Zelboraf

Ravim Zelboraf on väike molekul siseseks kasutamiseks ja lisaks on see kinaasi inhibiitor.

Näidustused Zelboraf

Ravim on näidustatud metastaatiliste või mitteoperatiivsete melanoomi vormide kõrvaldamiseks, samas kui selle rakkudes tuleb leida BRAF V600 tüüpi mutatsioon.

Vabastav vorm

Seda toodetakse 240 mg mahuga tabletidena. Üks blisterplaat sisaldab 8 tabletti. Pakendis on 7 sellist blistrit.

Farmakodünaamika

Vemurafeniib on väikese molekulmassiga sisemise kasutamise inhibiitor. See pärsib ensüümi BRAF-kinaaside aktiivset vormi. Esinevate BRAF geenimutatsioonid provotseerida erinevaid konstitutiivse aktiveerimist BRAF valgu aktiivsuse tüüp, mille tulemuseks on liigne kasv signalisatsiooni koos rakkude paljunemine võib toimuda vaatamata asjaolule, et puudub ühtne patogeenid provotseerida kasvu. BRAF-i tüüpi onkogeeni tugevate selektiivsete inhibiitoritena aeglustab vemurafeniibi aine signaaliülekannet MAPK-ga ühendatud raja kaudu. BRAFi lähtematerjalide hulgas on kõige rohkem uuritud metüületüülketooni.

Selle aine fosforüleerimine BRAF-i mõjul tekitab pMEC-i aktiivse vormi ja fosforüülib veel rakuvälise kinaasi-juhitud kinaasi tüüpi ERK-d. Selle protsessi tulemusel tekkinud pERK läheb tuumesse, sealhulgas transkriptsioonilised patogeenid, mis stimuleerivad rakulist reproduktsiooni ja nende ellujäämist. Prekliinilised in vitro katsed näitasid, et vemurafeniibi aine on tugev fosforüülimise inhibiitor, samuti MEK vormide aktiveerumine koos ERK-ga. See võimaldab ravimil aeglustada kasvajarakkude paljunemist, mis BRAF V600 mutatsiooni tõttu ekspresseerivad valgud.

Farmakokineetika

Farmakokineetika aine vemurafenib määrati kasutades nekompartmentnogo analüüs - uuriti I ja III kieemaldusfaasi (20 patsienti, kes kasutasid ravimeid doosis 960 mg kaks korda päevas 15 päeva ja 204 patsienti ravimeid 22 päeva ja saavutanud tasakaalu ... Selle ajavahemiku kohta). Keskmine tippkontsentratsioon ja AUCo-hh on vastavalt 60 μg / ml ja vastavalt 600 μg / ml.

Kui vemurafeniibi kasutatakse annuses 960 mg 2 korda päevas. (2 tabelis. Köide 240 mg) maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas jõuab pärast ligikaudu 4 tundi. Juhul mitmekordset kasutamist käesoleva ravimi doosi koguneda aine erineb märgatava Individuaalse varieeruvuse. II faasi testimine näitas, et keskmine kontsentratsioon pärast 4 tundi pärast ravimi kasutamist suurenes 3,6 μg / ml (1 päev) kuni 49 μg / ml (15. Päev). Seega oli vahemik 5,4-118 μg / ml.

Toitu, mis sisaldab suures koguses rasva, suurendab aine ühekordse annuse suhtelist biosaadavust (960 mg). Täismassi ja tühja kõhu maksimaalse kontsentratsiooni ja AUC vahe oli vastavalt 2,6 ja 4,7. Maksimaalne kontsentratsioon suurendati 4 kuni 8 tunni võrra, kui toiduga oli tarbitud üks annus ravimit.

At tasakaaluseisundis (mis leiab aset 15. Päeval umbes 80% patsientidest) vemurafenib mediaantase vereplasmas püsib stabiilsena (kontsentratsioon tasemel kasutada hommikuse manustamise ja pärast 2-4 tundi) - on näha keskmise suhtes, mille määr - 1.13. Olulist individuaalset varieeruvust täheldati ka tasakaalus olekus vereplasma ravimi sisalduse suhtes, sõltumata annuse vähendamisest.

Imendumise kiirus pärast metastaatilise melanoomiga patsientidel pärast narkootikumide tarvitamist on 0,19 h-1 (individuaalne variatsioon on 101%).

Toimeaine jaotumise maht metastaatilise melanoomiga patsientidel on 91 liitrit (individuaalne varieeruvus 64,8%). Ravim seondub hästi plasmavalkudega in vitro (üle 99%).

