Ravimid, mida kasutatakse insuldi korral

TPA (plasminogeeni, aktivaasi, alteplaasi rekombinantne koe aktivaator)

Intravenoosseks manustamiseks ettenähtud annus on 0,9 mg / kg (mitte üle 90 mg)

Aspiriin

See on ette nähtud annuses 325 mg / päevas tableti kujul, mis on soolestikus lahustunud kestal. Annust vähendatakse 75 mg-ni päevas, kui ilmnevad tõsised seedetrakti ebamugavustunne

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Tiklopidiin (tiklid)

Tavaline annus 250 mg manustatakse suu kaudu 2 korda päevas toiduga. Enne ravi alustamist viiakse läbi kliiniline vereanalüüs trombotsüütide arvutamise ja leukotsüütide valemi määramisega, seejärel iga 2 nädala järel, esimese 3 kuu jooksul. Täiendav hematoloogiline uuring viiakse läbi vastavalt kliinilistele näidustustele

Klopidogryeli (plavikye)

Annuse manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas

[9], [10], [11]

Aspiriin / dipüridamool koos viivitusega vabanemisega (apreioks)

1 kapsel sisaldab 25 mg aspiriini ja 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavat dipüridamooli. Määra 1 kapsel 2 korda päevas

[12]

Hepariin

Hepariini intravenoosne manustamine täisannus viiakse läbi osalise tromboplastiini aja kontrollimisel (ravi taustal tuleb seda parameetrit suurendada võrreldes kontrolliga 2 korda). Antikoagulatsiooni taseme parema kontrollimisega tagatakse pidev hepariini infusioon infusioonipumba abil kiirusega 1000 ühikut tunnis.

Patsientidel, kellel puudub arenenud tserebraalne infarkt, saavutatakse kiirem toime, manustatakse hepariini boolusena annuses 2500 kuni 5000 ühikut. Osaliselt tromboplastiini aega tuleb mõõta iga 4 tunni järel, kuni näitaja stabiliseerub. Infarktsiooniga patsientidel seostub intrakraniaalsete hemorraagiliste komplikatsioonide riskiga infusioon ilma esialgse booluseta. Hüpoglükeemiliste komplikatsioonide risk on suurim kohe pärast booluse manustamist. Kuna pärast ravimi intravenoosset manustamist antikoagulantne toime ilmneb kiiresti, tuleb ravi hoolikalt jälgida ja maksimeerida individuaalsemaks, et vähendada hemorraagiliste komplikatsioonide riski. Terapeutilise toime puudumisel tuleb esimese 4 tunni jooksul infusioonikiirust suurendada 1200 ühikuni tunnis

Varfariin (kumadiin)

Ravi viiakse läbi rahvusvahelise normaalse suhte (MHO) kontrolli all, mis on protrombiiniaja kalibreeritud analoog. Patsientidel, kellel on suur risk insuldi tekkeks (näiteks kunstliku südame klapiga või korduva süsteemse embooliaga), reguleeritakse MHO kõrgemale tasemele (3-5). Kõigil teistel patsientidel säilitatakse MHO madalamal tasemel (2-3).

Ravi alustatakse annusega 5 mg päevas, mis säilib kuni MHO hakkab tõusma. MHO-d tuleb jälgida iga päev, kuni see stabiliseerub, seejärel nädalas ja lõpuks iga kuu. Soovitud MHO väärtuse saavutamiseks iga kord väheneb annus

Varfariin on raseduse ajal vastunäidustatud, kuna see võib esile kutsuda mitmeid loote arengu kõrvalekaldeid ja surnultsündimist. Kuna hepariin ei ületa platsentaarbarjääri, siis tuleb neil eelistada seda, kui antikoagulantravi on absoluutselt vajalik raseduse ajal.

Varfariini määramisel patsiendile, kellel on verejooksud, tuleb eriti ettevaatlik olla.

