Alkaptonuuria - kaasasündinud ensümaatiline patoloogia

Üks väga haruldasi ainevahetushäireid - alkaptonuria - viitab kaasasündinud kõrvalekalletele aminohappe türosiini metabolismis.

Samuti võib seda sündroomi nimetada homogentisidaatoksüdaasi puuduseks, homogeensiiniuuriaks, pärilikuks okoonoosiks või musta uriini haiguseks. [1]

Epidemioloogia

Statistika kohaselt ei ole ühe miljoni elaniku kohta rohkem kui üheksa alkaptonuria juhtumit. Ja enamikus Euroopa riikides - üks juhtum 100–250 tuhande elussünni kohta.

Euroopa riikidest on erandiks Slovakkia (eriti suhteliselt väike loodepiirkond), kus alkaptonuria levimus on üks juhtum 19 tuhande vastsündinu kohta. Suure tõenäosusega on see tingitud asjaolust, et seal elavate slovaki romade perekondade seas on sugulusaretuse tase (nõbudevahelised abielud) Euroopas kõrgeim: 10–14%. [2]

Põhjused alkaptonuria

Alkaptonuria kui aromaatse (homotsüklilise) a-aminohappe türosiini katabolismi (metaboolse lagunemise) kaasasündinud häire täpsed põhjused on kindlaks tehtud: seda tüüpi ainevahetushäired on ühe tuhande homosügootsete või keerukate heterosügootsete mutatsioonide tagajärg geenid kromosoomis 3, täpsemalt HqG21 geen lookuses 3 -q23 kromosoomi pikal õlal. See geen kodeerib maksaensüümi homogentisate-1,2-dioksügenaasi [3](nimetatakse ka homogentisiinhappe oksüdaasiks või homogentisidaatoksüdaasiks) nukleotiidjärjestusi , rauda sisaldavat metalloproteiini, mis on vajalik ühe türosiini lagunemise etapi jaoks organismis. [4], [5]

Seega on alkaptonuria ensüümi homogentisate-1,2-dioksügenaasi defekt, täpsemalt selle geneetiliselt määratud puuduse või täieliku puudumise tulemus. [6]

Olles kaasasündinud fermentopaatia, on alkaptonuria pärilik autosoomse retsessiivse tunnusena, see tähendab, et alkaptonuria tekkimiseks lastel peab mõlemal vanemal olema selle ensüümi modifitseeritud geen, kuna igaüks neist edastab lapsele ainult ühe koopia geen kahest saadaolevast.

Viimastel andmetel on HGD geeni modifitseerimise variante üle kahesaja ning kõige sagedamini täheldatakse missense mutatsioone, translokatsiooni ja splaissimist.

Riskitegurid

Ainus riskitegur selle kaasasündinud fermentopaatia tekkeks on selle perekonna ajalugu ja HGD geeni kahe modifitseeritud koopia pärimine, kui vanemad ei näita alkaptonuria (anomaalia edasikandumise oht on 25%) või üks vanematel on see häire. [7]

Pathogenesis

Kõige olulisem roll türosiinil on valkude sünteesis, kromoproteiinide - nahapigmendi melaniini - tootmises, samuti kilpnäärmehormoonides ja katehhoolamiini neurotransmitterites.

Türosiini koguse reguleerimise mehhanism rakkudes on väga keeruline ja keha normaliseerib selle liigse sisalduse lõhestamise teel. Türosiini katabolismi protsess, nagu kõik aromaatsed aminohapped, on mitmeastmeline ja kulgeb mitmes etapis. Pealegi toimub türosiini metaboolse lagunemise iga etapp teatud ensüümi osalusel ja vaheühendi moodustumisel.

Niisiis, esmalt lõhustatakse aminohape para-hüdroksüfenüülpüruvaadiks, mis muutub alkapooniks-2,5-dihüdroksüfenüülaäädikhappeks või homogentishappeks. Lisaks tuleks alkapoon muuta maleäädikhappeks, kuid seda ei juhtu. [8]

Ja alkaptonuria patogenees seisneb türosiini katabolismi biokeemiliste reaktsioonide peatamises homogentishappe moodustumise etapis: selle lagundamiseks pole lihtsalt vajalikku ensüümi - homogentisate oksüdaasi.