Ravimi 95% (keskmine) annus eritub organismist 18 päeva jooksul. Umbes 94% eritub koos väljaheitega ja isegi vähem kui 1% ravimist eritub uriiniga. Kuna CYP3A4 - on esmane eest vastutav ensüüm protsessi in vitro metabolismi toimeaine lagunemise produktid konjugatsioon (Glükuronidatsiooni glükosüleerimiseks) on täheldatud ka patsientidel. Siiski jääb ravim vereplasmas suures osas muutumatuks (95%). Kuigi ainevahetusprotsessid ei soodusta vajaliku lagunemissaaduste moodustumist plasmas, ei saa välistada ainevahetuse olulisust eritumisprotsessis.

Vemurafeniibi puhastamise koefitsient melanoma metastaatilise vormi inimestel on 29,3 l päevas. (individuaalne varieeruvus on 31,9%). Vemurafeniibi individuaalse poolväärtusaja indeksid on 56,9 tundi (erinevus 5-95% vahel on 29,8-119,5 tundi).

Annustamine ja manustamine

Soovitatav on kasutada 960 mg (4 tabletti mahuga 240 mg) 2 korda päevas, seega on päevane annus 1920 mg. Ravimit tuleb kasutada hommikul ja õhtul - annuste vaheline intervall peaks olema umbes 12 tundi. Iga annust võib kasutada tühja kõhuga või toiduga. Tablett neelake täielikult, ilma purustamata ja närimiseta. Pese maha veega.

Zelborafi kasutamist tuleb jätkata, kuni ilmnevad haiguse sümptomid või ravimi vastuvõetamatu toksiline toime.

Kui vahele järgmine vastuvõtt on lubatud selle annuse veidi hiljem, et toetada režiimi (2 p. / D.), kuid vahe uute ja vahelejäänud annuseid peaks olema vähemalt 4 tundi. Ärge võtke 2 annust korraga. Samuti ei ole soovitatav ravimi annust vähendada alla 480 mg 2 korda päevas.

[2]

Kasutamine Zelboraf raseduse ajal

Kui võtate arvesse ravimite toimemehhanismi, võib tekkida embrüo kahjustus. Kuid rasedatele naistele ei tehtud katset. Prekliiniliste uuringute käigus rottidel ei leitud Zelboraf'i teratogeensuse nähte.

Seetõttu on Zelboraf soovitatav võtta ainult siis, kui selle kasutamisest lootele tulenevad riskid on madalamad kui naissoost kasu. Reproduktiivse vanuse mehed ja naised peaksid kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid kogu ravikuuri jooksul ja vähemalt kuus kuud pärast selle lõpetamist.

Vastunäidustused

Peamised vastunäidustused:

• individuaalne talumatus vemurafeniibile, samuti muud anamneesis sisalduvad ravimi elemendid;
• maksa- või neerupuudulikkuse raske vorm;
• õige vee-elektrolüütide vahetuse (sh magneesiumi) puudumine, mida ei saa parandada;
• SuiqT;
• enne uimastitarbimise alustamist on QT intervall> 500 ms;
• ravimite kasutamine, mis provotseerib intervalli QT väärtuste pikenemist;
• laktatsiooniperiood;
• alla 18-aastaste noorukitega lapsed (ravimi ohutust ja efektiivsust ei ole kinnitatud).

Kõrvalmõjud Zelboraf

Enamasti kõrvaltoimed on sellised: raske väsimus, nahalööve, liigesevalu ja valgustundlikkus, kõhulahtisus, alopeetsia, iiveldus, sügelev nahk, kellel on tüükad. Sageli esinesid lokaalset rakukartsinoomi, mis operatsiooni käigus tavaliselt kõrvaldati.

Kasvajad (healoomulised või pahaloomulised või täpsustamata), sealhulgas tsüstidest koosnevad polüübid: kõige sagedamini on see keratoosi seborröiline vorm; esmase tüübi ja basaalrakkude sageli esinevad uued melanoomid; lamerakk-kartsinoom tekib aeg-ajalt, mitte nahal.

Ainevahetus: kõige sagedamini kaalulangus ja isu.

Rahvusassamblee organid: põhimõtteliselt - maitsetundlikkuse probleemid, peavalud ja polüneuropaatia; ka pearinglus ja Belli paralüüs on tavalised.