Pikaajalise ravi korral varfariiniga on oluline kaaluda võimalust koostoimeks teiste ravimitega: mõne ravimi mõju võib varfariini toimet suurendada või vähendada. Näiteks võib arvukalt ravimeid mõjutada varfariini või hüübimisfaktorite metabolismi. Kuna selline toime on ajutine ja teiste ravimite samaaegne manustamine võib osutuda vajalikuks varfariini annuse korduv korrigeerimine.

Ravimi koostoime võib põhjustada eluohtlikke seisundeid, nii et patsient peaks teavitama arsti kõigist uutest ravimitest, mida ta hakkab võtma. Alkohol ja suitsetamine retseptiravimeid saab ka koostoimeid varfariini, eriti sisaldavate toodete märkimisväärses koguses vitamiine K ja E. Laboratoorne jälgimine tuleks tugevdada nii kaua kui mõju uue ravimi ei saanud teada ning vere hüübimist parameetrite stabiliseerumiseni.

Trombotsüütidega ja varfariiniga ravimise väljavaated

Kuigi aspiriin vähendab insuldi tõenäosust patsientidel, kellel on varem esinenud insult või TIA, hoolimata sellest, et paljudel patsientidel hoolimata raviprotseduuridest, korratakse insulti siiski. Madalad ja soodsad kõrvaltoimed muudavad aspiriini valikuliseks ravimiks pikaajalise ravi korral patsientidel, kellel on suur risk insuldi tekkeks. Patsiente, kes ei talu aspiriini, võib ravida tiklopidiini või klopidogreeli. Aspiriini standarddooside halb talutavus võib kasutada aspiriini väikeste annuste ja aeglase vabanemisega dipüridamooli kombinatsiooni. Klopidogreel ja aspiriini kombinatsioon dipüridamooliga on eelis võrreldes tiklopidiiniga kõrvaltoimete soodsama profiilina.

Juhul kui aspiriiniga ravimise taustal esineb korduvaid isheemilisi insuldi või TIA-d, praktikas sageli ravi varfariiniga. Kuid see praktika põhineb ekslikul arvamusel, et aspiriin peab tingimata vältima insuldi. Kuna mõned patsiendid on resistentsed aspiriini suhtes, on sobivam viia need pigem klopidogreelile või tiklopidiinile kui varfariinile.

Kaitsetõrjet

Praegu ei ole neuroprotektiivseid aineid, mille efektiivsust insultide puhul oleks veenvalt tõestatud. Kuigi eksperimendis näitasid paljud ravimid olulist neuroprotektiivset toimet, ei ole kliinilistes uuringutes veel tõestatud.

Kardiaalse isheemia korral on olemas hästi välja töötatud strateegiad, mis samaaegselt taastavad perfusiooni ja kaitsevad müokardit ebapiisava energiavarustuse tekitatud kahju eest. Neuroprotektsiooni meetodid on suunatud ka ajurakkude resistentsuse suurendamisele isheemiale ja nende funktsiooni taastamisele pärast verevarustuse taastamist. Kardiaalse isheemi kaitsev ravi vähendab südame koormust. Müokardi energiavajadused vähenevad eel- ja postnagruzku vähendavate vahendite määramisega. Selline ravi aitab kaasa asjaolule, et südame funktsioon kestab kauem ja võimaldab viivitada energiapuudulikkuse ja rakukahjustuse arengut. Võib eeldada, et ajuisheemia puhul on energiavajaduse vähendamine võimeline kaitsma ka rakke isheemia eest ja hõlbustama nende taastumist.

Tänu koekultuuride ajuisheemia mudeli loomisele oli võimalik kindlaks teha tegurid, mis määravad neuronite tundlikkuse. On huvitav, et need tegurid on sarnased nendega, mis on olulised südamelihase tundlikkusele.