Homogentisiinhapet keha ei kasuta ja see võib koguneda neerude kaudu. Lisaks oksüdeeritakse see bensoquinoatsetaadiks (bensoquinone äädikhape), mis kudede ja kehavedelike molekulidega seondudes moodustab melaniini värvi biopolümeerühendeid.

Nende vahesaaduste kogunemine koesse põhjustab kõhrekoe kollageenistruktuuri katkemist, mille tõttu selle elastsus väheneb - paljude alkaptonuria kliiniliste tunnuste ilmnemise ja tüsistuste tekkimisega. 

Sümptomid alkaptonuria

Alkaptonuria vastsündinutel ja imikutel avaldub uriini tumenemisena. Õhuga kokkupuutel muutub mähkmete, mähkmete ja aluspesu uriini värvus tumepruuniks; see on tingitud homogentisiinhappe kogunemisest ja vabanemisest, mis oksüdeeritakse bensoquinoatsetaadiks. [9]

Muude sümptomite puudumisel ei tunta alkaptonuria lastel varases eas sageli õigeaegselt ära, kuna pärast urineerimist võib uriin mõne tunni pärast tumeneda. Mõnede aruannete kohaselt tuvastatakse kliinikute tingimustes ainult viiendik alla 12 kuu vanustest lastest, kes on selle fermentopaatiaga sündinud. Seetõttu on väga oluline, et vanemad pööraksid tähelepanu beebi eest hoolitsemisele.

Lisaks on varajasteks märkideks silma sklera pigmentatsioon (sinakashall) ning kõrvaklappide ja nina kõhr, mida sageli nimetatakse ochronoosiks. [10]

Aja jooksul ilmnevad muud sümptomid:

• naha tugev pigmentatsioon põsesarnadel, kaenlaalustel ja suguelunditel;
• riiete värvimine kokkupuutel higistavate kehaosadega;
• üldise nõrkuse rünnakud;
• kähe hääl.

Tuleb meeles pidada, et alkaptonuria ja  ochronosis , nagu eespool märgitud, on sama türosiini katabolismi rikkumise sünonüümid.

Vahtrasiirupihaigus ja alkaptonuria. Kaasasündinud vahtrasiirupihaigus või leutsinoos viitab samuti ainevahetushäiretele, neil on sama tüüpi pärilikkus ja isegi mutatsioone esineb samas kromosoomis, kuid need on seotud hargnenud a-ketohapete dehüdrogenaasi ensüümikompleksi kodeeriva geeniga. Seetõttu ei saa keha teatud valgu komponente, eriti aminohappeid leutsiini, isoleutsiini ja valiini, lagundada. Selles seisundis on uriinil (ja kõrvavahal) magus lõhn; Lisaks täheldatakse seda tüüpi orgaanilise atsideemia kliinilises pildis hüpopigmentatsiooni, vererõhu kõikumist, krampe, oksendamist ja kõhulahtisust, vere glükoosisisalduse langust, ketoatsidoosi, hallutsinatsioone jne. Laste suremus on üsna suur. Kõrge; ilma ravita täiskasvanutel võib ajuturse tõttu tekkida kooma ja surm.

Albinism ja alkaptonuria "ühendavad" ainult türosiini. Albinismi , sealhulgas okulokutaanset albinismi põhjustavad geneetilised mutatsioonid, mis mõjutavad pigmendi melaniini tootmist. Kaasasündinud muutusi täheldatakse TYR geenis 11. Kromosoomis (11q14.3), mis kodeerib türosinaasi-vaske sisaldavat ensüümi melanosoomides, mis on vajalik nahapigmendi moodustamiseks türosiini metabolismi produktide põhjal. See haigus on palju tavalisem kui alkaptonuria.

Tüsistused ja tagajärjed

Türosiini vahepealsete metaboliitide - homogentisiliste ja bensokinoonäädikhapete - toimest tingitud alkaptonuria tagajärjed ja komplikatsioonid ilmnevad reaktiivsete pigmenteerunud polümeeride ladestumise, kollageenkiudude hävimise ja kõhre seisundi halvenemise tõttu (koos nende resistentsuse vähenemisega) mehaanilisele koormusele).

