitatud).

Kõrvalmõjud Zelboraf

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on: tugev väsimus, nahalööbed, artralgia, samuti valgustundlikkus, kõhulahtisus, kiilaspäisus, iiveldus, naha sügelus koos papilloomidega. Sageli esines lamerakk-kartsinoomi juhtumeid, mis tavaliselt eemaldati kirurgiliselt.

Kasvajad (healoomulised, pahaloomulised või täpsustamata tüüpi), sealhulgas tsüstidega polüübid: kõige sagedamini on see keratoosi seborröa vorm; sageli esinevad ka primaarse tüübi uued melanoomid ja basalioomid; aeg-ajalt on täheldatud lamerakk-kartsinoomi, mis ei asu nahal.

Ainevahetus: Kõige sagedamini kaalulangus ja isutus.

Närvid: Peamiselt maitsehäired, peavalud ja polüneuropaatia; sagedased on ka pearinglus ja Belli halvatus.

Nägemisorganid: peamiselt uveiit; aeg-ajalt – võrkkesta veeni sulgumine.

Veresoonkond: aeg-ajalt on täheldatud vaskuliiti.

Hingamisteede osa: sageli täheldatakse köha.

Seedeelundkond: oksendamine või kõhukinnisus on väga levinud sümptomid.

Nahaalused ja nahaalused koed: esineb peamiselt papulaarseid ja makulopapulaarseid lööbeid, aktinilist keratoosi, kuiva nahka, hüperkeratoosi, päikesepõletust, erüteemi, palmoplantaarset sündroomi; üsna levinud on ka follikuliit, pilaarkeratoos ja pannikuliit (sh nodoosne erüteem); mõnel juhul Lyelli sündroom ja pahaloomuline eksudatiivne erüteem.

Lihas-skeleti süsteem: kõige sagedamini täheldatakse valu jäsemetes, liigestes, lihastes, seljas ning lisaks sellele ka lihasluukonna valu ja artriiti.

Allergia: võivad esineda talumatusreaktsioonid, näiteks erüteem, anafülaktiline šokk, generaliseerunud lööve ja vererõhu langus. Raske talumatusreaktsiooni ilmnemisel tuleb Zelborafi edasine kasutamine lõpetada.

Muud: Sagedaste ilmingute hulka kuuluvad palavik, perifeerne turse ja asteeniline häire.

trusted-source[ 1 ]

Üleannustamine

Üleannustamise tunnuste hulka kuuluvad naha sügelus ja lööve, samuti suurenenud väsimus.

Sellisel juhul on vaja ravimi võtmine lõpetada ja selle asemel läbi viia toetavat ravi. Kõrvaltoimete tekkimisel viiakse läbi sobiv sümptomaatiline ravi. Tuleb märkida, et sellele ravimile ei ole spetsiifilist antidooti.

Koostoimed teiste ravimitega

Metastaatilise melanoomiga patsientidel tehtud in vivo ravimite koostoime testide põhjal leiti, et vemurafeniib on mõõdukas CYP1A2 inhibiitor ja CYP3A4 indutseerija.

Zelborafi toimeaine kombineerimisel lühikese raviintervalliga ainetega, mis metaboliseeruvad nii CYP1A2 kui ka CYP3A4 kaudu, võivad nende kontsentratsiooninäitajad muutuda, mistõttu nende kombineerimine ei ole soovitatav. Kui see pole võimalik, on vaja eelnevalt ette näha CYP1A2 substraadiks oleva ravimi annuse vähendamine.

Kombinatsioon vemurafeniibiga suurendab kofeiini (CYP1A2 substraat) AUC-d 2,6 korda, samas kui midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC väheneb selle kombinatsiooni korral 39 protsenti. Kombinatsioonis dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ja selle lagunemisprodukti (dekstrofaan) AUC suurenes ligikaudu 47% dekstrometorfaani farmakokineetikale avalduva mõju tõttu. Tuleb märkida, et see ei ole vahendatud CYP2D6 inhibeerimise kaudu.

Vemurafeniibiga kombineeritud manustamise tulemusel on S-varfariini (CYP2C9 substraat) AUC suurenemine võimalik 18% võrra, seetõttu on vaja seda varfariiniga kombineerida ettevaatusega, jälgides lisaks INR-i väärtusi.

In vitro andmed näitavad, et vemurafeniib on CYP3A4 substraat ja selle kontsentratsioon võib muutuda koosmanustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool koos itrakonasooliga, samuti klaritromütsiin, iefasodoon ja atasanaviir, samuti sakvinaviir, ritonaviir, nelifnaviir ja indinaviir, samuti telitromütsiin ja vorikonasool) ja CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin koos karbamasepiiniga, rifabutiin koos rifampiiniga ja rifapentiin koos fenobarbitaaliga) samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

trusted-source[ 3 ], [ 4 ]

Ladustamistingimused

Ravimit tuleb hoida päikesevalguse, lastele kättesaamatus kohas ja niiskuse eest kaitstult. Temperatuuritingimused – mitte üle 30°C.

Säilitusaeg

Zelboraf on heaks kiidetud kasutamiseks 2 aastat alates ravimi valmistamise kuupäevast.

Tähelepanu!

Teabe tajumise lihtsustamiseks tõlgendatakse seda juhendit ravimi "Zelboraf" kasutamiseks ja esitatakse erilisel kujul ravimite meditsiinilise kasutamise ametlike juhiste alusel. Enne kasutamist lugege otse ravimile lisatud märkust.

Kirjeldus on esitatud informatiivsel eesmärgil ja see ei ole juhend enesehoolduseks. Selle ravimi vajadust, raviskeemi eesmärki, ravimeetodeid ja annust määrab ainult raviarst. Enesehooldus on teie tervisele ohtlik.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.