Kahjustuse vastupanu määrab võime säilitada ja taastada kärgset homeostaasi. Rakkude peamised ülesanded on ioonkõverate säilitamine ja raku "kütuse" oksüdeerimine energia tootmiseks. On soovitatud, et NMDA retseptor mängib ishemia arengus võtmerolli, kuna selles sisalduv ioonkanal läbib massiivset ioonivoolu läbi avatud voolu. Nagu joonisel näidatud, on see kanal nii naatriumi kui ka kaltsiumi suhtes läbitav. Mitokondrite toodetud energiat ATP kujul tarbib Na ⁺ / K ⁺ ATPaas, mis pumbab rakkudelt välja naatriumioonid. Mitokondrid täidavad kaltsiumiioonide suhtes puhverfunktsiooni, mis võib mõjutada raku energiasituatsiooni. Joonis ei kajasta paljusid võimalikke olulisi koostoimeid naatriumi, kaltsiumi, teise vahendaja süsteemide ja energiavarustuse protsesside vahel.

NMDA retseptori kompleksstruktuur on esitatud kolme nummerdatud sektsiooni kujul. 1. Jagu on ligand-põletava neurotransmitteri glutamaadi sidumistsoon. Selle saidi võivad blokeerida konkureerivad retseptori antagonistid, näiteks APV või CPR. Sait 2 on ioonkanalis seostuv tsoon. Kui seda piirkonda blokeerib mittekonkureeriv antagonist, näiteks MK-801 või kestat, lakkab ioonide liikumine läbi kanali. 3. Jagu on modulaatorikomplektide kompleks, mis sisaldab glütsiini ja polüamiinidega seondumiskohta. Kirjeldatakse ka oksüdatsiooni ja reduktsiooni suhtes tundlikku piirkonda. Kõik kolm nendest piirkondadest võivad olla neuroprotektiivsete ainete sihtmärgiks, terve seeria ioonide kontsentratsiooni gradient, näib kaltsiumgradiendi rikkumine kõige olulisem faktor, mis põhjustab raku kahjustusi. Kärgstruktuuride terviklikkuse säilitamise tingimus on ka ranget oksüdatiivsete protsesside kulgu. Oksüdeerumise vähendamise homöostaasi häire oksüdatiivse stressi tekkega on rakkude kahjustuse kõige olulisem tegur. Soovitatakse, et oksüdatiivne stress on reperfusiooni ajal kõige rohkem väljendunud, kuid rakulist homöostaasi häirib ka isheemia iseenesest. Vabad radikaalid, mille tase tõuseb oksüdatiivsele stressile, tekib mitte ainult mitokondriaalsete oksüdatiivsete reaktsioonide käigus, vaid ka intratsellulaarsete signaalimisprotsesside kõrvalsaadusena. Seega on kaltsiumi homeostaasi säilimine ja vabade radikaalide tootmise piiramise meetmed nõrgendavad ajuisheemiaga seotud rakkude kahjustust.

Ühendi ja NMDA retseptorid.

Neuronite kahjustuste üks olulisemaid tegureid on erutuslikud aminohapped, millest glugamaat (glutamaat) on kõige olulisem. Kaasuvaid toimeid põhjustavad ka teised endogeensed ühendid, sealhulgas asparagiinhape (aspartaat), N-atsetüül-aspartüülglutamiinhape ja kinoliinhape.

Farmakoloogilised ja biokeemilised uuringud on välja toonud neli peamist perekonda retseptorite jaoks põletikuliste aminohapete jaoks. Kolm neist on ionotroopsed retseptorid, mis on ioonkanalid, mille olek on moduleeritud retseptori ja ligandi interaktsiooniga. Neljas tüüp on metabotroopne retseptor, mis seotakse teise mediaatori süsteemiga G-valgu abil.