Aastaid hiljem, täiskasvanueas, areneb degeneratiivne artriit ja suurte liigeste (puusa-, ristluu- ja põlveliigese) artroos; intervertebraalsete ruumide kitsendamine (eriti nimme- ja rindkere lülisamba) - koos lupjumisega ja osteofüütide moodustumisega; subkondraalsete luuplaatide kudede tihedus väheneb ja nende all olevad luud võivad läbida patoloogilise ümberkujundamise koos kasvude ja deformatsioonidega. [11]

Sama lubjastumise tõttu võivad tekkida südameklappide (aordi ja mitraali) ja pärgarterite kahjustused koos südame isheemiatõve tunnustega, samuti neeru- ja eesnäärme kivide teke. [12], [13]

Diagnostika alkaptonuria

Tavaliselt põhineb kaasasündinud ainevahetushäirete diagnoos kehavedelike uurimisel.

Milliste testide ja milliste reaktsioonide põhjal saab diagnoosida alkaptonuria? Uriini analüüsid on vajalikud - homogentishappe tuvastamiseks ja selle taseme määramiseks (normaalne - 20-30 mg päevas, suurenenud - 3-8 g). Uriiniproovi uuritakse gaasikromatograafia või massispektromeetria abil, kasutades vedelikkromatograafiat; on võimalik raudkloriidi esinemise uriinis sõeluuring. [14]

Samuti on olemas kiire diagnostiline meetod - alkaptoni määramine kuivatatud uriiniplekkidel paberil (värvi intensiivsuse järgi).

Diagnoosi selgitamisel hõlmab instrumentaalne diagnostika (röntgen) patsientide osteoartriidi ja teiste liigespatoloogiate röntgenikiirguse tunnuste tuvastamist.

Diagnoosi kinnitavad sellised& molekulaargeneetilised meetodid nagu pärilike haiguste diagnostika , näiteks geneetiline testimine ja DNA sekveneerimine. [15]

Diferentseeritud diagnoos

Diferentsiaaldiagnoos hõlmab vastsündinute hemokromatoosi ja ägedat maksapuudulikkust, melaninuuriat, ägedat vahelduvat porfüüriat, hemofagotsüütilist lümfohistotsütoosi, esmast mitokondriaalset patoloogiat, reumatoidartriiti, anküloseerivat spondüliiti.

Ravi alkaptonuria

Alkaptonuria peamine ravi on askorbiinhappe suurte annuste (vähemalt 1000 mg päevas) allaneelamine. Lastel suurendab see homogentisiinhappe eritumist uriiniga ja täiskasvanutel vähendab selle derivaadi, bensokinoonäädikhappe sisaldust uriinis ning aeglustab selle seondumist liigeste sidekoe struktuuridega ja kollageeniga. [16]

Lääne-Euroopa kliinikutes testitakse ravimit Nitizinone (Orfalin), mis on metaboliitide rühma ravim, mis pärsib türosiini katabolismi teist etappi: para-hüdroksüfenüülpüruvaadi muundamist homogentishappeks. Selle farmakoloogilise aine kasutamine põhjustab aga türosiini kogunemist ja võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas sarvkesta hägusust ja valgusfoobiat, nina- ja maoverejooksu, maksapuudulikkust, muutusi veres jne. On FDA poolt heaks kiidetud  I tüüpi türosineemia raviks  . [17], [18]

Sellisena teostatakse alkaptonuria põhjustatud liigeseprobleemide korral füsioteraapiat - harjutusravi lihasjõu suurendamiseks ja liigeste liikuvuse suurendamiseks, balneo- ja peloidoteraapiat valu piiramiseks.

Kuigi türosiini ei tarnita mitte ainult toiduga, vaid seda toodetakse ka kehas, soovitatakse alkaptonouriaga patsientidel madala valgusisaldusega dieeti ja piirata türosiinirikaste toitude, eelkõige veiseliha ja sealiha, piimatoodete (eriti juustude), kaunviljade, pähklid jne seemned.

Ärahoidmine

Geenimutatsioonide ennetamine on võimatu ning kõrge kaasasündinud häirete riskiga laste sünni vältimiseks on meditsiiniline ja geneetiline nõustamine, mis on vajalik enne nende abielupaaride kavandatud rasedust, kelle perekonnas on esinenud pärilikke haigusi. Loodus. [19]

Prognoos

Alkaptonuria käigus on surmajuhtumeid väga vähe ning surma võivad põhjustada tõsised südame ja neerude tüsistused. Niisiis, prognoos on alkaptonuriaga inimeste eeldatava eluea jaoks soodne.

Kuid elukvaliteet väheneb liigeste või selgroo intensiivse valu tõttu, mis on märkimisväärselt piiratud, sageli progresseeruv.