Visuaalsed organid: peamiselt uveiit; Mõnikord - võrkkesta veenide blokeerimine.

Vaskulaarsüsteem: aeg-ajalt täheldatud vaskuliit.

Hingamiselundkond: Sageli täheldatakse köha.

Seedeelundid: väga sagedased sümptomid on oksendamine või kõhukinnisus.

Nahaaluskoe ja nahka: peamiselt vaadeldud ja sõlmeline makulo-papuloosse purse, Aktiinkeratoosina kujul, kuiv nahk, hüperkeratoodi, päikesepõletus, erüteem, käe-jala sündroomi; ka üsna sagedased manifestatsioonid on follikuliit, pilar-keratoos ja lisaks pannikuliidile (kaasa arvatud nodoosne erüteem); mõnel juhul - Lyelli sündroom ja pahaloomuline eksudatiivne erüteem.

Lihas-skeleti süsteem: enamasti on jäsemete, liigeste, lihaste, selja ja lisaks luu-lihaskonna valu ja artriidi ka valulikud aistingud.

Allergia: täheldatakse selliseid talumatuse reaktsioone nagu erüteem, anafülaktiline šokk, generaliseerunud lööve, vererõhu langus. Kui teil on tõsine sallimatuse reaktsioon, tuleb Zerboraf-ravi katkestada.

Muu: sagedased manifestatsioonid on palavik, perifeerne tupusus, samuti asteeniline häire.

[1]

Üleannustamine

Üleannustamise tunnused on nahas sügelus ja lööve, samuti väsimus.

Sellisel juhul on vaja tühistada ravimi kasutamine ja selle asemel toetav ravi. Kõrvaltoimete korral viiakse läbi sobiv sümptomaatiline ravi. Tuleb märkida, et selle ravimi jaoks puudub spetsiifiline antidoot.

Koostoimed teiste ravimitega

Vastavalt in vivo katse suhtlema teiste ravimitega (metastaatilise melanoomi) näitas, et vemurafenib - mõõdukas CYP1A2 inhibiitor keda kategooriad, samuti CYP3A4 indutseerijad kategooriasse.

Kombineerides toimeaine Zelborafa ained, millel on terapeutiline lühikese intervalli ja metaboliseeruvad CYP1A2 ja CYP3A4, nende kontsentratsioon näitajad võivad erineda, siis ei ole soovitatav neid kombineerida. Kui see ei ole võimalik, tuleb preparaadi annuse vähendamine, mis on CYP1A2 substraat, ette näha eelnevalt.

Kombinatsioonis vemurafenib tõstatab 2,6 korda indikaator AUC kofeiini (seda tüüpi CYP1A2 substraat), kuid midasolaami AUC (seda tüüpi CYP3A4 substraat) sellise ühendi vastupidi langetatakse 39 protsenti. Kombineeritult dekstrometorfaan (CYP2D6 sedalaadi substraat), samuti selle lagunemisproduktiga (dekstrorfaan), selle AUC suurenes ligikaudu 47% ravimi farmakokineetika dekstrometorfaani. Tuleb märkida, et seda ei saa vahendada CYP2D6 supressioon.

Selle tulemusena ühendati vastuvõtu vemurafenib võib suurendada AUC S-varfariini (seda tüüpi CYP2C9 substraat) 18%, aga ettevaatus kombineerida seda varfariini, mis lisaks jälgimise näitajad INR.

Saadud teavet uurimuse kohaselt in vitro, selgus, et vemurafenib - CYP3A4 substraat tüüp, nii et koos tugevate indutseerijatega või CYP3A4 inhibiitorid võivad tüübi muutmiseks jõudu. CYP3A4 inhibiitorite tüüp (näiteks ketokonasool itrakonasooli ja klaritromütsiin, iefazadon ja atasanaviiri ja lisaks sakvinaviir, ritonaviir, nelifnavir ja Indinaviir ja nendega, telitromütsiin ja vorikonasool), samuti indutseerijad tüüpi CYP3A4 (näiteks fenütoiini karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiinvesinikkloriidi fenobarbitaali) peaks olema ettevaatlik, et kasutada samaaegselt vemurafenib.

[3], [4]

Ladustamistingimused

Hoidke ravimit kohas, mis on suletud päikesevalgust, lastele ligipääsemiseks ja niiskuse eest. Temperatuuri tingimused - mitte üle 30 ° C.

Säilitusaeg

Zelborafi võib kasutada kahe aasta jooksul alates ravimi valmistamise kuupäevast.