Kolmest ionotroopsetest retseptoritest on laialdaselt uuritud NMDA retseptorite perekonda (N-metüül-D-aspartaat). Seda tüüpi retseptoril võib olla oluline roll neuronite kahjustuses, kuna selle ioonkanal on nii naatriumi kui ka kaltsiumi suhtes läbitav. Kuna kaltsium on juhtiv roll arengus rakukahjustusi, ei ole üllatav, et blokaadi NMDA-retseptori avaldab neuroloogilist toimet eksperimentaalsetes Ajuisheemiajärgselt mudeli katseloomadel. Kuigi on olemas tõendid, et blokaadi eksitatoorsete aminohapete ja teiste ionotroopseks retseptorid võivad olla kaitsev toime koekultuuris ja loommudeleid insult, vaid antagonistidega NMDA-retseptoreid on hetkel toimumas suuremahuliste kliinilistes katsetes. Arvestades põletikuliste aminohapete olulist rolli aju toimimises, võib eeldada, et nende ainete retseptoritel blokeerivatel ravimitel on palju ja võib-olla väga tõsiseid kõrvaltoimeid. Prekliinilised ja kliinilised uuringud näitavad, et kuigi neid vahendeid on negatiivne mõju kognitiivsele funktsioonile ja põhjustada sedatsiooni, üldiselt on nad suhteliselt ohutud - mis võib olla tingitud asjaolust, et väljaspool kesknärvisüsteemi retseptorite eksidatoorsete aminohapped on väga vähe.

Südamelihase puhul suurendab müotsüütide resistentsus kahjustusi, piisab töökoormuse vähendamisest. Selleks võib võtta väga radikaalseid meetmeid, mis sarnaneksid siirdamise ajal südame kaitsega. Kuid selline lähenemine on piiratud, kuna koormust ei tohiks vähendada tasemeni, kus südame funktsioon võib kannatada. Ajus pole vaja täielikult blokeerida kõiki põnevaid süsteeme ja kutsuda kedagi, et kaitsta neuroneid isheemiast. Loomulikult ei ole eesmärgiks mitte muuta neuronid isheemiat raskesti haavatavaks, vaid pigem suurendab nende vastupanu arteri oklusioonist tuleneva perfusiooni vähendamise negatiivsetele tagajärgedele.

Koekultuuride ja katseloomade kohta on saadud palju tõendeid, mille kohaselt glutamaadi retseptorite antagonistid suurendavad neuronite resistentsust isheemiliste kahjustuste tekkeks. Esialgsed loomauuringud põhinesid südame seiskumist simuleeriva globaalse isheemia tekitamisel. Samal ajal lühenes lühike (vähem kui 30 minutiga) perfusioon väga madalale tasemele. Sellisel juhul on kahju piiratud aju kõige tundlikumate osadega ja kõige rohkem märgatav hipokampuses. Selle mudeli eripära on neuronaalse kahjustuse viivitus: hipokampuse neuronid paar päeva pärast isheemiat tunduvad intaktsed ja alles hiljem degenereerivad. Kahjustuse hilinenud olemus jätab glutamaadi retseptorite blokeerimise abil võimaluse päästa neuroneid teatud aja jooksul. Selles mudelis näidati, et isheemia korral suureneb ekstratsellulaarse glutamaadi tase järsult. Glutamaadi kõrge tase võib mängida olulist rolli neuronaalsete kahjustuste tekitamisel. Kuid selle kahjulik mõju võib mõjutada ka taastumisperioodi, sest glutamaadi retseptori antagonistid annavad kaitsev toime isegi siis, kui neid manustatakse mitu tundi pärast isheemilist episoodi.

Fokaalsete isheemiate mudel, mis tekib ühe laeva ummistumise tõttu, on sobivam insuldi tekkivatele protsessidele. Glutamaadi retseptorite antagonistid näitasid selle mudeli efektiivsust.

Tõenäoliselt isheemilise närvikahjustuse penumbras on kiired foonil madala perfusiooni, metaboolne ja ioonsed stressi kokkupuutest tingitud erutusaminohapete, mis parandab kudede tundlikkust süvendab isheemia ja energia defitsiiti. Punambris registreeritud neuronite korduv depolarisatsioon, mis on seotud ioonide transpordi ja pH-nihkumistega, võib kaasa aidata isheemilise koe kahjustumisele.

Oluline on määrata ajavahemiku pikkus alates sümptomite tekkimisest, mille jooksul on ravi alustamine otstarbekas. On teada, et trombolüütilist ravi tuleb läbi viia nii vara kui võimalik. Vastasel juhul suureneb hemorraagiliste komplikatsioonide risk dramaatiliselt, eitades kõiki reperfusiooni saavutusi. Kuid neuroprotektiivsete ravimite terapeutilise akna kestust pole veel kindlaks määratud. Eksperimendis sõltub selle perioodi pikkus, mille jooksul on võimalik neuronite kahjustust vähendada, sõltuvalt isheemia mudelist ja raskusastmest, samuti kasutatavast neuroprotektiivsest ainest. Mõnel juhul on ravim efektiivne ainult siis, kui seda manustatakse enne isheemia tekkimist. Muudel juhtudel võib ravimit 24 tunni jooksul pärast isheemiaga kokkupuudet ravimi kasutamisel vähendada. Kliiniline olukord on keerulisem. Erinevalt eksperimentaalse mudeli standardtingimustest võib patsiendil olla oklusiooni määr sõltuvalt ajast. Samuti on oht, et isheemiline tsoon laieneb esimese paari päeva jooksul pärast insulti. Seega võib viivitatud teraapia pigem kaitsta vööndeid, mis lähemas tulevikus alluvad isheemiale, selle asemel, et aidata kaasa juba kahjustatud piirkondade taastamisele.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Neuroprotektiivsed ained

Kui arvestame kaitset metaboolse stressi kontekstis, selgub, miks sellised erinevad ained võivad nõrgestada koekultuurides või katseloomades rakkude kahjustusi isheemiliselt. Praegu viiakse läbi arvukalt eeldatavaid neuroprotektiivseid toimeaineid kliinilisi uuringuid, sealhulgas III faasi.

Chereastat

CERESTAT on mittekonkurentne NMDA retseptori antagonist. Ravimit testiti suhteliselt hiljuti III faasi uuringus, kuid see oli suspendeeritud. NMDA retseptorite blokeerimisega seotud peamised kõrvaltoimed olid uimasus ja psühhotomimeetilised toimed. Tuleb meeles pidada, et fentsüklidiin (psühhoaktiivne aine, mis põhjustab kuritarvitamist) ja ketamiin (dissotsiatiivne anesteetikum) on samuti mittekonkurentsivõimelised NMDA retseptori antagonistid. NMDA retseptori antagonistide arendamisega seotud üheks olulisemaks probleemiks on annuse määramine, millel on neuroprotektiivne toime, kuid mitte psühhotomimeetiline toime.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Cerven on opioidiretseptori antagonist, mille kliinikud on opioidide toime blokeerimiseks juba kasutanud. Opioidiretseptori antagonistil on eksperimentaalloomadel insuldimudelite neuroprotektiivne toime, mis võib olla tingitud tema võimest pärssida glutamaadi vabanemist.

[27], [28]

Duplikatsioon (lubeluzool)

Prosinupi toimemehhanism ei ole teada, kuigi on näidatud, et see nõrgestab kudede koekahjustust, mida vahendab glutamaadi retseptorite aktivatsioon.

[29]

Kütikinoon (tsütidüüldifosfoshüül)

Näib, et tsütokoliin ei mõjuta glutaamatergilise ülekande inhibeerimist. Tsütokoline on looduslik aine, mis toimib lipiidide sünteesi eelkäijana. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et pärast ainevahetuse protsessi allaneelamist jaguneb see põhimõtteliselt kaheks koostisosaks - tsütidiin ja koliin. Rottidel manustatav tsitakoliin muudab aju lipiidide koostist. Viimastel kliinilistel uuringutel, milles kontrolliti ravimi neuroprotektiivseid omadusi, manustati ravimit hiljemalt 24 tunni jooksul pärast sümptomite tekkimist ebaefektiivselt.

Viimaste topeltpimedate, platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ei olnud insuldiga patsiendid näidanud klonamüasooli GABA retseptori agonisti neuroprotektiivset toimet.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],